第五部分放射性核素的生產(chǎn)與標(biāo)記化合物的合成

1、 放射性核素的生產(chǎn)與標(biāo)記化合物的合成 第一節(jié)：放射性核素的生產(chǎn) 第二節(jié)：放射性標(biāo)記化合物命名與制備 第三節(jié) 標(biāo)記化合物的質(zhì)量控制 1第一節(jié)：放射性核素的生產(chǎn) 、反應(yīng)堆生產(chǎn)放射性核素中子轟擊 U-235鈾核裂變放出2-3個(gè)中子放出的中子又會(huì)引起其它鈾核的裂變這樣裂變不斷繼續(xù)下去，規(guī)模越來(lái)越大，這種反應(yīng)叫做鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。核反應(yīng)堆是一種用人工方法控制鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的裝置。 23反應(yīng)堆生產(chǎn)放射性核素是：中子轟擊各種靶核靶核俘獲中子成為不穩(wěn)定核釋放出其它粒子（如、p、等）。反應(yīng)堆發(fā)生核反應(yīng)類(lèi)型主要有：(n,)反應(yīng)、(n,p)反應(yīng)、(n,)反應(yīng)等。反應(yīng)堆生產(chǎn)的放射性核素又稱為豐中子放射性核素。 4利用(n,p)、(

2、n, )、(n,d)等核反應(yīng)生產(chǎn)的放射性核素，核反應(yīng)式及核衰變式舉例為： 5、加速器生產(chǎn)放射性核素 加速器是用人工的方法產(chǎn)生高速帶電粒子的設(shè)備。如高強(qiáng)度、高能量的質(zhì)子、氘核、3He、粒子可與各種靶核作用，電子束轟擊重金屬靶產(chǎn)生的韌致輻射等都能引起核反應(yīng)生產(chǎn)放射性核素。生產(chǎn)的放射性核素多為缺中子的放射性核素 6加速器所引起的 核反應(yīng)反應(yīng)式和衰變式舉例如下： 7加速器生產(chǎn)的缺中子放射性核素有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)： 它們大多以發(fā)射正電子或電子俘獲形式進(jìn)行衰變，由于電子俘獲發(fā)射低能光子及正電子與物質(zhì)作用的特點(diǎn)，使得照相機(jī)、正電子照相機(jī)、PET等探測(cè)器對(duì)探針能夠進(jìn)行準(zhǔn)確定位、動(dòng)態(tài)觀察，并能獲得高分辨率影象。 它

3、們大多數(shù)是發(fā)射射線單一，能量小，壽命短的核素 ，這使得研究對(duì)象受輻射劑量小，易于防護(hù)及核廢物處理。 8三、放射性核素發(fā)生器生產(chǎn)放射性核素 放射性核素發(fā)生器（母牛）是從較長(zhǎng)半衰期的母體中分離出短半衰期子體核素的一種裝置。 放射性母體 放射性子體 穩(wěn)定性核素。99Mo（66h) 99mTc(6h) 99Tc。經(jīng)過(guò)一個(gè)子體半衰期，子體的放射性增加到最大值的50%，經(jīng)兩個(gè)半衰期，增長(zhǎng)到75%，到5 個(gè)子體半衰期的時(shí)間，子體又生長(zhǎng)至與母體平衡。此時(shí)子體核素的有效半衰期等于母體核素的半衰期。子體核素的放射性活度達(dá)到最大時(shí)所需要的時(shí)間為9第二節(jié)：放射性標(biāo)記化合物命名與制備 放射性標(biāo)記化合物是指用放射性核素取

4、代化合物分子中的一個(gè)或幾個(gè)原子（或基團(tuán)），使之能被識(shí)別并可用作示蹤劑的化合物。 10標(biāo)記化合物的命名與書(shū)寫(xiě) 1、定位標(biāo)記（用符號(hào)“S”來(lái)表示） 指標(biāo)記核素局限于分子的指定位置上。如：腺嘌呤8T（S），即表示氚原子是連接在腺嘌呤分子中的第8位碳原子上。在14C定位標(biāo)記的分子中可省略書(shū)寫(xiě)符號(hào)“S”。 2、均勻標(biāo)記（用符號(hào)“U”來(lái)表示） 指放射性核素以統(tǒng)計(jì)學(xué)的均勻分布在整個(gè)標(biāo)記分子中。如：葡萄糖14C（U），即表示14C在六個(gè)碳原子上的分布，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的均一性。 3、全標(biāo)記（用符號(hào)“G”來(lái)表示） 指放射性核素普片地、不規(guī)則地分布在被標(biāo)記分子中。如：膽固醇T（G），即表示膽固醇分子中所有的氫，都有可能

