他汀-抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石-優(yōu)質(zhì)課件

1、中國膽固醇教育計(jì)劃China Cholesterol Education Program （CCEP）暨衛(wèi)生部“十年百項(xiàng)”冠心病血脂干預(yù)技術(shù)推廣項(xiàng)目關(guān)注膽固醇，唱響他汀主旋律領(lǐng)跑健康中國！他汀類藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石課程目標(biāo)1. 他汀能有效降低多種心血管事件，了解他汀治療地位的轉(zhuǎn)變：降LDL-C藥物 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物2. 強(qiáng)化他汀治療可更多獲益，能在臨床工作中對冠心病高危、極高?；颊叻e極他汀治療膽固醇升高是心腦血管疾病的致病性危險(xiǎn)因素流行病學(xué)研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管

2、腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥 LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展 持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成 平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心 LDL 進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化 單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低 起始階段 內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣化形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全斑塊：缺血性卒中的重要發(fā)病機(jī)制低灌注性腦卒中不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定心絞痛、MI動(dòng)脈源性腦卒中猝死穩(wěn)定性心絞痛Nissen SE. Am J Cardiol 2000;86(suppl):12H-17

3、H降LDL-C：他汀與冠心病一級預(yù)防0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰劑洛伐他汀 OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=

4、安慰劑; PR=普伐他汀LDL-C (mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件 (%)51015202530y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常規(guī)治療0阿托伐他汀普伐他汀安慰劑OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardio

5、l. 2004;44:1772-1779.降LDL-C：他汀與冠心病二級預(yù)防TNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀系統(tǒng)分析30年間有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機(jī)對照研究結(jié)果:共計(jì)63個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及17萬余名受試者。（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）1.他汀類藥物組（13個(gè)試驗(yàn)）2.煙酸類藥物組（2個(gè)試驗(yàn)）3.貝特類藥物組（12個(gè)試驗(yàn)）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個(gè)試驗(yàn)）6.激素類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）7.飲食控制治療組（16個(gè)試驗(yàn)）依降脂治療方法分7大類干

6、預(yù)組：他汀治療TC平均降低22.9%,范圍12.8%-32.0%薈萃分析的結(jié)果(1)：他汀類干預(yù)組具有最大降膽固醇的效應(yīng)22.9%薈萃分析的結(jié)果(2)：只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低冠心病死亡的相對危險(xiǎn)比率他汀類試驗(yàn)組0.69非他汀類試驗(yàn)組1.03薈萃分析的結(jié)果(3)：只有他汀類組能顯著降低總死亡率總死亡危險(xiǎn)比率他汀類試驗(yàn)組0.79（95%CI 0.71-0.89）非他汀類試驗(yàn)組1.03（95%CI值0.86-1.25P值0.02“他汀是一類神奇的藥物，其對動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物”。二十世紀(jì)末，美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對他

7、汀類藥物評價(jià)：2001年 NCEP ATPIII降低LDL-C：冠心病降脂治療的首要目標(biāo)!他汀類藥物：降低膽固醇的首選用藥!減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率豐富循證依據(jù)表明： 應(yīng)用他汀類藥物治療明確獲益1.他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化作用斑塊研究的證據(jù)他汀可延緩、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？LDL-C下降冠脈“粥斑”病變進(jìn)展延緩、冠造已有病變消退，臨床事件下降約50%。薈萃分析，LDL-C下降%最大、下降后數(shù)值最低者，冠脈病變進(jìn)展最少。阻止冠脈粥斑進(jìn)展，LDL-C需下降44%冠心病患者10年隨訪研究（冠脈造影

8、）證明：Thompson GR etd. Curr Opion Lipidol 1995;6:386-800.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLAC IREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLAC ILDL-C reduction, %Progression (MLD decrease), mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyne CM. Am J Cardiol. 1998:82:5M-11M.他汀與冠脈粥樣硬化進(jìn)展QCA研究:LDL-C降低30-40%可延緩進(jìn)展，但未阻斷或逆

9、轉(zhuǎn)進(jìn)展2.7-0.4-1-0.500.511.522.533.5p = 0.02進(jìn)展 (p=0.001)無變化 (p=0.98)普伐他汀阿托伐他汀REVERSAL：主要終點(diǎn)(斑塊體積百分比變化) 斑塊體積變化百分比*%JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80 多項(xiàng)陽性藥物對照研究顯示：阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐對照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰劑IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASA

10、P3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 TWINS510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Tayl

11、or AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC會議摘要2.他汀顯著降低各種心血管事件普伐40 mg302520151035在一級預(yù)防中，他汀能顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group.

