腫瘤化放療惡心嘔吐處理

1、腫瘤化放療惡心嘔吐處理惡心、嘔吐是化療和放療的常見(jiàn)不良反應(yīng)惡心、嘔吐是最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷癌癥患者對(duì)化、放療的擔(dān)憂Contents 2 癥狀 嚴(yán)重程度（評(píng)分）嘔吐1（168）惡心2（156）脫發(fā)3（108）顧慮將要進(jìn)行的化療4（96）在門(mén)診接受治療5（54）不得不接受注射6（53）呼吸短促7（49）持續(xù)疲勞8（47）失眠9（40）影響家庭/伴侶10（39）影響工作/家務(wù)11（34）焦慮/緊張12（29）抑郁13（26）體重下降13（26）嘔吐所產(chǎn)生的危害病人脫水，電解質(zhì)紊亂，吸入性肺炎，病情加重厭食、營(yíng)養(yǎng)差、虛弱、精神抑郁無(wú)法忍受嘔吐，降低對(duì)進(jìn)一步化療的依從性，畏懼甚至拒絕化療或更改治療方案

2、傷口裂開(kāi)、食管撕裂影響患者的生活質(zhì)量、自理能力降低嘔吐所產(chǎn)生的危害家屬增加家屬的心理負(fù)擔(dān)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加護(hù)理工作量降低對(duì)化療的信心因此，如何降低惡心、嘔吐的發(fā)生率，減輕惡心、嘔吐癥狀，是腫瘤臨床工作者應(yīng)高度重視的問(wèn)題！惡心、嘔吐的定義惡心：嘔吐的前驅(qū)感覺(jué), 但也可單獨(dú)出現(xiàn),可自行終止, 也可接著干嘔。主要表現(xiàn)為上腹部的特殊不適感, 常伴有頭昏、流涎、面色蒼白、冷汗、心動(dòng)過(guò)速和血壓降低等迷走神經(jīng)興奮癥狀。干嘔：是橫膈和腹肌的痙攣性運(yùn)動(dòng)所致, 一般發(fā)生在惡心時(shí), 最終常引發(fā)嘔吐。惡心、嘔吐的定義嘔吐：是指胃內(nèi)容物或一部分小腸內(nèi)容物, 經(jīng)食管反流出口腔的一種復(fù)雜的反射動(dòng)作。惡心、嘔吐的生理學(xué)過(guò)程第一

3、階段: 惡心， 心動(dòng)過(guò)速、出汗、流涎； 腸鳴消失； 胃腸張力和蠕動(dòng)減弱； 十二指腸肌張力增強(qiáng)， 可伴或不伴有十二指腸反流。第二階段: 干嘔， 突發(fā)性的膈肌、胸腔和腹肌的收縮運(yùn)動(dòng)， 此時(shí)胃上部放松而竇部短暫收縮。第三階段: 嘔吐， 膈肌下降； 腹肌收縮， 胃竇部持續(xù)收縮， 賁門(mén)開(kāi)放等一系列運(yùn)動(dòng)， 致腹腔內(nèi)壓力升高，使胃內(nèi)容物反流到食管經(jīng)口腔排出體外。放化療引起嘔吐的機(jī)理腸細(xì)胞受損傷化療放療5HT釋放（5HT3受體）迷走傳入神經(jīng)末梢肝門(mén)靜脈腦干背側(cè)迷走背核復(fù)合體（ 孤束核及最后區(qū)，5HT3受體、多巴胺-2受體、NK-1受體等）腦干腹側(cè)中樞模式發(fā)生器嘔吐中樞外周化療藥物及代謝產(chǎn)物精神、感覺(jué)因素等信號(hào)

4、源化 療5-HT阿片類物質(zhì)乙酰膽堿P物質(zhì)多巴胺NK-1、受體參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)和受體組胺參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)和受體每一種止吐藥物都能阻斷一種受體的大部分，阻斷嘔吐的神經(jīng)通路，在嘔吐發(fā)生過(guò)程的不同點(diǎn)發(fā)揮他們的作用。嘔吐的最終的共同通道還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，因此，沒(méi)有任何單一的止吐藥能夠在化療引起的各階段嘔吐中提供完全的保護(hù)作用。預(yù)期性嘔吐急性嘔吐遲發(fā)性嘔吐嘔吐分類突破性嘔吐急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，一般5-6小時(shí)達(dá)最高峰，24小時(shí)內(nèi)緩解。遲發(fā)性嘔吐：用藥24小時(shí)后出現(xiàn)，常見(jiàn)于DDP，CBP，草酸鉑, CTX和ADM。DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時(shí)達(dá)最高峰，可持續(xù)6-7天。預(yù)期性嘔