5、被氚所取代，但由于各個(gè)氫原子在分子中的結(jié)構(gòu)位置不同，被氚取代的幾率也不同。4、名義上的定位標(biāo)記（用符號(hào)“N or n”來(lái)表示） 指未能確定放射性核素是否局限在分子中指定的位置上。 11放射性標(biāo)記化合物的制備 在進(jìn)行放射性標(biāo)記化合物合成方案設(shè)計(jì)時(shí)，要注意如下幾個(gè)方面： 盡量選擇合適的放射性標(biāo)記核素。它應(yīng)具有合適的半衰期、低能單一的射線、生物毒性小。 由于放射性核素價(jià)格昂貴，所以在制備過(guò)程中應(yīng)考慮充分利用它們。 合成中必須將放射性核素引入到化合物穩(wěn)定或指定的位置上去。 合成步驟應(yīng)盡量少，且盡可能晚的將放射性核素引入到反應(yīng)中去。 合成過(guò)程中避免引入不必要的載體，標(biāo)記化合物應(yīng)具有較高的比活度。 12放

6、射性標(biāo)記化合物的制備方法主要有三類(lèi)： 化學(xué)合成法生物合成法同位素交換法13化學(xué)合成法化學(xué)合成法是運(yùn)用普通的化學(xué)反應(yīng)原理，將放射性核素引入到所需標(biāo)記的化合物中。它的特點(diǎn)是：所合成的標(biāo)記化合物多是定位標(biāo)記，且比活高，純度好，但往往步驟多，制備出的標(biāo)記化合物常是D、L旋的標(biāo)記化合物。目前它是制備標(biāo)記化合物的最主要的方法。 后面以生物醫(yī)學(xué)中常用的放射性核素14C、3H、*I為例介紹它們的化學(xué)合成途徑。 1414C標(biāo)記化合物的化學(xué)合成 15 氚標(biāo)記化合物的化學(xué)合成 用化學(xué)合成法制備氚標(biāo)記化合物是成熟的方法。選擇適當(dāng)?shù)那绑w化合物非常重要。(a) 催化加氚反應(yīng)（通常用二氧六環(huán)或冰乙酸作為溶劑，鈀-碳作為催化

7、劑。 將一些含雙鍵或三鍵的不飽和有機(jī)化合物溶在適當(dāng)溶劑中，在催化作用下，打開(kāi)雙鍵或三鍵進(jìn)行加氚反應(yīng)，其通式為： （b)鹵氚置換反應(yīng) 在催化劑存在下，氚能與有機(jī)化合物中鹵素發(fā)生置換反應(yīng)，從而獲得氚標(biāo)記化合物，其通式為： (c) 催化金屬還原反應(yīng) 氚化鋰鋁或氚化硼鈉等與有機(jī)化合物混合發(fā)生還原反應(yīng)，從而制備一系列有機(jī)氚標(biāo)記化合物，其通式為： 16 （3）放射性碘標(biāo)記的化學(xué)合成 例如：利用氯胺-T作為氧化劑的放射性碘標(biāo)記化學(xué)合成。主要包括兩個(gè)步驟:氧化反應(yīng)和碘代反應(yīng)。 氧化反應(yīng)：碘代反應(yīng)： 已標(biāo)記的I*-蛋白質(zhì)和游離的I*一般用分子篩進(jìn)行分離。 17放射性磷標(biāo)記的化學(xué)合成 -32P-腺三磷（ATP）*

8、P-P-P-CH2CH2HCCOHOH PCH2HCCO*POH PCH2HCCOOHOH P磷酸 甘油醛-3-磷酸甘油醛-3-磷酸脫氫酶1-3-二磷酸甘油酸 3-磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸激酶OOH HH H HH HNN NNNH2P-P-CH2OOH HH H HH HNN NNNH2腺二磷ADP的制備 18 生物合成法 生物合成法是利用動(dòng)物、植物、微生物或酶的生理代謝過(guò)程，在化合物中引入放射性核素而制得所需的標(biāo)記化合物。 特點(diǎn)：用此方法制備的標(biāo)記化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且具有很好的生物活性，可以準(zhǔn)確地制備出某種具有生理活性的旋光異構(gòu)體。但所制備出的放射性標(biāo)記化合物比放射性低，并且標(biāo)記位置不確定。

