TAVR市場參與者主要產(chǎn)品及在研情況(2021年)課件

1、TAVR參與者：目前1家進(jìn)口3家國產(chǎn)的“1+3”格局海外：自2002年法國Alain Cribier醫(yī)生開展首例TAVR以來，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)在全球廣泛開展。目前 海外主要使用的支架為愛德華公司的Sapien系列、美敦力的CoreValve系列和波士頓科學(xué)的Lotus系列。國內(nèi)市場目前1+3格局：自2010年葛均波院士在國內(nèi)首次開展TAVR手術(shù)以來，國內(nèi)主要處于臨床研究和市場導(dǎo)入階段，截止2019年全國有604家醫(yī)院具備開展TAVR手術(shù)的資格，隨著眾多TAVR產(chǎn)品的獲批上市以及 需求端的拉動(dòng)，未來國內(nèi)市場有望迎來爆發(fā)式增長。當(dāng)前中國獲批上市的TAVR產(chǎn)品有五款，包括啟明醫(yī)療的 VenusA

2、-Valve和VenusA-Plus、杰成醫(yī)療的J-Valve、微創(chuàng)心通的VitaFlow-Valve、愛德華的Sapien 3，已 上市產(chǎn)品形成1家進(jìn)口3家國產(chǎn)的“1+3”格局。沛嘉醫(yī)療、佰仁醫(yī)療、藍(lán)帆醫(yī)療、樂普醫(yī)療也都有布局TAVR的研發(fā)。1TF為經(jīng)股動(dòng)脈、TA為經(jīng)心尖；SE為自膨脹式，BE為球擴(kuò)式；PP為豬心包，BP為牛心包國內(nèi)主要TAVR產(chǎn)品上市及在研情況公司產(chǎn)品進(jìn)展血管入路膨脹機(jī)制瓣葉輸送管鞘 直徑可回收性外部密封裙電動(dòng)手柄價(jià)格（元）啟明醫(yī)療VenusA-Valve2017.4上市TFSEPP16F、18F、19F、20F否否否248000VenusA-Plus2020.11上市TF

3、SEPP-是否否-杰成醫(yī)療J-Valve2017.4上市TASEPP27F否否否260000微創(chuàng)心通VitaFlow2019.7上市TFSEBP16F、18F否是是196000VitaFlow II注冊(cè)申請(qǐng)TFSEBP-是是是-愛德華SAPIEN 32020.6上市TFBEBP14F、16F否是否380000沛嘉醫(yī)療TaurusOne注冊(cè)申請(qǐng)TFSEBP18F否是否-TaurusElite臨床試驗(yàn)TFSEBP-是是否-佰仁醫(yī)療介入主動(dòng)脈瓣、 介入瓣中瓣動(dòng)物實(shí)驗(yàn)TFBEBP-否是否-藍(lán)帆醫(yī)療Allegra臨床試驗(yàn)（ 海外TFSEBP-樂普醫(yī)療介入主動(dòng)脈瓣動(dòng)物實(shí)驗(yàn)TFSEBP-是-TAVR產(chǎn)品特征

4、的主要分類按 膨 脹 機(jī) 制自膨脹式球囊擴(kuò)張式機(jī)械膨脹式其他（如無金屬支架）按 手 術(shù) 入 路經(jīng)股靜脈順行經(jīng)心尖順行經(jīng)股動(dòng)脈逆行經(jīng)頸動(dòng)脈逆行經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈/腋動(dòng)脈逆行經(jīng)升主動(dòng)脈逆行按 瓣 葉 材 質(zhì)牛心包瓣豬心包瓣按膨脹機(jī)制分類：目前主要分為自膨脹式、球囊擴(kuò)張式、機(jī)械膨脹式和其他無金屬支架等。其中球囊擴(kuò)張 式與自膨脹式是目前的主流。按手術(shù)入路：根據(jù)人工瓣膜植入時(shí)輸送系統(tǒng)的前進(jìn)方向分為順行路徑和逆行路徑。順行分為經(jīng)股靜脈和經(jīng) 心尖，逆行包括經(jīng)股動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈/腋動(dòng)脈、升主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈以及下腔靜脈穿刺到腹主動(dòng)脈等，主 流的方式為經(jīng)股動(dòng)脈。按瓣葉材質(zhì)：分為牛心包瓣和豬心包瓣，牛心包瓣由于愛德華的市占

