計算機模擬肺部給藥

1、局部暴露的機械模型有提高成功研究出吸入的 API和產(chǎn)品的可能。雖然在文獻中有幾個模型的例子被用來理解和解釋局部和系統(tǒng)的暴露量。但有兩個主要障礙使其不能普遍使用。 如今缺少被更大的范圍商 用的計算機模擬系統(tǒng)，包含肺局部顆粒沉積和藥物沉積程序機械模型 來模仿游離組織藥物濃度。這也需要生理學相關(guān)知識和良好的實驗數(shù) 據(jù)來支持這一模型。例如，現(xiàn)在沒有標準的實驗方法來對固體藥物在 肺中溶解性定性或者測量氣道透過。于是，計算機模擬模型成功應(yīng)用于理解吸入后的局部暴露和支持產(chǎn)品 研發(fā)和常規(guī)應(yīng)用需要以下幾點：（1）建立可靠的、生物相關(guān)的方法來 獲得實驗數(shù)據(jù)（2）發(fā)展權(quán)威的計算機模擬模型，結(jié)合氣溶膠沉積的 模型機械

2、和沉積后的程序（以生理學為基礎(chǔ)的藥動模型來預(yù)測游離組 織的藥物濃度）。.吸入藥物的肺暴露成功研發(fā)治療哮喘和慢阻肺病這一類的肺部疾病的吸入類藥物需 要對局部暴露和局部靶點相互作用有很深的了解。在以前，一個 新吸入藥物的研發(fā)需要一系列復(fù)雜性漸進的臨床前和早期臨床實 驗來獲得候選化藥物或者終結(jié)一些藥效不夠、無合適的藥動曲線 或者治療窗很小的藥物。這些實驗方法對建立新藥的安全性和有 效性是很有必要的。然而，他們沒有對藥物遞送系統(tǒng)、處方和藥 物分子如何與肺生理學相互作用在治療程度與時間和副作用取一個最佳的平衡總結(jié)出一個系統(tǒng)機械的理解。僅僅依靠實驗方法會導(dǎo)致更多的研究程序和高損耗率， 尤其是有新的作用靶點

3、的藥物。為了避免這種情況的發(fā)生，經(jīng)驗的結(jié)果可以與多規(guī)模的計算機模型來提供目標器官的藥物暴露量的機械預(yù)測。作為多規(guī)模計算機模型的一個案例，基于生理的藥代動力學模型（PBPK通過目標器官的吸收、分布、代謝、排泄數(shù)據(jù)來預(yù)測 藥物靶器官的暴露量，如果這個信息可以應(yīng)用。大部分的藥劑公 司應(yīng)用一些類型的PBPK莫型來指導(dǎo)吸入藥物的分子設(shè)計。PBP儂 型提供組織和靶點的相互作用，機械模型提供控制局部藥物的速 率和程度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，。然而，PBPKJI型與機械模型相結(jié)合的方法 仍然在初始階段。例如，目前只有一個商用泛用的 PBPKa件，擁 有機械的局部沉積、溶解和滲透模型被設(shè)計用于肺部藥物遞送。其他的商用PBP

4、儂型軟件，比如SimCypSimulator TM通過降低溶 解和上皮滲透進單一肺房室的單一階程序來說明肺部遞送。人群為基礎(chǔ)的實驗?zāi)Ｐ涂梢员挥脕矸治龊徒忉屛胨幬锏呐R 床藥效學。與其不同的是，機械模型需要對每一個主導(dǎo)的和控制 吸收清除的速率和程度的關(guān)鍵步驟的確定。與理解局部和系統(tǒng)組 織相互作用一樣。這些以機械為基礎(chǔ)的模型是決定性的但是半經(jīng) 驗主義，他們依靠很多的定量數(shù)據(jù)對每一個關(guān)鍵程序進行定性。 因此，發(fā)展好的實驗?zāi)Ｐ褪菑娭菩缘牡谝徊?，來得出預(yù)示機械的 肺保留性/清除性模型的數(shù)據(jù)來鞏固任何整體 PBP儂型，PBP儂 型描述這些程序和他們的相互作用來預(yù)測吸入藥物后的肺暴露量。本文作者會綜述控制局