9、 19除講義上舉的兩個(gè)例子外，目前在實(shí)際中，使用生物合成法制備放射性標(biāo)記化合物不少引進(jìn)放射性核素后，通過(guò)微生物的生物代謝，制備標(biāo)記的維生素、抗生素等。將甘氨酸喂養(yǎng)鴿子，便可以得到尿酸。等等20同位素交換法 利用同一元素的放射性核素與非放射性核素之間的交換反應(yīng)，來(lái)制備所需要的標(biāo)記化合物。其通式表示為：特點(diǎn)：較化學(xué)合成法步驟少，簡(jiǎn)單，但標(biāo)記位置不易控制，且產(chǎn)品難以分離純化，所以產(chǎn)品的比活度低。主要方法：氣體曝射法和催化交換法。 21（1）氣體曝射法 該方法最早是1957年由Wilzbach（魏茲巴赫）首先采用的。即將需要標(biāo)記的有機(jī)化合物置于比活度很高的氚氣中，密封放置一段時(shí)間（幾天或幾星期），則氚

10、氣中的氚與有機(jī)化合物中的氫發(fā)生交換反應(yīng)，而制得氚標(biāo)記化合物。 例如：四環(huán)素在氚氣中曝射15天，就可獲得氚標(biāo)記的四環(huán)素，若曝射時(shí)附加微波放電等外部激發(fā)條件，可縮短標(biāo)記時(shí)間，提高氚化效率。 22（2）催化交換法 將欲標(biāo)記的有機(jī)化合物和催化劑（Pd-C等）置于溶劑中，通入氚氣或溶于氚化溶劑（如：氚水或70%氚化醋酸）、放射性碘化溶劑等中，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)后，放射性核素與其有機(jī)化合物中的非放射性核素發(fā)生交換，即可得到氚或其它放射性標(biāo)記的化合物。 23例1：T-黃楊木生物堿I的制備 T2(C2H5OH) 5%Pd-C黃楊木生物堿T-黃楊木生物堿I例2： 123I-6-碘甲基-19-去甲膽固醇的制備 6-碘

11、甲基-19-去甲膽固醇 + Na123I 催化劑苯并12-冠4123I-6-碘甲基-19-去甲膽固醇24 第三節(jié) 標(biāo)記化合物的質(zhì)量控制 標(biāo)記好的化合物必須對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行鑒定。體內(nèi)用與體外用標(biāo)記化合物質(zhì)量要求指標(biāo)不盡相同。體內(nèi)用標(biāo)記化合物物理鑒定：包括放射性核純度、放射性活度及放射性比活度的鑒定。化學(xué)鑒定：標(biāo)記化合物的放射化學(xué)純度、溶液值、被標(biāo)記化合物的化學(xué)純度鑒定，以及化學(xué)雜質(zhì)的控制。生物學(xué)鑒定：藥用標(biāo)記化合物，按照國(guó)家藥典規(guī)定，進(jìn)行無(wú)菌、無(wú)熱源檢查，體內(nèi)分布試驗(yàn)和生物毒性試驗(yàn)。 體外用標(biāo)記化合物 需測(cè)定比活度、特異性、靈敏度及生物活性等 。放射性核純度指放射性標(biāo)記化合物所標(biāo)記的放射性核的放射性占樣品總放射性的百分比。放射化學(xué)純度指放射性標(biāo)記化合物在特定化學(xué)狀態(tài)中占樣品總放射性百分比。 25第四節(jié)：標(biāo)記化合物的自分解及其機(jī)理 一、輻射自分解機(jī)理（輻射自分解效應(yīng)可歸納為以下三類(lèi)：1、初級(jí)內(nèi)分解是指標(biāo)記化合物由于其中放射性核素的衰變而產(chǎn)生的輻射分解效應(yīng)。例如：放射性14C的衰變產(chǎn)物是14N，所以14C-乙烷總是由于14C的核衰變不斷地生成甲胺。2、初級(jí)外分解是指標(biāo)記化合物中的放射性核素放出的射線直接作用于化合物分子，引起化合物化學(xué)鍵