靶向Aβ治療AD的策略

1、靶向A 3治療AD的策略由于A 3在AD的發(fā)病及進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因此以AR為靶點成為臨床 AD治療藥物開發(fā)的主要方向，主要作用包括減少A 3的生成、加快 A 3清除以及阻A 3聚集，抑制tau的高度磷酸化，穩(wěn)定微管等。2. 1調(diào)節(jié)APP代謝的藥物 將APP的A 3方向剪切阻斷或者轉(zhuǎn)向為非 A 3方向剪切有利 于減少AD早期毒性A 3片段的產(chǎn)生。因此，抑制 3、丫 -汾泌酶或激動a -分泌酶可能有助 于治療AD。汾泌酶（主要為BACE1）又稱位點的半膚氨酸裂解酶，可以對APP分子N端的第一個氨基酸進(jìn)行剪切，是產(chǎn)生 AR的限速酶。研究證明敲除 BACE1基因的小鼠體內(nèi)幾乎不產(chǎn)生 A 3

2、 1，也有研究發(fā)現(xiàn) AD模型小鼠口服給予 BACE1抑制劑TAK-070能顯著減少小鼠腦中 A 3水平，改善小鼠的認(rèn)知記憶功能2。目前，動物體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)俘分泌酶抑制劑能減少腦、腦脊液以及血漿中的A 3水平3。然而，目前只有極少數(shù)俘汾泌酶抑制劑進(jìn)入臨床研究，如CTS-21166能穿過血腦屏障，在1期臨床試驗中能夠顯著減少血漿中A 3的水平4,該化合物尚未進(jìn)入 11期臨床試驗。其他俘汾泌酶抑制劑如NB-53、KMI-429、USK188909等由于存在著血腦屏障通透性差、安全窗窄等問題導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限5。針對此類問題，一方而可以對現(xiàn)有候選化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，例如修飾氨基酸殘基，取代以耐水解酶

3、和能提高膜通透性的類藥基團，保留原化合物的俘汾泌酶抑制活性而增加其血腦屏障的通透性，另一方而也可以開發(fā)生物利用度高，血腦屏障通透性好的非膚類俘汾泌酶抑制劑，例如能 改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能障礙的GRL-82346，以及上文提到的 TAK-070等。另有研究顯示，PPARy激動劑羅格列酮（胰島素敏化劑），能夠改善小規(guī)模的輕度和中度AD患者的認(rèn)知功能7，這既可能與羅格列酮具有抗炎，調(diào)節(jié)胰島素敏感性有關(guān)，也可能與PPARy調(diào)節(jié)AR的生成有關(guān)8。活化的PPARy能抑制A 3前體蛋白APP的表達(dá)并使其泛素化發(fā)生降 解或者活化的PPARy與俘汾泌酶結(jié)合后，抑制該酶的表達(dá)，最終減少A 3的生成。然而該藥

4、物在111期臨床試驗中對認(rèn)知改善沒有作用，并且可能增加心肌梗 塞的風(fēng)險，目前臨床研究己停止9。丫汾泌酶執(zhí)行 AR產(chǎn)生的最后一步剪切，決定A 3的長度，對調(diào)節(jié) A 3 40與A 342的比例起著關(guān)鍵作用。丫 -分泌酶在大多數(shù)組織細(xì)胞中均有表達(dá)，底物非常廣泛，因此-丫分泌酶抑制劑的選擇性較差。研究發(fā)現(xiàn)汾丫泌酶抑制劑在抑制 A 3生成的同時也抑制了其他底物Notch等的剪切，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用10，從而使Y-分泌酶抑制劑的臨床研究受限。目前，研究發(fā)現(xiàn)Y-分泌酶抑制劑 Semagacestat （LY-450139）能顯著減少AD病人腦脊液中的 A 3水平，具有較好耐受性，但是111期臨床研究發(fā)現(xiàn)該化

5、合物不能減緩AD疾病進(jìn)程，現(xiàn)在己停止繼續(xù)研究11-12。BMS-708163能減少腦脊液 A 3患者腦中的A 3水平，并具有較低 的Notch相關(guān)副作用，該化合物己進(jìn)入11期臨床研究13。Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑Tarenflurbil14是非昌體抗炎藥氟毗洛芬的異構(gòu)體，能調(diào)節(jié)Y-分泌酶的活性，并減少 A 3的生成。11期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該化合物能用于輕度至重度AD患者，但對認(rèn)知功能無改善作用，而111期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該化合物無效，目前己停比對該化合物的研究15。a-分泌酶在APP的Lys16-Leu17位置剪切APP并生成具有神經(jīng)營養(yǎng)和記憶增強作 用的sAPPa片段，使APP向非A（3生成的途徑代謝，因此

