膽汁酸腸肝循環(huán)

1、膽汁酸腸肝循環(huán) 肝細胞分泌的膽汁具有雙重功能：一是作為消化液，促進脂類的消化和吸收，二是作為排泄液，將體內某些代謝產物(膽紅素、膽固醇)及經肝生物轉化的非營養(yǎng)物排入腸腔，隨糞便排出體外。膽汁酸是膽汁的主要成分，具有重要生理功能。 膽汁酸是脂類食物消化必不可少的物質，是機體內膽固醇代謝的最終產物。7/26/20222膽汁酸的合成合成部位：肝細胞胞液和微粒體合成原料：膽固醇合成步驟7/26/20223膽汁酸的分類按其結構分： 1. 游離膽汁酸（free bile acid） ：未與甘氨酸、?；撬岬冉Y合的膽汁酸，包括膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、少量石膽酸 2. 結合膽汁酸（conjugation b

2、ile acid） ： 上述膽酸與甘氨酸和?；撬峤Y合的產物，包括甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸（人膽汁酸以結合型為主）7/26/20224按其來源分： 1.初級膽汁酸：由肝細胞合成的膽汁酸 包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其甘氨酸和?；撬峤Y合的產物。 2.次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸管中受細菌作用生產的脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中生成的結合產物。7/26/20225膽汁酸(bile acid) 是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。 7/26/20226初級膽汁酸的生成肝細胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，這是肝清除膽固醇

3、的主要方式。肝細胞內由膽固醇轉變?yōu)槌跫壞懼岬倪^程很復雜，需經羥化、加氫及側鏈氧化斷裂等多步反應才能完成，反應酶類主要分布于微粒體和胞液。 膽固醇7-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶。 7/26/20227次級膽汁酸的形成及腸肝循環(huán) 進入腸道的初級膽汁酸在協(xié)助脂類物質的消化吸收后，在回腸和結腸上段細菌的作用下，結合膽汁酸水解釋放出游離膽汁酸，并進而發(fā)生7-位脫羥基形成次級膽汁酸。即膽酸轉變成脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸轉變成石膽酸。排入腸道的膽汁酸（包括初級、次級、結合型與游離型）中95%以上被重吸收。其中以回腸部對結合型膽汁酸的主動重吸收為主，其余在腸道各部被動重吸收。重吸收的膽汁酸經門靜脈入肝，被肝細胞

4、攝取。在肝細胞內，游離膽汁酸被重新合成為結合膽汁酸，與新合成的結合膽汁酸一同再隨膽汁排入小腸。這樣形成膽汁酸的“腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation）”。未被重吸收的膽汁酸(主要為石膽酸)隨糞便排出 。7/26/202287/26/202297/26/202210膽汁酸腸肝循環(huán)的意義使有限的膽汁酸重復利用，促進脂類的消化與吸收。人體每天約進行6-12次腸肝循環(huán)，從腸道吸收的膽汁酸總量可達12-32g.由于肝每天合成膽汁酸的量僅0.4-0.6g，肝膽的膽汁酸池共約3-5g，即使全部傾入小腸也難滿足飽餐后小腸內脂類乳化的需要。因此，肝腸循環(huán)可以彌補肝合成膽汁酸能力的不足和滿

5、足人體對膽汁酸的生理需要。若腸肝循環(huán)被破壞，如腹瀉或回腸大部切除，則膽汁酸不能重復利用。此時，一方面影響脂類的消化吸收，另一方面膽汁中膽固醇含量相對增高，處于飽和狀態(tài)，極易形成膽固醇結石。 7/26/202211膽汁酸的功能1.充當乳化劑，促進脂類的消化與吸收 立體構型親水與疏水兩個側面 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 1017/26/202212 膽紅素的腸肝循環(huán)7/26/202213 膽色素是體內鐵卟啉化合物的主要分解代謝產物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。這些化合物主要隨膽汁排出體外。膽紅素是人膽汁的主要色素，呈橙黃色。 7/26/202214各種膽色素之間的關系血紅素 血

6、紅素加氧酶 膽綠素 膽綠素還原酶 膽紅素 還原 膽素原 氧化 膽素7/26/202215（一）膽紅素的生成與轉運 1來源 體內的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。 約80來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解2生成 部位 肝、脾、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中 過程 生成的這種膽紅素稱為游離膽紅素（free bilirubin），又稱未結合膽紅素、間接膽紅素（indirect reactive bilirubin）、血膽紅素。 游離膽紅素的性質 分子中雖有2個酮/羥基、4個亞氨基和2個丙酸基，但它們易形成分子內的氫鍵，極性基團隱藏于分子內部，故難溶于水，不易經腎

7、排出，但易通過細胞膜，對大腦具有毒性作用。3膽紅素的轉運 運輸形式 膽紅素清蛋白復合體（bilirubin-albumin complex） 意義 增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產生毒性作用。 競爭結合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等7/26/202216（二）膽紅素在肝中的轉變攝取 膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞轉運 在胞漿與配體蛋白結合 內質網(wǎng) 轉化 （1）部位 滑面內網(wǎng)質 （2）反應 結合反應 （3）酶 葡萄糖醛酸基轉移酶 （4）產物 主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素，又稱為直接膽紅素、肝膽紅素。排

