干燥綜合征的臨床診斷和治療

1、干燥綜合征的臨床診斷(zhndun)和治療中山大學附屬第五醫(yī)院(yyun)血液風濕科侯麗君共三十六頁概述(i sh) 干燥綜合征（Sjgrens Syndrome，SS)： 是一種主要累及外分泌腺體的慢性(mn xng)炎癥性自身免疫病，以唾液腺和淚腺受損癥狀為主，還可有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現多系統(tǒng)損害的癥狀。 多見于40-50歲中年女性。兒童和青年少見。共三十六頁分 類原發(fā)性干燥綜合征：不具另一診斷明確的結 締組織病。繼發(fā)性干燥綜合征：發(fā)生(fshng)于另一診斷明確的 結締組織?。ㄈ鏢LE 、RA、DM 、SSc、 MCTD等)共三十六頁病因(bngyn)及發(fā)病機理遺傳(y

2、chun)因素：家族性，與HLA基因可能有關病毒感染：EB病毒、逆轉錄病毒、丙肝病毒性激素水平免疫功能異常：多種病因綜合作用下，體液免疫和細胞免疫異常，B淋巴細胞高度反應性增生，產生大量細胞因子、高球蛋白血癥及多種器官特異性和非特異性抗體，導致局部組織炎癥及損傷或惡性淋巴瘤的產生。共三十六頁主要病理(bngl)改變受累腺體間淋巴細胞的進行性浸潤(大量或灶狀），腺體上皮細胞先增生，隨后萎縮，被增生的纖維組織取代。外分泌腺以外的病變，以血管炎為主，由 冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復合物沉積血管壁引起。長期的血管炎可導致(dozh)閉塞性動脈內膜炎。共三十六頁 下唇腺活檢. H & E 染色(r

3、ns)：唾液腺腺體局灶性淋巴細胞浸潤共三十六頁臨 床 表 現 起病多隱匿，大多數患者難以說明確切起病時間(shjin)，臨床表現多種多樣，病情輕重程度各異。共三十六頁臨 床 表 現一 、外分泌腺體病變： 1、淺表外分泌腺體病變 口干燥癥、 猖獗齒 干燥性角膜炎 鼻腔干燥、嗅覺下降(xijing) 咽鼓管干燥和脫屑導致傳導性耳聾 咽干、聲音嘶啞 腮腺腫大 皮膚汗腺萎縮共三十六頁 共三十六頁共三十六頁 共三十六頁 共三十六頁2、內臟外分泌腺體病變：主要是內臟腺體萎縮、淋巴細胞浸潤、血管炎所致。 呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、間質性肺炎(fiyn)、肺動 脈高壓等 循環(huán)系統(tǒng)：心包積液 消化系統(tǒng)：吞咽困難、萎縮

4、性胃炎、肝大 腎臟系統(tǒng)：90%遠端腎小管損害，出現尿崩癥、低血鉀性麻痹、骨軟化癥；近端腎小管和腎小球損害少見。臨 床 表 現共三十六頁共三十六頁3、假性淋巴瘤： 全身淋巴結、脾腫大但活檢呈良性4、惡性淋巴瘤： 持續(xù)性的雷諾現象時需警惕； 淋巴結及唾液腺或頜下腺增大明顯、質地 變硬、免疫球蛋白由多克隆轉變?yōu)閱慰寺r有可能。 淋巴(ln b)系腫瘤的發(fā)生率約為健康人群的44倍。 臨 床 表 現共三十六頁二 、腺體外病變1、血管炎皮膚粘膜病變：紫癜樣皮疹最常見關節(jié)肌肉病變：關節(jié)痛、肌無力、纖維肌痛神經系統(tǒng)病變：中樞和周圍(zhuwi)神經系統(tǒng)病變同 時或分別出現，周圍神經系統(tǒng)病變更多見。還可以出現自