6、a-分泌酶激動劑可能有助于治療 AD。目前細(xì)胞內(nèi)信號分子 PKC、 PI3 K、MAPK、PLC等均能激活a-分泌酶，而這些 信號分子的偶聯(lián)受體也能發(fā)揮a-分泌酶的調(diào)控作用，從而促進(jìn)APP的非淀粉樣途徑16。比如:PKC激動劑Bryostatin 1能增加APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦中、APPa 一的分泌并且減少 AR的水平，目前該化合物正進(jìn)入11期臨床研究。EHT-0202能刺激a-分泌酶的活性，促進(jìn) APP的非淀粉樣途徑，同時它也能調(diào)節(jié)GA-BA-A受體誘導(dǎo)的APP產(chǎn)生，從而減少 AR的生成，目前該化合物也己進(jìn)入11期臨床試驗。2. 2加快A 3清除的藥物A 3學(xué)說認(rèn)為A 3聚合成纖維沉積能導(dǎo)致 A

7、D的病理改變和臨床表 現(xiàn)，是AD的始發(fā)因素，因此阻斷和延遲早期 A 3的積聚、消除己形成的A(3斑塊成為治療 AD的主要策略。近年來，抗 A(3的免疫療法被認(rèn)為可用于治療AD。AD免疫治療主要包括主動免疫和被動免疫。主動免疫是指用外源性的A(3膚作為抗原刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，該抗體與內(nèi)源性的A(3形成抗原抗體復(fù)合物，繼而被激活的吞噬細(xì)胞清除。該療法通過促進(jìn)A 3從中樞神經(jīng)系統(tǒng)到血漿的重新分布，從而加快腦內(nèi)A 3清除，降低腦內(nèi)A(3水平。第一個主動免疫試劑 AN1792是聚集型A 3 -42形成的A 3疫苗，然而11期臨床試驗發(fā)現(xiàn)部分 AD患者注射該疫苗后出現(xiàn)急性腦膜腦炎，導(dǎo)致該藥物己退出臨床研

8、究。此類不良反應(yīng)可能 與T細(xì)胞過度活化有關(guān)33。被動免疫主要是利用AR單克隆抗體與腦中 AR結(jié)合，直接誘導(dǎo)分解A 3或者激活小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬作用清除A 3。當(dāng)副作用出現(xiàn)或者 A 3抗體活性減弱時，可直接治療。Solanezumab(L Y2062430)是一種能夠特異性結(jié)合可溶性A 3的單克隆抗體，可改變A 3的自動聚集傾向。11期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該藥物能增加血液和腦脊液中的A 3水平，該藥物己進(jìn)入目前 111期臨床試驗，丨。Bapineuzumab(AAI , 001)是一種靶向A 3 膚N端的人源化單克隆抗體。雖然 11期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該物作用 78周后，對輕中度 AD患 者的認(rèn)知障礙無改善作

9、用，但己進(jìn)入111期臨床研究。2. 3 A 3聚集抑制劑A 3假說認(rèn)為聚集型的 A 3對神經(jīng)細(xì)胞的毒性最大，因此阻比可溶性 A3聚集、抑制 AR斑塊形成可能會改變AD的疾病進(jìn)程。目前臨床采用的A俘聚集抑制劑主要是tra-miprosate ( A 3 -氨基苯磺酸，NG531, 3APS,Alzhemed)。該類藥物具有氨基葡聚 糖的陰離子性質(zhì)，能顯著抑制體外 A 3纖維的形成以及 A 3的聚集。長期給予該化合物后能 顯著減少APP的基因小鼠血漿中 A 3的水平，減少腦中A 3斑塊。11期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該化合物能使輕度癡呆患者的日常生活能力減退較慢。然而該化合物在111期臨床試驗中并未展示出顯著

10、療效，。Scyllo-inosi-tol (ELN D005)，是肌醇的一種立體異構(gòu)體， 也能抑制可溶性 A 3的自動聚集。該化合物能逆轉(zhuǎn) AD模型小鼠的記憶障礙功能并減少大腦 中淀粉樣蛋白沉積。由于該化合物的高劑量組在 11期臨床試驗中作用結(jié)果與低劑量組相反， 臨床研究己停止。A(3是一種金屬蛋白，能與腦內(nèi)的金屬 Cu ,Zn , Fe離子一結(jié)合，破壞參與氧化呼吸 鏈電子傳遞過程的金屬內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生自由基、過氧化氫等物質(zhì)，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性并加速聚集，習(xí)。金屬離子鰲合劑能調(diào)節(jié)腦內(nèi)金屬內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，有助于抑制A(3聚集。第一代金屬離子鰲合劑氯碘輕哇(PBT1)雖然能夠降低 AD患者血漿中A(3水

11、平，但由于合成工藝 問題導(dǎo)致11期臨床研究停止，第二代金屬離子鰲合劑具有較好的血腦屏障通透性，能減少 可溶性A 3聚集物的形成，減少腦脊液中水平，有望進(jìn)入111期臨床試驗研究。Robcrds SL, Anderson J, Bali S, et al. BACE mice arc healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brai n; implicatio nsfor Alzhcimes disease therapeuticsj.Hum MolUcnct , 2001 , 10(12):1317 一 132

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