5、部肺暴露的關(guān)鍵過程的目前理解和我 們對這些程序的定性的能力和商用的、出版的以計算機為基礎(chǔ)的機械模型可靠的預(yù)測吸入藥物后的局部暴露。更進一步模型的發(fā)展的潛力，包括支持體外的、來自體內(nèi)的和在體內(nèi)的數(shù)據(jù)來預(yù)示 模型將被確定。在這篇文章的第二部分，這些關(guān)鍵程序的每一個 都被很大程度認為是影響藥物的肺部暴露的方面和生成的數(shù)據(jù)特 性。被需要說明計算機模型關(guān)鍵的實驗數(shù)據(jù)（輸入）被分類為決 定氣溶膠沉積（表1）的因素和在顆粒沉積（表2）后影響藥物藥 物命運的程序。我們之后描述了商用和出版的計算機為基礎(chǔ)的機 械模型來預(yù)測在吸入遞送給藥后對局部和系統(tǒng)的暴露量然后考慮他們的優(yōu)點和缺點和潛在的未來發(fā)展來提高穩(wěn)健性和質(zhì)

6、量（部分3）在綜述知識差異，差異可能是臨床重要性和確定研究優(yōu)先性來說 明這些不確定性和限制，他們強加影響目前的機械模型。.吸入后在模型暴露中應(yīng)用的實驗系統(tǒng)/數(shù)據(jù)被廣泛認為是決定藥物在肺部組織中的游離濃度的程序是氣溶膠沉積、顆粒溶解、肺部的非吸收清除率、肺部的吸收清除率和藥物組織相互作用。這些程序的每一個都在下面討論。氣溶膠沉積吸入氣溶膠藥物后，藥物沉積的程度和模式是總釋放量， 空氣動 力學粒徑分布（APSD /病人吸入模式、氣溶膠線速度曲線和藥物劑量曲線也包括氣道生理特性。作為一個明顯的標準產(chǎn)品屬性，氣溶膠 的質(zhì)量是許多實驗產(chǎn)品特性焦點。比如遞送劑量和空氣動力學粒徑分布（ASPD是通過分別用標

7、準的過濾方法（USP603和撞擊類型方 法（USP601或者激光衍射方法。氣溶膠特性數(shù)據(jù)的目前臨床影響 是非直接的。遞送的（或者噴射的）劑量可以被認為是身體負擔劑量 而且對于產(chǎn)品的質(zhì)量特性和安全指標具有重要作用。然而對于局部活性的藥物，反應(yīng)肺的沉積劑量和肺的沉積模式的測定方法對于治療效 果具有更重要的預(yù)測作用。肺沉積的最普遍的測量方法是最佳粒徑質(zhì)量（FPM ,要么是在固定的氣溶膠尺寸以下的累積質(zhì)量（5un）,要么是一個準確的撞擊界 面累積。用FPM作為測量肺沉積劑量的普遍測量方法有一些問題。例如，在高速和/或巨大的空氣動力學粒徑，標準的美國喉模型普遍低 估了真正藥物的喉部損失，同時高估了肺部劑

8、量。與此相反，基于用 生理喉部評價MT沉積的方法被推薦使用。這些方法普遍的基于通過 病人衍生出的上呼吸道幾何體的正常呼吸模式來作為決定氣溶膠過 濾。例子包括：OPUt、VCU喉模型和理想的阿爾貝特模型。有希望 地，這些模型普遍提供了對臨床 MT沉積的良好的預(yù)測，表明這些方 法確實提供了一個良好的最初肺沉積劑量經(jīng)驗?zāi)Ｐ?。例如，zhou和alberta報道了，在臨床觀察的肺劑量分別和阿爾貝特喉和OPCt具有好的相關(guān)性。相似地，longest等人報道了計算機流體動力學的預(yù) 測（CFD）和VCU模型實驗得到的數(shù)據(jù)具有良好的相關(guān)性。這些喉模型 可以與粒徑尺寸方法相結(jié)合，來獲得更多的通過喉模型氣溶膠分數(shù)的