5、吐：在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開(kāi)始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。屬條件反射，發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。突破性嘔吐：指在給予預(yù)防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐。影響嘔吐的因素化療藥物的種類，劑量，給藥途徑和方法既往化療史:是否合理有效應(yīng)用止吐藥性別：女性病人嘔吐重年齡：年輕人嘔吐重 兒童和老年人嘔吐輕體質(zhì)：體質(zhì)弱的人嘔吐重飲酒量：常大量飲酒者嘔吐輕止吐藥物的機(jī)理和分類通過(guò)阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：HT3受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇多巴胺受體拮抗劑苯二氮卓類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑抗

6、癌藥物惡心/嘔吐防治的基石作用機(jī)理 通過(guò)阻斷5-HT3受體而發(fā)揮止吐作用 高選擇性臨床常用的5-HT3受體拮抗劑: 第一代5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊 、多拉司瓊 第二代受體拮抗劑： 帕洛諾司瓊（alonosetron）高選擇性5-HT3受體拮抗劑英文名通用中文名（商品名）上市時(shí)間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮 ( 樞復(fù)寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊 (凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊 (嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊 (奈西雅)1996年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊 (蘇羅同)199

7、4年日本煙草Dolasetron多拉司瓊1997年安萬(wàn)特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2003 .7.25Helsinn Healthcare高選擇性5-HT3受體拮抗劑英文名s半衰期（h)生物利用度常用靜脈劑量常用口服劑量Ondansetron恩丹西酮 456%4mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不超過(guò)32mg4mg/片; 16-24mg/日Granisetron格拉司瓊 8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片; 1-2mg/日Tropisetron托烷司瓊 860%5mg/支;5 mg/日5mg/片; 5mg/日Ramosetron

8、雷莫司瓊 9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司瓊 910mg/支; 10 mg/日Dolasetron多拉司瓊7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kg or 100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛諾司瓊0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg第一代受體拮抗劑第一代5-HT3受體拮抗劑及特點(diǎn)：昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊 、多拉司瓊、雷莫司瓊 與5-HT3受體的親和力相似,半衰期均1500mg/m2 ，或dacarbazine 667例可評(píng)價(jià)病例止吐方案: Pal

9、onosetron: 0.25 mg, IV, Palonosetron: 0.75 mg, IV, Ondansetron: 32mg, IV 67的患者預(yù)防性應(yīng)用皮質(zhì)類固醇結(jié)果：CR%帕洛諾司瓊( 0.25mg)帕洛諾司瓊( 0.75mg）昂丹司瓊( 32mg )p(024hr)59.265.5570.05(24hr)45.34838.90.05結(jié)論：palonosetron對(duì)高致吐性化療藥物所致急性惡心/嘔吐的完全控制率與Ondansetron 相似, 對(duì)遲發(fā)性惡心/嘔吐的完全控制率稍好于OndansetronPalonosetron對(duì)中致吐性化療藥物的止吐研究 ( Study 99-0

10、3)N=563, 平均年齡為55歲化療方案:CBP, DDP(50mg/m2),CTX(25 mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(250 mg/m2) 止吐方案隨機(jī)分三組: Palonosetron 0.25mg Ondansetron 32mg不使用皮質(zhì)類固醇藥物受試患者主要為女性（77）和白人（65）首次化療病例占總病例的54結(jié)果：對(duì)嘔吐的完全控制率CR%Palonosetron 0.25mg(n=189)Palonosetron 0.75mg (n=189)Ondansetron32mg (n=185)P(024hr)81.073.568.60.01(24120hr)74.164

11、.655.10.01(0120hr)69.358.750.370mg/m2,90% 以上的患者同時(shí)聯(lián)合ADM和CTX為主的其它化療藥物隨機(jī)接受以下的止吐方案： A組(n=516)： 昂丹司瓊 32mg, d1,（對(duì)照組） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B組(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1（ Aprepitant組） 80mg,d2-4 昂丹司瓊 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po, bid, d2-4結(jié)果：對(duì)順鉑引起的惡心/嘔吐的完全控制率CR%Ondansetron +dexame

12、thasone(n=516)Ondansetron +dexamethasone Aprepitant(n=522)急性嘔吐49%71%遲發(fā)性嘔吐32%67%5天內(nèi)的總CR率46%61%結(jié)論: 加用Aprepitant后明顯提高對(duì)順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐控制率（分別提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8 注意：Aprepitant與CYP3A4及CYP2C9有密切關(guān)系，不能與pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride 同服。其它止嘔藥多巴胺受體拮抗劑：甲氧氯普胺 又稱胃復(fù)安、滅吐靈，可作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（