8、泄 結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道7/26/202217 （三）膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán) 葡萄糖酸膽紅素，在腸菌的作用下脫去葡萄糖醛酸基，并被逐漸還原生成中膽素原、糞膽素原和尿膽素原，統(tǒng)稱為膽素原。在腸道下段，這些無色的膽素原接觸空氣分別被氧化為相應的d-尿膽素、糞膽素和i-尿膽素，后三者合稱膽素。膽素是黃褐色，是糞便的主要色素。膽道完全梗阻時，因膽紅素不能排入腸道形成膽素原和膽素，所以糞便呈現(xiàn)灰白色。 7/26/202218 腸道中約1020的膽素原可被腸粘膜細胞吸收，經門靜脈入肝。其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(mesobiliru

9、binogen enterohepatic circulation)。 少量經血入腎并隨尿排出，膽素原接觸空氣后被氧化成尿膽素，后者是尿的主要色素。 7/26/2022197/26/2022207/26/202221膽汁酸的腸肝循環(huán)膽色素的腸肝循環(huán)重吸收部位回腸、結腸上段小腸下段重吸收物質各型膽汁酸（初級、次級、結合型、游離型）膽素原重吸收比例排入腸道95%以上的膽汁酸被腸粘膜吸收排入腸道的10%-20%膽素原被腸粘膜吸收循環(huán)途徑腸道 腸粘膜吸收 門靜脈 肝 游離膽汁酸重新合成結合膽汁酸 隨膽汁入腸道腸道 腸粘膜吸收 門靜脈 肝 90%隨膽汁排入腸道，10%經腎排出生理意義彌補肝合成膽汁酸能力

10、的不足，滿足人體對膽汁酸的生理需求隨尿排出的膽素原接觸空氣后氧化為尿膽素，成為尿液的主要色素7/26/202222 (四)血清膽紅素與黃疸 正常人體中膽紅素主要以兩種形式存在。一為由肝細胞內質網(wǎng)作用所生成的葡糖醛酸膽紅素，這類膽紅素稱為結合膽紅素；二為主要來自單核-吞噬細胞系統(tǒng)中紅細胞破壞產生的膽紅素，在血漿中主要與清蛋白結合而運輸，稱為游離膽紅素。這兩種膽紅素的反應性不同，游離膽紅素與一種重氮試劑反應緩慢，必須在加入乙醇后才表現(xiàn)出明顯的紫紅色；結合膽紅素可與重氮試劑作用迅速產生顏色反應。因此，前者又稱為間接反應膽紅素或間接膽紅素，后者稱為直接反應膽紅素，或直接膽紅素。7/26/202223正

11、常血清膽紅素濃度 116mmol/l (0.1 1mg/dl)，其中4/5為游離膽紅素，其余為結合膽紅素。 游離膽紅素與結合膽紅素的比較*凡登白試驗（van den Bergh Test）結合膽紅素 + 重氮試劑 紫紅色偶氮化合物（直接陽性）未結合膽紅素 + 乙醇或尿素 + 重氮試劑紫紅色偶氮化合物（間接陽性）7/26/2022247/26/202225黃 疸7/26/202226 膽紅素是有毒的脂溶性物質，極易通過細胞膜對細胞造成危害，尤其是神經細胞，能嚴重影響神經系統(tǒng)的功能。因此肝對膽紅素的解毒作用具有十分重要的意義。肝對血漿膽紅素具有強大的處理能力，這不僅表現(xiàn)為肝具有強大的攝取與肝細胞內

12、轉化與排泄能力，而且在于肝通過生物轉化功能將膽紅素與葡萄糖醛酸結合，變成水溶性的易于排泄的物質。凡是體內膽紅素生成過多，或肝攝取、轉化、排泄過程發(fā)生障礙等因素均可引起血漿膽紅素濃度升高，造成高膽紅素血癥。膽紅素為金黃色物質，大量的膽紅素擴散進入組織，可造成組織黃染，這種體征稱為黃疸。黃疸的程度取決于血清膽紅素的濃度。 7/26/202227黃疸（jaundice）當血清總膽紅素1mg/dl時，膽紅素擴散入組織，可將皮膚、鞏膜等組織黃染，此現(xiàn)象稱為黃疸。 隱性黃疸 當血清總膽紅素濃度在12mg/dl時，肉眼不易觀察到黃染，此時的黃疸稱為隱性黃疸。顯性黃疸 當血清總膽紅素2mg/dl時，組織黃染十分明顯，此時的黃疸稱為顯性黃疸。7/26/202228黃疸的種類1）溶血性黃疸 (hemolytic jaundice) 是由于紅細胞在單核- 吞噬細胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細胞的攝取轉化和排泄能力，造成血清游離膽紅素