9、 粒徑尺寸。后者對于評估肺沉積模型很重要。CF醵型被推薦作為生理評價*II型的候選方法來評估 MT沉積量，尤其是他們可以預(yù)測在真實的病人幾何體中的沉積量以CF防基礎(chǔ)的模型普遍需要其離開口接器相關(guān)的線性氣流速度。（除了空氣動力學粒徑和病人吸入曲線），這使這種方法與直接測量相比有一點麻煩。 然而，有出版的數(shù)據(jù)表明了 CF加測白在MT部位和氣管沉積模式與 相對應(yīng)的實驗測量具有很棒的相關(guān)性，這表明方法在預(yù)測MT沉積和在前幾級氣道沉積中具有扎實的能力。不幸地是，生理模型和CF限術(shù)的現(xiàn)有狀態(tài)不能預(yù)測更高級別氣 道的沉積。缺乏描述氣溶膠在肺部的分布的方法學是很明顯的限制因 素，這使我們不能完全理解產(chǎn)品的改變

10、， 病人疾病的狀態(tài)是如何影響 臨床的效果。有例子表明肺內(nèi)部的沉積模式會影響臨床表現(xiàn)，支氣管活性主要是通過中央氣道劑量來激活。然而吸入的糖皮質(zhì)類固醇激素 在靶向到支氣管區(qū)域會更有效果。沉積模式的變化也會影響肺的生物 利用度、系統(tǒng)暴露量和潛在的不良反應(yīng)。努力定量氣溶膠在更低的氣道的沉積模式主要基于一維氣道模 型。單獨或結(jié)合生理的 MT模型或者復(fù)雜的以CF防基礎(chǔ)的模型來提 高MT沉積的預(yù)測性能。一維模型的例子是阿爾伯特大學的在線計算 的 ARLA ARA的 MPPCk件和商業(yè)應(yīng)用的 Mimetikos Preludium TM。 所有的三種模型都可以讓使用者預(yù)測在基于 APS于口吸入氣流曲線的 韋伯

11、類型的肺模型的局部沉積。作為其中之一，Preludium TM模型直接通過撞擊器數(shù)據(jù)（APSD、遮蔽曲線（藥物釋放）和實驗的吸入曲 線?？傊枋鰵馊苣z的實驗技術(shù)被很好地建立， 所以計算機基礎(chǔ)的模型將氣溶膠數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锍练e預(yù)測。然而，沉積模型都缺少超越 最初幾級主氣道的直接的臨床合理性，因為可用的成像技術(shù)缺少需要 的分辨率。這明顯限制了沉積模型穩(wěn)健性的全評估。然而，成功的發(fā) 展和任意PBPK莫型的應(yīng)用來預(yù)測局部暴露可能需要至少一個肺部劑 量沉積和最佳沉積模式評估，藥物在肺部的分布。.藥物釋放（溶出）和溶解性具有低水溶性的混合物的臨床數(shù)據(jù)表明肺部的平均吸收時間（MAT和水溶性具有很強的相關(guān)聯(lián)。

12、這表明原位溶解是一個關(guān)鍵的 特性，也是系統(tǒng)吸收的潛在速率限速步驟而且是肺暴露的決定因素。 最近Backma卷人和Melin等人也對難溶解藥物調(diào)節(jié)進入系統(tǒng)循環(huán)的 速率指明關(guān)鍵因素。鑒于潛在的臨床重要性，已經(jīng)開展了大量的工作 來開發(fā)體外溶出試驗，范圍從標準的US膜型試驗設(shè)置到更復(fù)雜的體 內(nèi)模擬設(shè)計。在本期的另一篇文章中，對吸入產(chǎn)品溶出度測試的技術(shù) 現(xiàn)狀進行了綜述。對于質(zhì)量控制和管理目的，溶解方法的最重要方面 是他們應(yīng)該有辨識力而且提供可靠的數(shù)據(jù)。自本世紀初吸入產(chǎn)品溶解 方法的開拓性工作以來審查了許多實驗變量，包括一些作為商業(yè)服務(wù) 提供的變量，并將數(shù)據(jù)包括在提交的監(jiān)管文件中， 盡管迄今為止還沒 有任