5、率，為目前的主流材質(zhì)。其他分類：還能依據(jù)是否有裙邊、是否可回收、是否電動(dòng)手柄等特性進(jìn)一步分類。主要TAVR產(chǎn)品特征分類方式2自膨脹式瓣膜以美敦力CoreValve系列為代表，也是國產(chǎn)主力方向自膨脹式瓣膜的代表產(chǎn)品是美敦力的CoreValve系列，目前以經(jīng)歷四代產(chǎn)品。采用支架材料為鎳鈦合金， 瓣葉材料為豬心包，周圍及下部支架結(jié)構(gòu)有裙邊密封，和球擴(kuò)瓣膜相比結(jié)構(gòu)較長。從Evolut升級(jí)產(chǎn)品開始 都具有可回收重新定位的功能。愛德華的自膨瓣膜Centera已獲CE認(rèn)證，目前在美國開展關(guān)鍵臨床。從CoreValve看自膨瓣膜的升級(jí)趨勢：可回收、下流出道長度縮短、構(gòu)型改進(jìn)徑向支撐力增強(qiáng)、擴(kuò)大直徑 范圍、封閉

6、性能、遞送系統(tǒng)操控性升級(jí)、降低最低輸送管鞘直徑。國產(chǎn)自膨瓣膜：1）啟明醫(yī)療的Venus-A為國產(chǎn)首個(gè)TAVR產(chǎn)品，屬于自膨豬心包瓣，特點(diǎn)為增強(qiáng)徑向支撐 力，底部有3個(gè)marker點(diǎn)，上緣有3個(gè)鎖扣；2）杰成醫(yī)療的J-Valve為國產(chǎn)第二家上市TAVR產(chǎn)品，為經(jīng)心 尖入路的自膨豬心包瓣；3）微創(chuàng)心通的VitaFlow為自膨牛心包瓣，強(qiáng)徑向支撐，雙層裙邊涉及，支架與 輸送系統(tǒng)同軸性，電動(dòng)手柄設(shè)計(jì)降低操作難度。美敦力CoreValve系列經(jīng)歷四代更新國產(chǎn)啟明、杰成、微創(chuàng)的自膨瓣膜啟明醫(yī)療 Venus-A3杰成醫(yī)療 J-Valve微創(chuàng)心通 VitaFlow首個(gè)自膨瓣膜的高危重度AS患者大型隨機(jī)對(duì)照臨床

7、支撐CoreValve上市CoreValve和SAVR在高危患者的全因死亡率比較CoreValve US Pivotal Trial隨機(jī)對(duì)照研究研究HighRisk（AS高危）和Extreme Risk（AS外科禁忌）兩 組。高危組入組795例（平均年齡83.2），隨機(jī)分配至 TAVR（n=394）和SAVR（n=401）組，以一年全因 死亡率作為主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示TAVR組與SAVR組1年 全因死亡率分別為14.2%和19.1%（非劣效性P0.001,優(yōu)效性P0.04），這是自膨瓣膜首個(gè)高?；?者TAVR手術(shù)優(yōu)于SAVR的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)。與外科手術(shù)組相比，TAVR組的NYHA分級(jí)有

8、非劣效性（P0.01），但大血管并發(fā)癥、永久性起搏器植入、瓣周C漏or并eV發(fā)a癥lv發(fā)e與生S率AV更R高在。高危AS患者組臨床的并發(fā)癥比較 NYHA分級(jí)改善情況4CoreValve 系列升級(jí)后有效性和安全性提升，適應(yīng)癥已拓展至低危美敦力CoreValve系列產(chǎn)品升級(jí)伴隨適應(yīng)癥擴(kuò)張的臨床研究TAVR產(chǎn)品CoreValveEvolut REvolut Pro試驗(yàn)名稱CoreValve US Pivotal Trial（高危）CoreValve US Pivotal Trial（禁忌）SURTAVI（中危）Low-Risk Patients（低危）論文發(fā)布期刊NEJMJTCVSNEJMNEJM發(fā)