5、主神經損傷。臨 床 表 現共三十六頁2、雷諾現象3、自身免疫性內分泌?。杭诇p4 、血細胞減少癥：出血、貧血5、發(fā)熱、疲勞(plo)乏力臨 床 表 現共三十六頁共三十六頁輔助(fzh)檢查一、 血常規(guī)及血沉：紅細胞、白細胞、血小板減少(jinsho)，血沉增快。二、免疫學檢查：1、高球蛋白血癥 ：本病特點之一，以IgG為主，可以作為判定疾病活動的指標2、抗核抗體陽性、SS-A 及SS-B陽性率分別為70%和45% ，SS-B的特異性高。3、器官特異性抗體：抗唾液腺導管上皮細胞抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗胃壁細胞抗體、抗線粒體抗體、抗人球蛋白抗體的測定4、類風濕因子：陽性以IgM型為主共三十六頁三

6、、唾液腺檢查：1、唾液流量測定：5ml/10min為陽性2、腮腺造影：各級導管、狹窄和擴張等3、腺體放射核素測定4、腺體活檢：敏感(mngn)且特異如：唇腺活檢5、唾液蛋白檢測：血清和唾液中2微球蛋白水平升高輔助(fzh)檢查共三十六頁四、眼部體征：1、Schirmer（濾紙(lzh)）試驗：5mm/5min為陽性2、角膜染色：雙眼各自的染色點10個為陽性3、淚膜破碎時間： 10s為陽性輔助(fzh)檢查共三十六頁五、尿液：尿pH多次6則有必要警惕腎小管酸中毒的存在。六、其他：如肺影像學，心臟彩超、肝腎功能等測定可以發(fā)現有無對應的系統(tǒng)(xtng)損害。輔助(fzh)檢查共三十六頁2002年干燥

7、綜合征國際分類（診斷(zhndun)）標準 -中華醫(yī)學會風濕病學分會，干燥綜合征診斷及治療指南，中華風濕病學雜志，2010，14（11）診斷(zhndun)共三十六頁一、干燥(gnzo)綜合征分類標準的項目.口腔癥狀：3項中有1項或1項以上 1、每日感口干持續(xù)3個月以上 2、成年后腮腺(sixin)反復或持續(xù)腫大 3、吞咽干性食物需用水幫助.眼部癥狀：3項中有1項或1項以上 1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上 2、有反復的沙子進眼或砂磨感覺 3、每日需要用人工淚液3次或3次以上共三十六頁.眼部體征：下列檢查(jinch)任意1項或1項以上陽性 1、Schirmer試驗陽性（5mm/5mi

8、n） 2、角膜染色陽性.組織學檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶1（指每4平方毫米組織內至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為1灶）一、干燥(gnzo)綜合征分類標準的項目共三十六頁.涎腺受損：下列檢查任1項或1項以上陽性1、唾液流率陽性（1.5ml/5min）2、腮腺造影陽性3、唾液腺同位素檢查陽性.自身(zshn)抗體：抗SSA或抗SSB抗體陽性（雙擴散法）一、干燥綜合征分類(fn li)標準的項目共三十六頁 二、分類標準項目(xingm)的具體分類1、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在疾病的情況下，符合a或b即可診斷。 a.符合4條，但必須有條目（組織學檢查） 和（或）條目（自身(zshn)抗體）

9、b.條目、4條中任3條陽性。2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y締組織病），而且符合條目和中任1條，同時符合條目、中任2條。3、必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結節(jié)病、Graves 病、GVHD、抗膽堿藥的應用等。共三十六頁干燥(gnzo)綜合征的治療1、減輕口干、眼干等癥狀 ： 應停止飲酒、吸煙以及(yj)避免使用引起口干的藥物；人工淚液滴眼以減輕角膜損傷。2、糾正低鉀血癥 ：急性發(fā)作者可予靜脈補鉀，平穩(wěn)后改為口服枸櫞酸鉀或緩釋鉀片，大部分患者需服鉀終生治療。3、關節(jié)及肌肉病變、皮疹：非甾體和羥氯喹治療共三十六頁4、系統(tǒng)性損害的治療： 對合并神經系統(tǒng)損害、