13、何藥典采用這種方法。如果溶出度測定要為機械模型提供信息，則溶出度測定必須能夠預(yù)測 體內(nèi)的過程，因此，一個重要的考慮因素是肺的異質(zhì)性能否在單一的 測定中得到體現(xiàn)。止匕外，如何在溶解容器中加入適當劑量的氣溶膠組 分，以及如何在組成和體積上選擇生物相關(guān)的培養(yǎng)基， 也是一個挑戰(zhàn)。在最近的一個討論是否引用吸入生物藥劑學分級系統(tǒng)的研討會上，溶出度被認為比溶解性更重要，雖然二者緊密聯(lián)系。對于藥代動力學模 型和模擬來理解沉積在肺部的藥物的命運，在生物介質(zhì)中肺的溶解度和溶出度的評估是需要的。這包括發(fā)生在疾病條件下任何改變對溶出 度和溶解性的變化模型。藥物在肺的溶解度在許多液體中測量，包括在體外的水中或生理鹽水，

14、經(jīng)常加些磷脂或十二烷基硫酸鈉，稀釋的產(chǎn)品基于肺表面活性劑提取如 Survanta?或Curosurf?。吸入的顆粒 沉積在12-25毫升肺內(nèi)膜液的薄膜中，擴散面積為100m。肺內(nèi)層液 體成分復(fù)雜主要包括磷脂和蛋白。磷脂部分主要是由卵磷脂（PC）其中 1,2二棕酰根卵磷脂占40%-60%其它的脂類主要包括 1-palmitoyl-2-myristoylPC, 1-palm讓oyl-2-oleylPC,磷脂酰甘油和中性脂類比如膽固醇。肺表面活性劑包括特殊的蛋白，定義為表 面活性蛋白：SP-A,SP-B,SP-C和SP-D。肺表面活性劑中的磷脂可以 自組裝形成許多結(jié)構(gòu)?；跈C械模型的目的，藥物在肺中

15、的溶解度的 輸入包括其在PBS中的溶解度和在禁食模擬腸液中的溶解度。在肺表面活性劑中的液態(tài)晶體納米結(jié)構(gòu)最近報道過 可以通過作為藥物的倉 庫延長藥物在肺的作用時間產(chǎn)生一個長效機械。研究這種機械和包括 機械模型中的相互作用，會幫助更好的預(yù)測吸入藥物的肺暴露量?？偟膩碚f，對于低水溶性的吸入藥物來說，溶出度是至關(guān)重要的 性質(zhì)。幾種體外溶出模型的復(fù)雜性各不相同，并顯示出以與溶解度和顆粒表面積一致的方式區(qū)分化合物或產(chǎn)品溶出。因此，使用溶出度測試方法來了解產(chǎn)品內(nèi)部或原研產(chǎn)品與同類產(chǎn)品之間溶出度的差異，似乎是有用和可行的。然而，方法的穩(wěn)健性和觀察到的溶解譜變化的臨床影響需要進一步注意，特別是如果要實現(xiàn)方法標準

16、化以支持規(guī)范使 用或納入舊CS,則需要進一步注意方法的穩(wěn)健性和溶解譜變化的臨 床影響。后者還需要就選擇溶解介質(zhì)以用于此類化驗達成一致意見。 為了預(yù)測從呼吸道吸收藥物速率的臨床影響，由于人類肺的復(fù)雜性， 體外溶出方法的最佳運用不是作為獨立的預(yù)測體內(nèi)的溶出，而是作為關(guān)鍵數(shù)據(jù)提供給機械的基于計算機的吸收模型。 在這里，化合物溶解 的影響可以在其他動力學競爭過程的背景下解決，即吸附和非吸附清 除，如下所述。非吸收清除粘液纖毛清除（MCC可能是第一個從肺部清除大量的水溶性不好 的藥物的明確過程，這也降低了作用部位的生物利用度。 這同樣適用 于黏液含量高的藥物。粘液纖毛清除可以通過體外或間接體內(nèi)法測量，