9、布時(shí)間2014/5/82014/12/12017/4/62019/5/2ClinicalTrials編號(hào)NCT01240902NCT01240902NCT01586910NCT02701283地點(diǎn)美國45個(gè)中心美國41個(gè)中心多國87個(gè)中心澳大利亞、加拿大、法國、日本、荷蘭、 新西蘭、美國86個(gè)中心試驗(yàn)時(shí)間2011.22012.92011.22012.82012.6.19-2016.6.302016.3.28-2018.11.27患者重度AS+高危重度AS+禁忌重度AS+中危重度AS+低危入組人數(shù)795489（單臂）17461468STS PROM7.80%10.1%&10.5%4.4/4.5%

10、1.90%分組TAVR組SAVR組Pivotal組可隨訪組CoreVal veEvolut RSAVRCoreVa lveEvolut REvolut PROSAVR組實(shí)驗(yàn)者分配390357150339724139796768（占比為3.6%、74.1%22.3%）678平均年齡83.183.281.381.879.979.874.173.6全因死亡率（12月）14.2%19.1%36.0%6.7%6.8%2.4%3.0%NYHA分級(jí)TAVR組非劣效性（P5%8.00%1年NYHA分級(jí)III/IV級(jí)從79.2%下降到8.6%30天III/IV級(jí)從80.7%下降到20.7%III/IV級(jí)從97.

11、2%下降到1.1%均小于II級(jí)II級(jí)以內(nèi)從18.3%提升 到87.7%III/IV級(jí)從89.3%下降到4.8%30天期大中風(fēng)發(fā)生率1%1.60%4.70%9.30%0.00%0%0%1年期起搏器植入18.8%9.70%5.00%5%19.10%-18%1年期中重度瓣周漏發(fā)生率4.20%-皆為輕度001.10%1年期大血管并發(fā)癥5.90%-2.70%1.80%-啟明醫(yī)療的VenusAVenusA手術(shù)前后NYHA分級(jí)改善情況啟明醫(yī)療的VenusA是國產(chǎn)首個(gè)上市的TAVR產(chǎn)品。對(duì)101 例重度老年退化性AS單臂試驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)后12月全因 死亡率5.9%，30天大中風(fēng)率1%，12月永久起搏器植入率1

12、8.8%，12月主要血管并發(fā)癥5.9%，從LVEF、主動(dòng)脈瓣 壓梯度、NYHA分級(jí)等癥狀性指標(biāo)大幅改善，術(shù)后12月 NYHA III/IV級(jí)比率從79.2%下降到14.7%。2019年公司VenusA收入2.3億元，出廠均價(jià)約15萬元，2020年上半年受疫情影響，收入1億元，同比下降4.9%。升級(jí)產(chǎn)品VenusA-Plus（可回收）已于2020年11月上市。VenusA主要安全性終點(diǎn)17.3113.7101.6啟明醫(yī)療TAVR收入557%232.1104.10%-4.90%600%500%400%300%200%100%0%-100%050100150200250201720182019202

13、0H1啟明醫(yī)療TAVR收入(百萬元）yoy7杰成醫(yī)療的J-Valve 杰成醫(yī)療J-Valve瓣膜圖示J-Valve在BAV和TAV患者的生存率差異J-Valve是杰成醫(yī)療的第二代自膨脹瓣膜，該產(chǎn)品以鎳鈦 合金為支架材料，瓣葉材料為豬心包，規(guī)格為21、23、25和27mm，2017年4月該產(chǎn)品在中國獲批上 市（經(jīng)心尖路徑，適應(yīng)癥為外科禁忌自體AS+AR）。臨床試驗(yàn)招募107名重度AS+外科禁忌的患者（平均年齡74.4歲，EuroSCORE-I 11.21.2），其中AS組64人，AR組43人。1年全因死亡率總體為5%，中風(fēng)率2%， 新起搏器植入5%，試驗(yàn)證實(shí)了J-Valve在高危（手術(shù)禁 忌）A