12、Lancet .2002;360:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要終點(diǎn): WOSCOPS=首次發(fā)生非致死心?；駽HD死亡的復(fù)合終點(diǎn); AFCAPS/TexCAPS=首次發(fā)生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不穩(wěn)定心絞痛或心源性猝死; PROSPER=冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中; HPS=致死或非致死性血管事件和死亡率; ALLHAT= 所

13、有原因死亡; ASCOT=非致死性MI和致死性CHDal CHD; CARDS=首次發(fā)生急性冠心病事件、冠脈血管重建或卒中. 4005辛伐40 mg洛伐20-40 mg普伐40 mg辛伐40 mg阿托伐10 mg阿托伐10 mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs. 安慰劑11%阿托伐80mgVs辛伐20-40mg17%5045303555Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis S

14、J et al. Ann Intern Med. 1998;129:681689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 44:1772-1779.主要終點(diǎn): 4S=總死亡率; CARE=5年主要冠脈事件發(fā)生率 (冠脈死亡、非致死MI、支架置入或

15、血管旁路術(shù)和卒中; LIPID=CHD 死亡; HPS=死亡率和致死或非致死性血管事件; GREACE=死亡、非致死MI、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心衰、血管重建和卒中; ALLIANCE=首次心臟事件的時(shí)間 0525201510辛伐20-40 mg普伐40 mg普伐40 mg辛伐40 mg阿托伐10-80 mgvs常規(guī)治療阿托伐10-80 mgvs常規(guī)治療4030%32%24%24%51%4SCARELIPIDHPSGREACEALLIANCE未特別說明，對照組均為安慰劑在二級預(yù)防中，他汀能顯著降低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)阿托伐80mgvs10mg22%TNTIDEAL201510Schwartz GG e

16、t al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 16%在ACS患者中，他汀能顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)主要終點(diǎn): MIRACL=死亡、非致死性急性MI、心跳驟停復(fù)蘇或再發(fā)有明確證據(jù)需住院治療的癥狀性心肌缺血; PROVE IT=首次發(fā)生下列事件: 所有原因死亡、MI、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛血管重建術(shù)(包括PCI或冠脈搭橋術(shù))和卒中; A to Z=心血管死亡、非致死MI、ACS再入院和卒中5阿

17、托伐他汀 80 mg vs 安慰劑普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg安慰劑 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg16%11%MIRACLPROVE ITA to Z2006 SPARCL研究為他汀用于卒中二級預(yù)防提供了證據(jù)SPARCL：卒中患者使用阿托伐他汀治療5年顯著降低心腦血管事件16%卒中卒中/TIA23%主要冠脈事件35%The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.3.強(qiáng)化他汀降脂高?；颊哌M(jìn)一步獲益PROVE IT結(jié)果： 強(qiáng)化治療組主要終點(diǎn)16%0死亡或主要心血管事件（

18、）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16P=0.005阿托伐他汀80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.曲線很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束TNT主要終點(diǎn)：進(jìn)一步降低22%主要心血管事件累積發(fā)生率相對危險(xiǎn)降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中時(shí)間(年)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=

19、0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14LDL-C101mg/dL(2.6mmol/L)LDL-C 77mg/dL(2.0mmol/L)研究 他汀劑量平均隨訪時(shí)間主要終點(diǎn)事件降低(%)TNT(2005)阿托伐他汀80mg vs 10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mg vs辛伐他汀20-40mg 4.8年11MIRACL* (2001)阿托伐他汀 80 mg vs 安慰劑16 周16PROVE IT (2004)普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg2 年16A to Z (2

20、004)安慰劑 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg721 日11 (NS)Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 主要終點(diǎn): MIRACL=死亡、非致死急性MI、心跳驟停復(fù)蘇、或有確切證據(jù)需主要治療的癥狀性心肌缺血; PROVE IT=首次發(fā)生所有原因死亡、MI、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、血管重建術(shù)（PCI或冠脈旁路搭橋）

21、和卒中 ; A to Z=心血管死亡、非致死心梗、ACS再入院和卒中的復(fù)合終點(diǎn)積極他汀治療顯著降低穩(wěn)定性冠心病和ACS患者的事件極低LDL-C水平患者應(yīng)用他汀可改善生存率Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved SurvivalCirculation. 2007;116:613-618LDL-C60mg/dL的患者，他汀治療可改善冠心病及其等危癥患者生存率LDL-C60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)

22、平均隨訪時(shí)間： 2.01.4年，Circulation. 2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時(shí)間（天）未調(diào)整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96因素調(diào)整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80Circulation. 2007;116:613-618.即使LDL-C40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR, 0.51; 95

23、% CI, 0.33 to 0.79對他汀認(rèn)識的不斷深化：從降膽固醇藥物到抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564Eric J. TopolLDL-C70mg/dl-冠心病極高危LDL-C30%40%-冠心病高?；蛑懈呶Ｋ∈枪谛牟〗抵委煹幕舅幬?004年 NCEP ATPIII補(bǔ)充報(bào)告：強(qiáng)調(diào)更積極的降膽固醇治療2008 ACC年會：ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病

24、兩大權(quán)威雜志：JACC和Diabetes CareJACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險(xiǎn)程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高?；颊甙ǎ?)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險(xiǎn)因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090對有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險(xiǎn)因素（血

25、脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史2007年WHO心血管病預(yù)防指南推薦：他汀治療需長期堅(jiān)持，盡可能終身服用長期直至終生單一藥物L(fēng)DL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí)他汀膽固醇吸收抑制劑他汀煙酸他汀樹脂他汀類+膽酸螯合劑 或 依折麥布+煙酸在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀為基礎(chǔ)，任何其他降脂藥物都是在他汀的基礎(chǔ)上應(yīng)用!針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID20