從腎科角度看ACEI的臨床應(yīng)用-PPT課件

1、從腎科的角度看ACEI(雷米普利)的臨床應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院 腎內(nèi)科李 航1蛋白尿是2型糖尿病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2在lgA N病人中應(yīng)用低蛋白飲食加ACEI對(duì)于蛋白尿及腎功能不全的效果1975 1980 1985 19901512 9 6 3 0 0 2 610低蛋白飲食ACEI1/血漿肌苷酸(1000)蛋白尿(g/day)3CKD患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加在微量蛋白尿期即開始Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney Dis 2019 May;43(5 Suppl 1):S1-290.42019ESC/ESH

2、 高血壓指南強(qiáng)調(diào)對(duì)腎臟疾病的治療Mancia G et al. J Hypertens 2019; 25:1105-1187 只要存在有腎臟疾病的患者不論血壓水平的高低，患者都需要立即開始藥物治療5如何監(jiān)測(cè)患者腎臟情況的改變血尿 PK 蛋白尿微量白蛋白尿 PK 顯性白蛋白尿ACR（尿白蛋白/尿肌酐） PK 尿白蛋白排泄率尿總蛋白/尿肌酐 PK 24小時(shí)尿蛋白定量血肌酐 PK 腎圖 PK eGFR留24小時(shí)尿法 PK 公式法6內(nèi)容提要RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制ACEI延緩腎損害的作用機(jī)制組織型ACEI對(duì)腎臟的作用ACEI在腎病中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI與非糖尿病腎病ACEI與高血壓腎病ACEI對(duì)心

3、血管高?；颊叩哪I臟保護(hù)ACEI與ARB聯(lián)合治療7內(nèi)容提要RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制ACEI延緩腎損害的作用機(jī)制組織型ACEI對(duì)腎臟的作用ACEI在腎病中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI與非糖尿病腎病ACEI與高血壓腎病ACEI對(duì)心血管高?；颊叩哪I臟保護(hù)ACEI與ARB聯(lián)合治療8M 浸潤(rùn)和激活血管緊張素二 II蛋白尿 Cytokineprouction TGF- and ECM Pgc Endothelial and mesangial cell exposure to shear stress/stretch炎癥 PAI-1 醛固酮 ECM 退化 腎小管間質(zhì)纖維化 ECM 聚集小球細(xì)胞的直接損傷RAS參

4、與腎臟病的發(fā)病機(jī)制9ACEI的腎內(nèi)效應(yīng)腎小球包曼氏囊入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈腎小球內(nèi)壓下降白蛋白排泄率下降入球小動(dòng)脈阻力下降出球小動(dòng)脈阻力上升腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高系統(tǒng)血壓正?；蛏?/6腎切除腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制10組織RAS對(duì)腎臟的作用腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)ACE的分布循環(huán)（血漿）局部（組織）急性和短期效應(yīng)心血管/腎臟平衡長(zhǎng)期效應(yīng)局部“器官適應(yīng)”非腎臟依賴的活化11高度脂溶性，容易穿透到各種組織臟器可同時(shí)與組織ACE的兩個(gè)活性位點(diǎn)結(jié)合人內(nèi)皮細(xì)胞ACE結(jié)構(gòu)示意圖內(nèi)皮細(xì)胞胞漿細(xì)胞膜2個(gè)活性位點(diǎn)多肽鏈細(xì)胞外部分Soubrie F, Alhenc-Gelas R, et

5、al. Proc Natl Acad Sci 85, 9386-90 (1988) 雷米普利：組織特異性ACE抑制劑12雷米普利：組織特異性ACE抑制劑賴諾普利 依那普利 卡托普利 雷米普利雷米普利拉依那普利拉卡托普利脂溶性酶結(jié)和力組織親和力組織ACE抑制酶結(jié)合力臟器保護(hù)13內(nèi)容提要RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制ACEI延緩腎損害的作用機(jī)制組織型ACEI對(duì)腎臟的作用ACEI在腎病中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI與非糖尿病腎病ACEI對(duì)心血管高?；颊叩哪I臟保護(hù)ACEI與ARB聯(lián)合治療14ACEI與非糖尿病腎病ACEI保護(hù)非糖尿病患者腎臟里程碑試驗(yàn)研究藥物劑量P值持續(xù)時(shí)間REIN雷米普利5-10mg/qdP=

6、0.033.5年AIPRI貝那普利10-40mg/qdP0.0013年15REIN (雷米普利治療腎病療效研究) “評(píng)估雷米普利對(duì)蛋白尿性、非糖尿病性腎病患者的腎小球?yàn)V過(guò)率下降和終末期腎衰風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)” from the G.I.S.E.N. group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia).In Lancet 2019 ; 349 : 1857 - 6316目的 :比較雷米普利和安慰劑治療，對(duì)蛋白尿性、非糖尿病性腎病患者的腎小球?yàn)V過(guò)率下降（GFR）的影響以及24小時(shí)尿蛋白含量，終末期腎性事件加心血管事

7、件和死亡預(yù)先分層:- 分層 1 : 1.0 2.9 g/24 h (蛋白尿)- 分層 2 : 3.0 g/24 h (蛋白尿)REIN研究設(shè)計(jì)17設(shè)計(jì) :隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照主要入選標(biāo)準(zhǔn):患有慢性腎病和持續(xù)蛋白尿的血壓正?；颊呋蚋哐獕夯颊咧饕K點(diǎn) :腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)的降低 次要終點(diǎn) :蛋白尿程度基線血清肌酐升高1倍的時(shí)間或終末期腎病進(jìn)程 主要心血管并發(fā)癥 總體死亡率和心血管死亡率REIN研究設(shè)計(jì)18REIN 試驗(yàn)設(shè)計(jì)入選病人 (n=352)分層 1:蛋白尿 1-2.9 g/day (n=186)分層 2:蛋白尿 3 g/day (n=166)隨機(jī) (n=166)雷米普利(n=78)安

8、慰劑 (n=88)進(jìn)行最終GFR分析的病人 (n=56) 進(jìn)行最終GFR分析的病人 (n=61) The GISEN Group. Lancet 2019;349:1857-1863.19REIN 分層 2 組結(jié)果p = 0.0001mean S.E.腎功能雷米普利常規(guī)治療p = 0.02生存率The GISEN Group. Lancet 2019;349:1857-1863.未到達(dá)聯(lián)合終點(diǎn)病人數(shù)隨訪（月）00.20.40.60.81Ramipril (n = 56)Conventional (n = 61)GFR decline (mL/1.73m2/min/month)20REIN 結(jié)論

9、對(duì)于蛋白尿性、慢性非糖尿病性腎病的患者，雷米普利能夠減慢腎功能衰竭的速度，而且具有良好安全性.在分層1組中，雷米普利可降低向終末期腎病、蛋白尿3 g/day進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)雷米普利對(duì)腎臟的保護(hù)作用不僅僅來(lái)自于降壓帶來(lái)的益處，提示可能有其他作用機(jī)制（非血壓依賴性）. 在分層2組中，雷米普利 :-延緩GFR的下降、降低血清肌酐升高1倍或向終末期腎病進(jìn)展的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn) (核心研究).-顯著改善對(duì)透析的需求 (隨訪研究).21MICRO HOPE(心臟后果預(yù)防評(píng)價(jià)中的微量蛋白尿, 心血管和腎臟預(yù)后)在糖尿病高?；颊叩某Ｒ?guī)治療中添加雷米普利和/VitE是否能夠降低腎臟和心血管事件發(fā)生率?22MICRO HOPE

10、設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) :HOPE子研究隨機(jī), 雙盲樣本數(shù) :3654 糖尿病患者*- 77 (在SECURE研究中使用雷米普利 2.5 mg/天)3577 糖尿病患者隨機(jī) :雷米普利 10 mg/day n = 1808安慰劑 (i.e. no ramipril) n = 1769Total n = 3577隨訪 :4.5年* 無(wú)蛋白尿/顯著腎病變、高血壓、高血鉀或其他嚴(yán)重腎病23MICRO HOPE 終點(diǎn) 腎臟終點(diǎn)基線為微量蛋白尿的患者顯著腎病變的發(fā)展基線無(wú)微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的發(fā)展 心血管終點(diǎn)綜合（MI/中風(fēng)/心血管）死亡 (+ 單項(xiàng)分析)總死亡率血管重建穩(wěn)定型心絞痛/不穩(wěn)定型心絞痛（包含住

11、院）心衰 (包含住院）24Ramiprilp = 0.02Placebop = 0.001MICRO HOPE 腎臟終點(diǎn): 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率下降：顯著腎病變-24%, 綜合微血管事件-16 %平均白蛋白：肌酸酐隨訪（年）25MICRO HOPE 心血管終點(diǎn): 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低. 綜合預(yù)后（心梗/中風(fēng)/CV死亡） - 25% . 單項(xiàng)終點(diǎn):- 心梗 - 22%, - 中風(fēng) - 33%, - CV 死亡 - 37%雷米普利安慰劑p = 0.0004-25%綜合心血管預(yù)后 單項(xiàng)心血管預(yù)后到達(dá)綜合終點(diǎn)（心梗/中風(fēng)/CV死亡）病人比例%26尿白蛋白排泄率的正常范圍測(cè)量方法定義試紙法24hr尿蛋白定量（mg）24h

12、r白蛋白尿定量（mg）定時(shí)留尿(AER) （g/min）次尿A/C(g/mg ;mg/mmol)尿白蛋白肌酐比率(ACR) 正常150302030（2.5）微量白蛋白尿300200300(25)27對(duì)于廣泛的老年糖尿病高?；颊?，雷米普利能顯著預(yù)防:微血管事件 (腎病，視網(wǎng)膜病變)主要心血管預(yù)后 (死亡，心梗、中風(fēng))血管重建、心衰.MICRO HOPE 總結(jié) 結(jié)論“雷米普利對(duì)于高危糖尿病患者有腎臟和血管保護(hù)作用”28持續(xù)單獨(dú)使用替米沙坦及與雷米普利聯(lián)合應(yīng)用的全球目標(biāo)試驗(yàn)ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with R

13、amipril Global Endpoint Trial29ONTARGET研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照研究分為3組，共入選25620例患者替米沙坦80mg入選病人數(shù)n=8542雷米普利10mg入選病人數(shù)n=8576替米沙坦80mg+雷米普利10mg組入選病人數(shù)n=8502隨訪時(shí)間：研究共隨訪了56個(gè)月研究終點(diǎn)：主要復(fù)合終點(diǎn)：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院總事件；次要復(fù)合終點(diǎn)：HOPE研究的主要終點(diǎn)：心梗、卒中、心血管死亡The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5930聯(lián)合治療不優(yōu)于雷米普利單藥治療隨訪年Cumu

14、lative Hazard Rates0.00.050.100.150.200.2501234雷米普利替米沙坦+雷米普利# at Risk1年2年 3年4年雷米普利85768214783274737095聯(lián)合治療85028134774073777023The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5931提前終止研究的原因聯(lián)合治療vs.雷米普利雷米普利N=8576聯(lián)合治療N=8502聯(lián)合治療 vs. 雷米普利RR P低血壓1494062.750.0001昏厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹瀉12393

15、.280.0001血管性水腫25180.730.30腎損傷60941.580.0050所有終止研究的患者209924951.200.0001The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5932ACEI+ARB聯(lián)合治療在ONTARGET研究發(fā)布之前，CALM、COOPERATE等研究顯示，ACEI和ARB的聯(lián)合治療能夠更好的保護(hù)腎臟，減少蛋白尿。ONTARGET研究結(jié)果公布顯示，聯(lián)合治療并沒(méi)有帶來(lái)進(jìn)一步的益處，反而增加腎損傷、低血壓癥狀的發(fā)生。聯(lián)合治療在腎病中應(yīng)用的研究樣本量均較小，說(shuō)服力有限，有待于今后在大樣本人群中進(jìn)一步探討。3

16、3Arch. Intern. Med. 200034優(yōu)化阻斷RAS制劑的治療35 2019歐洲高血壓指南和中國(guó)ACEI專家共識(shí)推薦：噻嗪類利尿劑ACE 抑制劑-阻滯劑血管緊張素受體拮抗劑鈣拮抗劑-阻滯劑ACEI + CCBACEI + 利尿劑降壓達(dá)標(biāo) ，降低長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合ACEI是優(yōu)選的降壓方案之一36增加劑量的原因?yàn)橛行Оl(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)，ACEI需要用量大、時(shí)間久的原因：組織Ang濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于循環(huán)Ang濃度(腎組織約比血漿高60100倍）循環(huán)RAS僅發(fā)揮短時(shí)效應(yīng)，而組織RAS是發(fā)揮長(zhǎng)時(shí)效應(yīng)37ACEI與ARB合用可能優(yōu)點(diǎn)ACEI加用ARB彌補(bǔ)對(duì)RAS的不完全抑制阻斷ACE與非ACE通路所

17、致的AngII形成阻斷組織RAAS刺激AT2受體醛固酮輕度下降對(duì)TGF-更明顯抑制38COOPERATE 研究： ACEI與ARB療效相似，聯(lián)合治療療效更顯著Nakao N et al Lancet 2019.361(9352):117-24高風(fēng)患者數(shù)：氯沙坦 89 88 84 79 65 59 41群多普利 86 85 83 75 72 63 53 聯(lián)合治療 88 87 86 83 76 73 610 6 12 18 24 30 36隨機(jī)化后時(shí)間（月）302520151050達(dá)到終點(diǎn)的比例（%）0 5 10 15 20 25 30 35 40隨機(jī)化時(shí)間（月）3210中位尿蛋白分泌（g/天）群

18、多普利（ACEI）氯沙坦（ARB）聯(lián)合治療（C）基線263 例血清肌酐為133-398 umol/l的非糖尿病患者，隨訪3年ESRD/血清肌酐倍增作為研究終點(diǎn)C=11% ACEI=23% ARB=23% 39Ontarget在ONTARGET試驗(yàn)中，并未觀察到ARB聯(lián)合ACEI對(duì)各種觀察指標(biāo)具有顯著優(yōu)勢(shì)。雷米普利和替米沙坦聯(lián)合應(yīng)用雖然降壓作用更強(qiáng)，但終點(diǎn)事件發(fā)生率并未降低，且不良反應(yīng)發(fā)生率高，其中腎功能損害顯著增加。ARB聯(lián)合ACEI可能增強(qiáng)降壓作用，對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)的影響較單藥治療更大，從而對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)、腎臟對(duì)鉀離子的調(diào)節(jié)等都可能產(chǎn)生影響。在有全身血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)障礙的患者中，這些輕微變化都可能導(dǎo)致不良結(jié)果 40OntargetONTARGET試驗(yàn)中聯(lián)合用藥組比單用ARB或ACEI組具有更顯著的降壓作用（2.4/1.4 mmHg）。一般來(lái)說(shuō)，降壓是減少心血管事件的最關(guān)鍵前提。但在一些特殊情況下，不一定完全如此。在以高血壓表現(xiàn)為主的背景下，降壓理想與否當(dāng)然是最重要的。但如果血壓本身不是特別高，而在全身血管功能有嚴(yán)重障礙，腎功能已有較明顯的障礙等情況下，則降壓程度不一定是預(yù)后的唯一決定因素 41Ontarget在重視充分降壓的同時(shí)，還應(yīng)了解治療對(duì)象的具體情況，特別是了解這些患者心血管狀態(tài)對(duì)血壓調(diào)節(jié)的適應(yīng)能力等 如果患者