14、S和AR患者的有效性和安全性。J-Valve外科禁忌組介入后總生存率82.3微創(chuàng)心通的VitaFlow VitaFlow上市后收入和銷量微創(chuàng)心通的VitaFlow是國產(chǎn)第三個(gè)上市的TAVR產(chǎn)品。2015年10月2016年9月，對(duì)110例重度原發(fā)性AS單臂 試驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)后12月全因死亡率2.7%，30天大中 風(fēng)率0%，12月永久起搏器植入率19.1%，12月嚴(yán)重血 管并發(fā)癥2.7%，從平均瓣口面積、主動(dòng)脈瓣壓力梯度、NYHA分級(jí)等指標(biāo)大幅改善，術(shù)后12月NYHA III/IV級(jí) 比率從80.9%下降到3.7%。由于較強(qiáng)的渠道優(yōu)勢和較低的出廠定價(jià)，VitaFlow上市 后銷售增長較快，2020

15、年前七個(gè)月收入4844萬，銷量601個(gè)。第二代TAVR VitaFlow II處于注冊(cè)進(jìn)行中。VitaFlow主要安全性終點(diǎn)21.548.44605040302010020192020M1-7微創(chuàng)心通TAVR收入（百萬元）271601020040060080020192020M1-7VitaFlow銷量（個(gè)）92.3沛嘉醫(yī)療的TaurusOne TaurusOne全因死亡率情況TaurusOne術(shù)后瓣周漏情況沛嘉醫(yī)療的TaurusOne屬于自膨牛心包瓣，外有裙邊設(shè) 計(jì)。2017年9月2019年4月對(duì)125例重度AS患者單臂 試驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)后12月全因死亡率8%（排除5名患 者后為6.67%）

16、，30天無中風(fēng)，出院時(shí)起搏器植入為18%，12月瓣周漏為1.1%，主動(dòng)脈瓣壓梯度、NYHA 分級(jí)等癥狀性指標(biāo)大幅改善，術(shù)后12月NYHA III/IV級(jí) 比率從89.3%下降到4.8%。公司TaurusOne目前處于上市申請(qǐng)中，預(yù)計(jì)2021年上 半年有望上市。第二代TAVR產(chǎn)品TaurusElite已于2020 年9月17日完成病人入組。TaurusOne術(shù)后NYHA分級(jí)大幅改善102.3球擴(kuò)式瓣膜以愛德華的Sapien系列為代表，國產(chǎn)布局較少球囊擴(kuò)張式瓣膜的代表產(chǎn)品是愛德華的Sapien系列，目前以經(jīng)歷3代產(chǎn)品，是目前臨床上使用最廣泛的TAVR 產(chǎn)品。第一代Sapien于2011年獲FDA批

17、準(zhǔn)，采用支架材料為不銹鋼，瓣葉材料為牛心包，瓣膜底部內(nèi)側(cè)有聚 酯裙邊密封，規(guī)格有23mm26mm兩種，輸送鞘管為22F、24F兩種。第二代Sapien XT的支架材料為鈷鉻合 金，規(guī)格增加了29mm，可用1620F鞘管，臨床效果和第一代類似，但并發(fā)癥、手術(shù)麻醉時(shí)間顯著降低。第 三代Sapien 3相比前兩代，首先結(jié)構(gòu)優(yōu)化使其可以折疊的更小，可用更小輸送鞘管（最小至14F），入路條 件進(jìn)一步降低，瓣膜底部外側(cè)由聚酯群邊包裹，進(jìn)一步降低瓣周漏。從Sapien看球擴(kuò)瓣膜的升級(jí)趨勢：支架材料升級(jí)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化降低對(duì)入路條件要求、從內(nèi)裙邊到外裙邊等。國產(chǎn)球擴(kuò)瓣膜：國產(chǎn)球擴(kuò)瓣膜布局較少，佰仁醫(yī)療的介入瓣中瓣和