13、CTZ）中多巴胺受體而提高CTZ的閾值，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用。同時(shí)還可以加強(qiáng)胃及上部腸段的運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)小腸蠕動(dòng)和排空，松弛幽門(mén)竇和十二指腸冠，提高食物通過(guò)率，起到外周性鎮(zhèn)吐作用。本品亦能阻斷下丘腦多巴胺受體，抑制催乳素抑制因子，促進(jìn)泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用。不可用于因化療和放療而嘔吐的乳癌患者，注意錐體外系反應(yīng)。其它止嘔藥苯二氮卓類: 地西泮 (安定) 勞拉西泮（lorazepam) 阿普唑侖 該藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮卓受體(BZR)，加強(qiáng)中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA)與GABA受體的結(jié)合，促進(jìn)氯通道開(kāi)放，使細(xì)胞超極化，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元所介導(dǎo)的突觸抑制，使神經(jīng)元的

14、興奮性降低。 抗組胺藥： 苯海拉明（Diphenhydramine）、異丙嗪(promethazine)其它止嘔藥甲派氯丙嗪:（prochorperazine)鹽酸氯丙嗪:（Diphenhydramine) 吩噻嗪類抗精神病藥,其作用機(jī)制主要與其阻斷中腦邊緣系統(tǒng)及中腦皮層通路的多巴胺受體（DA2）有關(guān)。對(duì)多巴胺（DA1）受體、5-羥色胺受體、 M-型乙酰膽堿受體、-腎上腺素受體均有阻斷作用，作用廣泛。本品小劑量時(shí)可抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)的多巴胺受體，大劑量時(shí)直接抑制嘔吐中樞，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。一次25mg，一日23次化療藥物致吐性強(qiáng)弱的分類按不預(yù)防時(shí)嘔吐發(fā)生的頻率分：高致吐性：90%卡莫司汀

15、250mg/m2順鉑50mg/m2環(huán)磷酰胺1500mg/m2氮烯米胺 氮芥鏈脲菌素AC（阿毒素或表阿霉素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合）甲基咔肼（口服）中致吐性：30%- 90%阿霉素，表阿霉素，奧沙利鉑75mg/m2，白消安4mg/天，卡鉑，卡莫司汀250mg/m2 ，順鉑300mg/m2，三氧化二砷，環(huán)磷酰胺（口服）伊達(dá)比星，阿糖胞苷1g/m2，放線菌素D，美法蘭50mg/m2 ，異環(huán)磷酰胺，白介素II1200-1500萬(wàn)單位/m2，伊立替康，羅莫司汀，氨甲喋呤250-1000 mg/m2，替莫唑胺口服低致吐性：10%-30%紫杉醇、多西紫杉醇、拓?fù)涮婵?、足葉乙甙、Alimta、絲裂霉素、健擇、阿糖胞苷2

16、00mg/ m2 、氟脲嘧啶、吉西他賓、絲裂霉素、米托蒽醌、甲氨喋呤250mg/ m2、脂質(zhì)體阿霉素 、希羅達(dá)很低致吐性：10%-30%博來(lái)霉素、馬利蘭、氟達(dá)拉賓、長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、貝伐單抗（avastin, bevacizumab)、門(mén)冬酰氨酶、甲氨喋呤 單用5-HT3受體拮抗劑 格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松地塞米松單藥Aprepitant+地塞米松提高療效,完全控制率在具體情況下可采用地塞米松+胃復(fù)安或苯海拉明5-HT3受體拮抗劑增加地塞米松對(duì)化療遲發(fā)性嘔吐的控制嗎?Roila, et al. N Eng J Med,1995遲發(fā)性嘔吐的控制率(%) DEX alone46(n

17、=134)DEX+ granisetron49(n=130)granisetron66(n=134)Tsukada, et al. Eur J Cancer, 2001 Dex alone26(n=70) Dex + ondansetron25 (n=71)Latreille, et al. J. C. O, 1998 Dex alone64(n=216) Dex + ondansetron63 (n=219)多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)比較安慰劑、昂丹司瓊以及昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防順鉑所致的遲發(fā)性嘔吐高劑量DDP70mg/m2 ，n=640例 急性 嘔吐 控制方案 昂丹司瓊 8mg, iv 地

18、塞米松 20mg, iv,d1 遲發(fā)性嘔吐控制方案, 隨機(jī)分為3組; A組:安慰劑 PO, Bid B組:昂丹司瓊 8mg, PO, Bid , d2-6 C組:昂丹司瓊 8mg, PO, Bid, d2,3 地塞米松4mg, PO, Bid , d2-6結(jié) 果 安慰劑 N=125昂丹司瓊N=214昂丹司瓊+地塞米松n=66遲發(fā)性嘔吐完全控制率 27% 27% 45%結(jié)論：大劑量順鉑化療遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率78%昂丹司瓊對(duì)預(yù)防順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐無(wú)明顯療效昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松對(duì)順鉑所致的遲發(fā)性嘔吐的控制優(yōu)于昂丹司瓊單藥預(yù)防順鉑所致的遲發(fā)性嘔吐: 格拉司瓊+地塞米松 VS 地塞米松 (隨機(jī)、雙盲、

19、安慰劑對(duì)照)N=619例;高劑量DDP（69mg/m2)預(yù)防急性嘔吐方案：格拉司瓊+地塞米松遲發(fā)性嘔吐，隨機(jī)分為 A組: 格拉司瓊：1mg,PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid B組: 安慰劑：8 mg, PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid結(jié)果：遲發(fā)性惡心/嘔吐的完全控制率A和B組分別為52.1% 和54.5%結(jié)論：格拉司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防大劑量順鉑所致的遲發(fā)性嘔吐不 優(yōu)于地塞米松單藥Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):661-6. 突破性嘔吐的處理原則通常原則上根據(jù)化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)在原止吐方案基礎(chǔ)上再追加止吐藥物。由于嘔吐，口服給藥途徑經(jīng)常不

20、可靠，因此要求直腸或靜脈給藥。常常需要合并用藥、改變止吐方案或給藥途徑，多巴胺拮抗劑（如胃復(fù)安）、丁酰苯類（如氟派啶醇）皮質(zhì)激素及勞拉西泮等藥物常常需要。突破性嘔吐的處理原則全天按時(shí)給藥，而不是按需給藥。保證充分的水化及液體攝入，檢查并糾正電解質(zhì)異常。下一周期化療前重新評(píng)估患者的情況，特別應(yīng)注意可能導(dǎo)致突破性嘔吐的非化療相關(guān)因素腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)異常腫瘤侵犯腸道或其它胃腸疾病其它合并癥突破性嘔吐的處理原則下一周期化療前，重新評(píng)估此次化療第1天及化療后止吐方案，并考慮進(jìn)行調(diào)整增加阿瑞吡坦增加其它止吐藥如多巴胺拮抗劑或丁酰苯類如氟派啶醇調(diào)整5-HT3受體拮抗劑的劑量及使用頻次突破性嘔吐的處理原則可考慮使

21、用不同的5-HT3拮抗劑如化療目的是姑息性或輔助性的，可考慮改變治療方案聯(lián)合應(yīng)用止吐藥與抗焦慮藥如果患者存在消化不良，可考慮抗酸治療（H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑）突破性嘔吐的處理原則目前認(rèn)為，對(duì)于突破性嘔吐，沒(méi)有一種止吐方案比另一種方案更好！預(yù)期性嘔吐的預(yù)防各類止吐藥療效均不理想，關(guān)鍵在于預(yù)防預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少突破性嘔吐的發(fā)生行為干預(yù)療法： 放松/系統(tǒng)脫敏療法 催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂(lè) 針灸預(yù)期性嘔吐的預(yù)防抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2 mg 口服，tid ，從治療前一天晚上開(kāi)始 Lorazepam（勞拉西泮）：0.5-2 mg 口服，治療

22、前一天晚上和治療當(dāng)天早上 多天化療的止吐原則多天化療時(shí)，出現(xiàn)急性與遲發(fā)性惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)增加由于急性與遲發(fā)性惡心、嘔吐可能重疊，每天很難推薦特殊的止吐方案可考慮以下方案地塞米松，化療期間每天及化療結(jié)束后2-3天使用（遲發(fā)性惡心、嘔吐）化療方案中含有類固醇激素時(shí)不使用地塞米松多天化療的止吐原則每天化療前先給予5-HT3受體拮抗劑潘洛拉司瓊阿瑞吡坦（125mg第1天化療前1小時(shí)口服；化療開(kāi)始后第2、3天口服80mg，合并使用地塞米松，II期試驗(yàn)顯示第4-5天口服80mg是安全的）兒科腫瘤患者的嘔吐接受高、中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的兒童在化療前應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇激素。兒童每公斤體重所需5-HT3受體拮抗劑