17、用細胞培養(yǎng)或外植體測量顆粒的轉(zhuǎn)運或測量纖毛搏動頻率作為MCC速度指標。動物和人類志愿者體內(nèi)的黏膜纖毛運輸速率也得到了研究。 人們認識到，某些吸入藥物會改變清除速度，并可能在疾病環(huán)境下降 低，不同物種之間也可能有所不同。許多方法被開發(fā)來研究藥物與粘 膜的結(jié)合力和顆粒透過呼吸粘膜的透過系數(shù)。這個領(lǐng)域目前是研究的 熱點。不幸地是，大多數(shù)應(yīng)用方法只能評價全纖毛清除，因此纖毛清 除率的部位清除差異沒有很好滴解決，尤其是在肺的深處纖毛清除差 異對藥物保留時間的影響。由于打噴嚏導(dǎo)致的清除速率提高不在目前 機械模型的研究范圍。肺泡巨噬細胞從吸入的病原體和灰塵顆粒的風險下保護肺表面。Lombry等人闡述呼吸道的

18、巨噬細胞通過減少在大鼠中的AM含量而使大鼠的氣管內(nèi)灌注后IgG和人絨毛膜促性腺激素肺吸收增強 7倍。肺 泡巨噬細胞也被研究作為抗炎吸入藥物的靶點，利用它們的顆粒隔離 傾向。例如，Axelsson等人證明了脂質(zhì)體類固醇前體藥物給藥后具 有AMffi向性和延長的抗炎作用。然而捕獲AM不被業(yè)界認為對小分子 吸入藥物的整體吸收有重要的作用。吸收清除吸收清除降低在局部的作用區(qū)域內(nèi)的活性藥物數(shù)量，吸入藥物吸 收的速度和程度主要取決于肺內(nèi)相互競爭的吸收機制。肺腔吸收轉(zhuǎn)移清除主要由上皮游離藥物的透過性控制。 體外上皮細胞培養(yǎng)和體外肺 法可用于篩選吸入藥物的滲透性，并可配置為避免或考慮非吸收性清 除的影響。例如

19、，細胞層滲透過程中BD所口 17-BMP的累加以及黏膜纖毛清除的貢獻已經(jīng)從隔離灌注肺（IPL）的吸收清除中被解除。優(yōu)化 培養(yǎng)方法培養(yǎng)最流行的呼吸系統(tǒng)人類呼吸上皮細胞系16HBE14O-cells , Calu-3 cells ,使其表現(xiàn)出上皮屏障樣的特性，從而可以測 量化合物的滲透性。原發(fā)性人支氣管上皮細胞已被使用，但不太方便。 盡管人們努力開發(fā)新的人類細胞系，但只有原代上皮細胞培養(yǎng)產(chǎn)生合 適的單層膜來模擬肺泡上皮對藥物吸收的滲透性屏障。IPL有幾種方法學差異，包括配置的測量氣道清除率，以及吸收清除速率對遞送藥 物和保持肺體外活性的方法學的依賴度有待考察。測量氣道細胞系的表面透過系數(shù)和IPL中

20、的吸收速率被研究用來 預(yù)測基于物理化學分子理論的體內(nèi)吸收。吸收率受親脂性、電離態(tài)和靶親和力等分子特性 的影響。有幾個模型試圖將其系統(tǒng)化，例如 Cooper等人(2010)開發(fā) 的QSAR更型，該模型基于肺等離子體分區(qū)預(yù)測吸入化合物的有效劑量。Edwards等人(2016)最近報道的QSARI型使用82個相對較大的 發(fā)現(xiàn)化合物和17種已上市的化合物在IPL中進行了吸收清除評估。 進一步評價了 9種化合物，以檢驗?zāi)Ｐ偷念A(yù)測能力。滲透性和疏水性 相關(guān)的分子描述子與肺吸收呈正相關(guān)， 而電荷、電離和大小相關(guān)的分 子描述子則呈負相關(guān)。這種 QSAR1模練習可以生成描述符，可在藥 物發(fā)現(xiàn)階段(可獲得的實驗數(shù)