18、介入主動(dòng)脈瓣屬于球擴(kuò)牛心包瓣，目前處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2021Q1進(jìn)臨床；微創(chuàng)心通VitaFlow球擴(kuò)式處于設(shè)計(jì)階段。愛德華Sapien系列經(jīng)歷3代更新愛德華TAVR產(chǎn)品收入及增速5.57.19.411.816.320.322.928.2%33.3%25.1%38.0%27.424.5%12.8%19.7%40%35%30%25%20%15%10%5%0%0510152025302012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019愛德華TAVR產(chǎn)品收入（億美元）yoy112.3PARTNER 1A證實(shí)第一代Sapien瓣膜相比SAVR的非劣性PARTNER系列研究是

19、TAVR領(lǐng)域里程碑的研究，選用Sapien系列瓣膜，多中心、隨機(jī)對(duì)照研究奠定了TAVR 治療在癥狀性重度主動(dòng)脈瓣狹窄的地位。PARTNER 1A選用高危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者入組699 例，隨機(jī)分配至TAVR（n=348，平均年齡83.6）和SAVR（n=351，平均年齡84.5）組，以一年全因死亡 率作為主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示TAVR組與SAVR組1年全因 死亡率分別為24.2%和26.8%（P=0.44）,證明了TAVR 相比SAVR的非劣性。從癥狀減輕看，30天TAVR組的NYHA分級(jí)改善優(yōu)于SAVR組（P0.001），1年期癥狀改善情況與SAVR組 無明顯差異。1年期平均瓣口面積改善優(yōu)于SA

20、VR組。從并發(fā)癥看，TAVR組30天中風(fēng)發(fā)生率、1年期瓣周漏、大血管并發(fā)癥高于SAVR組，1年期大出血事件少于SAVR組，1年期起搏器植入率基本相當(dāng)。總體而言，第一代Sapien產(chǎn)品的安全性和有效性是非劣 于SAVR手術(shù)的，但一些并發(fā)癥（如瓣周漏、中風(fēng)）遠(yuǎn) 高于SAVR也顯示其提升空間。Sapien與SAVR全因死亡率 Sapien和SAVR的NYHA分級(jí)改善情況122.3眾多高、中、低危臨床奠定Sapien 3全球領(lǐng)導(dǎo)地位PARTNER 1B選擇外科手術(shù)禁忌的嚴(yán)重AS患者，1年期全因死亡率TAVR組和保守治療組分別為30.7%和50.7%（P0.001）,證實(shí)了TAVR對(duì)傳統(tǒng)保守治療的優(yōu)效性

21、。PARTNER 2A選擇中危重度AS患者2032例，大規(guī)模的研究結(jié)果，TAVR（Sapien XT）和SAVR組1年期全因死亡率分 別為12.3%和12.9%，2年期全因死亡率分別為19.3%和21.1%（P=0.25%） ，具有非劣效性。Sapien 3針對(duì)中危、高危+禁忌、低危做了三個(gè)臨床，一方面全因死亡率和癥狀改善效果都不劣于SAVR組，另一方 面，在中風(fēng)、瓣周漏、大血管并發(fā)癥、大出血事件等并發(fā)癥方面都比前幾代有所改善。眾多大型、對(duì)照、隨機(jī)、長期 隨訪的臨床數(shù)據(jù)奠定了愛德華在TAVR領(lǐng)域的絕對(duì)地位。13愛德華Sapien系列在高中低?；颊咧芯哂蟹橇有裕疑?jí)產(chǎn)品并發(fā)癥不斷減少TAV

