第八部分核苷酸代謝課件

1、第八章 核苷酸代謝核苷酸庫核酸的降解核苷酸的合成核酸的合成核苷酸的降解核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位，它不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA與DNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)單核苷酸胰、腸核苷酸酶(磷酸單酯酶)核苷磷酸核苷酶(水解或磷酸解)戊糖或磷酸戊糖堿基核酸的消化排出，很少利用核苷酸的生理功用作為核酸合成的原料-最主要的功能體內(nèi)能量的利用形式參與代謝與生理調(diào)節(jié)-cAMP, cGMP組成輔酶-NAD,FAD, CoA活化中間代謝物-UDPG, CDP-DG, SAM ATP-主要形式；GTP-蛋白質(zhì)合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成利用本章知識(shí)，評(píng)價(jià)“珍奧核酸”的功

2、能第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝(一)、從頭合成途徑 用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成嘌呤核苷酸的過程.(二)、補(bǔ)救合成途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤堿或嘌呤核苷經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)過程,合成嘌呤核苷酸。N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲炔基(一碳單位)甘氨酸CO2Asp甲?；?一碳單位)Gln(酰胺基)甘氨當(dāng)中站, 谷氮坐兩邊,左上天冬氨, 頭頂CO2一、嘌呤核苷酸的合成代謝(一)、從頭合成途徑合成的原料: CO2,甲酰基,氨基酸等合成的場(chǎng)所: 肝臟的胞液合成的過程: 兩個(gè)階段,1. 次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成 2. 腺苷酸(AMP)

3、和鳥苷酸(GMP)的合成一、嘌呤核苷酸的合成代謝(一)、從頭合成途徑的反應(yīng)過程(1) IMP的合成(11步反應(yīng)，過程只需了解)R-5-PAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(PRPP)ATP5-磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸P_PAMPATPR-5-PC NCNNCHCOHNHC10步反應(yīng)PP-1-R-5-PGlnGlu酰胺轉(zhuǎn)移酶酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶H2N-1-R-5-PH2C-NH2O=C-OHGly酶3 ATP, Mg2+H2C-NH2O=CNHR-5-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)PRA轉(zhuǎn)甲?；窮H4H2C-NH2O=CNHR-5-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-甲炔基FH4H

4、2CO=CNHR-5-PNHCHOH2CCNHR-5-PNHCHOHN=Glu甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)GlnATP,Mg2+H2CCNHR-5-PNHCHOHN=AIR合成酶ATP,Mg2+,K+H2OCH2N-HCNR-5-PNCH甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)5-氨基咪唑核苷酸(AIR)R-5-PCH2NCNNCHCOHOCO2羧化酶5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)R-5-PCH2NCNNCHCOHOR-5-PCH2NCNNCHCONHHCH2CHOOCHOOCNHHHCH2CHOOCHOOCAsp5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)5-氨基咪唑

5、-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)ATP,Mg2+合成酶R-5-PCH2NCNNCHCONHHOOCHCH2CHOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)R-5-PCH2NCNNCHCOH2NCOOHCHHCHOOC5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)裂解酶延胡索酸R-5-PCH2NCNNCHCOH2N5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)N10甲酰FH4FH4轉(zhuǎn)甲酰酶K+R-5-PC NCNNCHCOH2NHCOHR-5-PCNCNNCHCOHHNHCOHR-5-PC NCNNCHCOH

6、NHC5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)H2O次黃嘌呤核苷酸(IMP)環(huán)水解酶11(2) 腺苷酸和鳥苷酸的合成R-5-PC NCNNCHCOHNHCIMPR-5-PC NCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOH腺苷酸代琥珀酸合成酶AMPSAsp, Mg2+,GTPR-5-PC NCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOHR-5-PC NCNNCHCNHCNH2COOHCHHCHOOC腺苷酸代琥珀酸(AMPS)腺苷酸(AMP)延胡索酸腺苷酸代琥珀酸裂解酶R-5-PC NCNNCHCOHNHCIMPR-5-PC NCNNCHCOHNCONAD+H2ONADH+H+XM

7、P黃嘌呤核苷酸IMP脫氫酶H2NR-5-PC NCNNCHCOHNCR-5-PC NCNNCHCOHNCOGlnGluGMP合成酶Mg2+, ATPXMPGMPAMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鳥苷酸激酶GDPATPADPATPADP鳥苷酸激酶GTP2. 嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)主要通過產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)包括: 2個(gè)長(zhǎng)反饋和2個(gè)短反饋ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP2個(gè)長(zhǎng)反饋2個(gè)短反饋IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTP一、嘌呤核苷酸的合成代謝(一)

8、、從頭合成途徑(二)、補(bǔ)救合成途徑有兩條合成途徑(1) 嘌呤堿與PRPP直接合成嘌呤核苷酸次黃嘌呤次黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤鳥嘌呤核苷酸次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)PRPPPPi腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤堿一、嘌呤核苷酸的合成代謝(二)、補(bǔ)救合成途徑有兩條合成途徑(1) 嘌呤堿與PRPP直接合成嘌呤核苷酸腺嘌呤+1-磷酸核糖腺苷+Pi核苷磷酸化酶(2) 腺嘌呤與1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP生理意義減少從頭合成時(shí)能量和原料的消耗節(jié)省: 作為某些器官(腦,骨髓和脾)合成核苷酸的

9、途徑遺傳疾病Lesch-Nyhan 萊-尼綜合征,自毀容貌綜合征-罕見的性染色體X連鎖遺傳病疾病生化本質(zhì):HGPRT基因缺陷嘌呤合成過多，明顯的高尿酸血癥，痛風(fēng)伴行為, 有自毀容貌.大腦癱瘓、智力減退、舞蹈手足綜合征,身體和精神發(fā)育遲緩, 有咬指咬唇的強(qiáng)迫性自殘(三) 腺苷酸和鳥苷酸的相互轉(zhuǎn)變AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脫氨酶NADP+NH3NADPH鳥苷酸還原酶(四) 脫氧(核糖)核苷酸的合成在核苷二磷酸水平被還原而成OHOPOOHH堿基HOHHHOOOHOPHOOHOPOHH堿基HOHHHOOOHOPHONADPH+H+NADP+ +H2O核糖核苷酸還原酶dNDPNDP脫氧

10、核苷酸的具體生成過程N(yùn)DPdNDPNADP+NADPH+H+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化S還原蛋白S核糖核苷酸還原酶,Mg2+硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)NDPdNDP核糖核苷酸還原酶ADPdADP核糖核苷酸還原酶GDPdGDP核糖核苷酸還原酶UDPdUDP核糖核苷酸還原酶CDPdCDP核糖核苷酸還原酶TDPdTDPdNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP +ADP激酶dTTP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶下一節(jié)講 嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、

11、氨基酸或葉酸等的類似物 采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真”等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成, 從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成. 由于腫瘤細(xì)胞的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛, 因此抗代謝物可用于腫瘤的化療(五) 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物1. 嘌呤類似物:8-氮雜鳥嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巰基鳥嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）嘌呤核苷酸的抗代謝物2. 氨基酸類似物 抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+ NCH2COCH2CHCOOHONH2N+ NCH2CCH2CH2CHCOO

12、HONH2谷氨酰胺氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸嘌呤核苷酸的抗代謝物3. 葉酸類似物 抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨喋呤R=CH3，氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOHHNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氫葉酸PRPPGln6MP氮雜絲氨酸PRAGARFGARFGAMMTX氮雜絲氨酸AICARMTXFAICARIMPAMPGMPPRPPPPiPPiPRPP6MP6MP6MP氮雜絲氨酸AIGPRPPPPi嘌呤核苷酸抗代謝物的作用核苷酸分解代謝大致過程核苷酸核苷PiPi1-

13、磷酸核糖堿基補(bǔ)救途徑分解代謝5-磷酸核糖PRPP終末產(chǎn)物經(jīng)尿排出核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖變位酶嘌呤核苷酸的分解代謝AMPIGMPGX黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸一、嘌呤核苷酸的分解代謝（具體過程，了解）腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR- 5-PNOHNNNR- 5-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脫氨酶次黃嘌呤核苷酸H2OPiN OHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脫氨酶核苷酸酶N OHNNNRN OHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶2H+O2._O2+H2O黃嘌呤氧化酶N OHNNNHHON OHNNNHHOO2H+O2._O2+H2O黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤尿酸最終

14、產(chǎn)物NOHNNNR- 5-P次黃嘌呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+還原酶Pi鳥苷核糖1-磷酸NOHNNNR- 5-PH2NN OHNNNHHON OHNNNHH2NN OHNNNRH2N鳥嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶NH3尿酸H2O鳥嘌呤酶黃嘌呤鳥嘌呤核苷酸酶H2O 正常人血漿尿酸含量：0.120.36mmol/L 男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L 以尿酸及其鈉鹽形式存在, 均難溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出結(jié)晶, 沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處 痛風(fēng)癥進(jìn)食高嘌呤膳食時(shí)體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸臨床上用別嘌呤醇治療別嘌呤醇

15、治療痛風(fēng)癥的作用機(jī)制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黃嘌呤別嘌呤醇PRPP別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成的酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反饋尿酸生成減少第二節(jié) 嘧啶核苷酸代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝(一) 從頭合成途徑 先合成嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸.AspCO2GlnNH2HCH2CHOOCHOOCNCNCCC123456(一) 嘧啶核苷酸的從頭合成1. 從頭合成途徑(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反應(yīng)HCO3_+GlnGlu2ATP2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶II氨基甲酰磷酸NH2O=CO P兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較氨基甲酰磷酸合

16、成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II分布線粒體(肝)胞液(各種細(xì)胞)氮源氨谷氨酰胺變構(gòu)激活劑N-乙酰谷氨酸無變構(gòu)抑制劑無UMP(哺乳動(dòng)物)功能尿素合成嘧啶合成(CPS-I)(CPS-II)NH2O=CO P氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基甲酰基轉(zhuǎn)移酶PiAsp氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸二氫乳清酸NAD+NADH+H+脫氫酶H2O二氫乳清酸酶COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHC

17、HNOR-5-P尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2脫羧酶ATP(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成COHNCCHCHNOR-5-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸 尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5-P-P-PGln, ATP Glu, ADP+Pi ATPADPCTPCTP合成酶COHNCCHCHNOdR-5-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2還原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP(3) 脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成

18、2. 從頭合成的調(diào)節(jié)ATP+CO2+GlnPRPP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸PRPPATP+ 5-磷酸核糖OMPUMPUTPCTP嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸由合成產(chǎn)物對(duì)3個(gè)關(guān)鍵酶酶1：CPS-II酶2：天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶酶3：PRPP合成酶Asp的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。(二) 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胞嘧啶尿嘧啶核苷+ATPUMP+ADP尿苷激酶胸苷激酶,TK與惡性腫瘤嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較相同點(diǎn)1. 合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位對(duì)高等動(dòng)物來說,主要在肝臟3. 都有2種合成途徑(從頭和補(bǔ)救途徑) 4. 都是先合成一個(gè)與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸不同點(diǎn)1. 在5-P -R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)2. 最先合成的核苷酸是 IMP3. 在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP的合成1. 先合成嘧啶環(huán)再與 5-P-R結(jié)合2. 先合成UMP3. 以UMP為基礎(chǔ), 完成CTP,