21、據(jù)有限)的機械吸入建模過程中用作輸 入。例如，計算的、多方面的、基于細胞的模型已經(jīng)被用來探索肺中 單基分子的物理化學性質(zhì)和吸收藥代動力學之間的關(guān)系。組織保留和肺中濃度設(shè)計肺保留吸入原料藥的許多策略都是基于降低游離藥物濃度和減少吸收和代謝清除的機制。這種游離藥物的減少可以通過“組織親 和力”來實現(xiàn)，包括通過特異性和非特異性蛋白結(jié)合、水泡、溶酶體 或細胞質(zhì)捕獲，在肺內(nèi)膜液或組織間室中進行集體隔離。 這些機械原 理會提供一種儲庫效應(yīng)，因此保留在肺中的藥物。非特異性結(jié)合通常 低結(jié)合力、高容量。離解速率通常很快且不支持“緩慢釋放”存儲庫 的交互作用。相反，一些藥物可能通過高親和力受體結(jié)合保留在肺內(nèi)。對于

22、二元藥包括beta受體激動劑和PHK賴的溶酶體捕獲也是一種保 留藥物在肺中的機制。水溶性差的藥物可能保留在肺內(nèi)膜液的結(jié)構(gòu)中， 并可能受到藥物處方的影響。如果MCCE應(yīng)緩慢，例如在疾病狀態(tài)下，或者粘液是目標，例如在抗生素治療中，與呼吸道粘液的結(jié)合也可能 是一種保留機制。雖然巨噬細胞吞噬藥物可能代表第一步的非吸收清 除，但也可是一種儲庫的形式。肺組織結(jié)合通常通過平衡透析或超濾 方法來測量，也可以通過直接評估肺組織切片和緩沖液之間的分配系 數(shù)來測量。分離灌注肺模型也可用于建立再循環(huán)模式下的組織血漿分 配系數(shù)。非肺組織和肺勻漿是研究非特異性蛋白結(jié)合的常用方法。當使用肺勻漿時，組織親和力通常與血漿結(jié)合相

23、比較， 后者主要反映藥 物與白蛋白的結(jié)合（白蛋白也存在于肺內(nèi)膜液中，盡管濃度較低）。PBPK模型必須包含組織結(jié)合或更具體的保留機制，才能反映這些藥 物在肺中的重要保留機制。系統(tǒng)PK模型雖然不是這個綜述的主要焦點，系統(tǒng)藥動模型，更基于四期，需 要將肺和腸道吸收的預(yù)測轉(zhuǎn)換為血漿濃度曲線的預(yù)測。 這通常是唯一 有效的預(yù)測，因此獲得準確的IV數(shù)據(jù)和導(dǎo)出的PK模型對于任何評估 機械吸收模型的穩(wěn)定性都是至關(guān)重要的。 不幸的是，許多獲得許可的 吸入藥物無法獲得公開的IV PK數(shù)據(jù)，這限制了模型的驗證。當數(shù)據(jù) 可用時，對吸入后血漿濃度進行區(qū)劃分析的應(yīng)用提供了對局部吸收過 程的半機械學理解。系統(tǒng) PK建模方面的

24、專業(yè)知識非常廣泛，并且有 一些好用的軟件可供使用。血漿藥物濃度隨時間的分布可以在外周間 隔內(nèi)模擬，但這提供的信息有限，因為外周間隔對應(yīng)的是沒有解剖學 意義的虛擬間隔。為了解釋肺中的溶解，可以添加一個吸收室，包括 威布爾方程。如果吸收動力學決定了全身藥物濃度分布（“觸發(fā)器”動力學），血漿濃度可能反映藥物的吸收動力學，特別是如果吸入和IV PK數(shù)據(jù)是并行獲得的。然而，PBPKJI型是一種很有前途的替代方 法，大多數(shù)關(guān)于人類肺部抗生素的 PK研究都是通過傳統(tǒng)的室間分析 進行的。3,用于模擬吸入后肺部和全身暴露的機械計算機模型Gastroplus ADRM TM此模型是目前唯一的商業(yè)用途的機械計算機模