10、嚴重血管炎、間質性肺炎、肝腎損害、血細胞低下、高球蛋白血癥、廣泛淋巴細胞增生等需要應用糖皮質激素，對于病情迅速進展(jnzhn)者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等。5、高球蛋白血癥及腎小管酸中毒可血漿置換。共三十六頁6、其它治療（1）生物制劑和免疫治療 ： 如抗TNF-單克隆抗體、干擾素誘導蛋白10拮抗劑、B細胞刺激因子(ynz)拮抗劑、抗CD20抗體、抗CD22抗體等、抗BAFF。（2）基因治療 ： 如水通道蛋白5、IL-10、血管活性腸肽等。共三十六頁抗TNF-單克隆抗體(kngt)研究發(fā)現TNF-過度表達，參與了淋巴細胞浸潤(jnrn)SS腺體的過程。但尚沒有確切證據（R

11、CT）支持抗TNF-單克隆抗體治療pSS的有效性。Mariette X, Ravaud P, Steinfeld S, Baron G, Goetz J, Hachulla E et al (2004) Inefficacy of infliximab in primary Sjogrens syndrome: results of the randomized, controlled Trial of Remicade in Primary Sjogrens Syndrome (TRIPSS). Arthritis Rheum 50:12701276. Sankar V, Brennan M

12、T, Kok MR, Leakan RA, Smith JA, Manny J et al (2004) Etanercept in Sjogrens syndrome: a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled pilot clinical trial. Arthritis Rheum 50:22402245. Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sis A, Bosch X. Treatment of primary Sjgren syndrome: a systemati

13、c review. JAMA. 2010 Jul 28;304(4):452-60.共三十六頁美羅華美羅華初始應用于CD20+B細胞淋巴瘤的治療(zhlio)，后在自身免疫病治療(zhlio)中也取得一定療效。對pSS常規(guī)治療效果不佳的患者，且有嚴重關節(jié)炎、嚴重血小板減少、周圍神經病變以及相關的淋巴瘤均有較好的療效。還需更長時間、更大樣本觀察。Meijer JM, Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjgrens syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled tri

14、al. Arthritis Rheum. 2010;62(4):960-8.Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sis A, Bosch X. Treatment of primary Sjgren syndrome: a systematic review. JAMA. 2010 Jul 28;304(4):452-60.共三十六頁CD22單抗（依帕珠單抗 ）B細胞耗竭劑。有研究顯示依帕珠單抗可改善pSS患者(hunzh)口干、眼干主觀癥狀及體征。仍需RCT等更多研究證實。Steinfeld SD, Tant L, Burmeister GR, Te

15、oh NKW, Wegener WA, Goldenberg DM, Pradier O (2006) Epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) in primary Sjogrens syndrome: An open-label Phase I/II study. Arthritis Res Ther 8:R129. Saraux A. The point on the ongoing B-cell depleting trials currently in progress over the world in primary Sjgrens s

16、yndrome. Autoimmun Rev. 2010 Jul;9(9):609-14. Epub 2010 May 7.共三十六頁自體移植(yzh)免疫重建改善臨床癥狀(zhngzhung)，糾正紊亂的自身免疫Zhang ZY, High-dose immunosuppression and autologous peripheral blood stem cell transplantation for immunological reconstitution in two patients with primary Sjgrens syndrome. Zhonghua Nei Ke Z

17、a Zhi.2007 Nov;46(11):926-9 Leng XM , A pilot trial for severe, refractory systemic autoimmune disease with stem cell transplantation. Chin Med Sci J. 2005 Sep;20(3):159-65.Bergeron A , The spectrum of lung involvement in collagen vascular-like diseases following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: report of 6 cases and review of the literature. Medicine . 2011 Ma