22、R產(chǎn)品SapienSapien XTSapien 3試驗(yàn)名稱PARTNER 1A（高危）PARTNER 1B（禁忌）PARTNER 2A（中危）PARTNER 2 S3（中危）PARTNER 2 S3（高危+禁忌）PARTNER 3（低危）論文發(fā)布期刊NEJMNEJMNEJMThe LancetCirculationNEJM發(fā)布時(shí)間2011/6/92010/10/212016/4/182016/5/282016/7/122019/5/2ClinicalTrials編號(hào)NCT00530894NCT00530894NCT01314313NCT01314313NCT01314313NCT026751

23、14地點(diǎn)25個(gè)中心（美國22個(gè)）21個(gè)中心（美國17個(gè)）美國和加拿大57個(gè)中心美國和加拿大51個(gè)中心美國29個(gè)中心71個(gè)中心（主要美國）試驗(yàn)時(shí)間2007.5.112009.8.282007.5.112009.3.162011.122013.112014.2.172014.9.32013.102014.92016.32017.10患者重度AS+高危重度AS+外科禁忌重度AS+中危重度AS+中危重度AS+高?；蚪芍囟華S+低危入組人數(shù)69935820321077583（單臂）1000STS PROM11.80%11.60%5.80%5.2%&5.4%8.40%1.90%分組TAVR組SAVR組T

24、AVR組保守治療TAVR組SAVR組TAVR組SAVR組高危組外科禁忌組TAVR組SAVR組實(shí)驗(yàn)者分配348351178179101110211077944384199496454平均年齡83.684.583.183.281.581.781.981.683.480.373.373.6全因死亡率（12月）24.2%26.8%30.7%50.7%12.3%12.9%7.4%13.0%12.7%17.7%1.0%2.5%NYHA分級(jí)癥狀改善多于SAVR組（P=0.002)TAVR組癥狀改善明顯（P0.001)TAVR組癥狀減輕與SAVR組無明顯差異-30天時(shí)III/IV級(jí)患者比例從90%降到13%，

25、1年期降到8%特征改善無明顯差異30天期大中風(fēng)發(fā)生率3.8%2.1%5.0%1.1%3.2%4.3%2.7%6.1%4.0%0.0%0.4%1年期起搏器植入5.7%6.0%4.5%7.8%9.9%8.9%10.2%7.3%14.5%21.3%7.3%5.4%1年期中重度瓣周漏發(fā)生率6.8%1.9%10.5%-4%-2.0%2.7%0.6%0.5%1年期主要血管并發(fā)癥11.3%3.5%32.4%7.3%8.4%5.3%6.1%5.4%6mm，但部分患 者股動(dòng)脈太細(xì)，鈣化扭曲，不適合TF。經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈/腋動(dòng)脈（TS逆行鎖骨下動(dòng)脈/腋動(dòng)脈主動(dòng)脈主動(dòng)脈瓣2007年報(bào)道，該方法路徑較TF短，可以克服股

26、動(dòng)脈細(xì)小、鈣化扭曲等情況，安全可行，手術(shù)成功率96.8%100%，瓣膜相關(guān)不良事件發(fā)生 率12.9%，30天死亡率06.4%經(jīng)升主動(dòng)脈（Tao）逆行升主動(dòng)脈主動(dòng)脈瓣2009年首次報(bào)道，需外科醫(yī)師參與，需全麻及 氣管插管，作為TF手術(shù)中外周血管條件差的患 者的候選路徑經(jīng)頸動(dòng)脈逆行頸動(dòng)脈主動(dòng)脈主動(dòng)脈瓣2010年首次報(bào)道，手術(shù)成功率、死亡率、腦卒 中發(fā)生率與其他路徑相當(dāng)，作為TF路徑不合適 患者的替代16手術(shù)入路方式經(jīng)過多年探索，基本形成了以經(jīng)股動(dòng)脈（TF）為主，其他路徑作為TF不適時(shí)的備選的局面。美國2019年的TAVR手術(shù)中有95.3%采用的是經(jīng)股動(dòng)脈入路。大部分獲批的TAVR產(chǎn)品也都能通過多種路徑介入。172.3TAVR總