25、型，它結(jié)合了生理 學的PBPKJI型和機械模型來說明解釋肺沉積，溶出,吸收和非吸收 清除。該方案考慮了 3個不同的肺區(qū)域（大導(dǎo)氣管和小導(dǎo)氣管、肺泡 間質(zhì)、BB BB和AI）和1個額外的胸腔室（ET）,基本上是基于 Weibel 肺模型。每個區(qū)域分為氣道液體室和上皮 /肺組織室。對于每個子隔 間，該軟件允許用戶設(shè)置相關(guān)的生理參數(shù)，如隔間的尺寸。Gastroplus TM鼻用和肺吸收模型的大致圖解。黑藍 =最初的氣溶膠沉積機械模型、溶出、在肺和胃腸道腔的非吸收和吸收清除率；淺琥珀色=描述肺組織的游離/結(jié)合藥物濃度和進入系統(tǒng)的擴散系數(shù)。黑琥珀色=系統(tǒng)沉積模型。在模型中定義的氣道區(qū)域:ET=Extra

26、 thoracic（額外的胸）；BB次氣道（0-8） ; bb=小氣道（9-16） ; AI=肺泡間質(zhì)組織（17-23）。吸入藥物在這四個隔室中的最初分布可以靠一個簡單的內(nèi)置的基 于ircp的一維沉積模型來評估。沉積的模式也可以由使用者來定義， 使模型與任何類似的代數(shù)沉積模型兼容。（例如ARL府口 Mimetikos模 型）。然而，此模型不能整合在不同時期肺的表面藥物濃度，不同時 期的肺條件可以通過CF健模型得到。對于沉積模型來說，需要的數(shù) 據(jù)自表一中列出。圍繞顆粒沉積，軟件使用noyes-Whitney方程基于準確的粒徑尺 寸分布，溶解度和擴散速率來機械滴模擬溶出（表 2）,在理論上反 應(yīng)由

27、于生產(chǎn)導(dǎo)致的APSD勺變化，由于產(chǎn)品不同導(dǎo)致的溶出的不一致。 但是，該軟件不允許直接使用真實的溶解配置曲線或從這些配置曲線 派生的數(shù)據(jù)。非吸收性清除通過一級黏膜纖毛運輸模型來描述，該模型模擬藥 物在腔內(nèi)向上運輸進入胸外腔室，然后從腔內(nèi)進入胃腸道腔室。溶解在氣道液體中的藥物進入肺組織的吸收清除被認為是受限于被動滲透性、有限擴散或受限于主動轉(zhuǎn)運過程， 而主動轉(zhuǎn)運過程受室間 特定滲透性函數(shù)的調(diào)節(jié)。這里主要的物質(zhì)特異性變量是肺泡間質(zhì)滲透 率。軟件根據(jù)分子量來估計這個值，（但也可以由用戶輸入），然后根 據(jù)上皮厚度將該值擴展到其他氣道區(qū)域。然而，區(qū)域氣道通透性不易 獲得，使得該變量存在一定的不確定性。納入

28、吸收性和非吸收性清除這兩個動力學競爭過程，結(jié)合一個機械溶解模型，允許用戶模擬沉積模式和溶解速率的變化對肺總生物利用度和吸收速率的影響。從肺組織到全身循環(huán)的吸收被認為是一個擴散受限的過程，并受 組織內(nèi)血流和血液組織分配功能的控制。 后者來源于標準血漿分區(qū)和 組織血漿分區(qū)，這些參數(shù)可以通過實驗測量 （表2）或使用標準PBPK 類型方法從物理化學數(shù)據(jù)計算得到。更復(fù)雜的組織相互作用，例如據(jù) 報道是肺中di-堿基保留的主要因素的溶酶體的隔離，是無法模擬的。PK- SIM? and SimCyp Simulator TM盡管Gastroplus是唯一一款商業(yè)上可用的軟件，它結(jié)合了沉積、溶解、非吸附清除和吸

29、附清除的機械模型可以使用非機械PBP儂型。PK-SIM?和SimCyp Simulator TM 允許用戶定義肺和胃腸道（GI）吸 收間隔和模型PK后，肺部給藥。雖然該模型研究的是全身給藥后的肺暴露情況，但考慮到肺的現(xiàn)實生 理，它與肺靶向有關(guān)。通過模擬氣體交換、血液灌注和轉(zhuǎn)運蛋白表達 的區(qū)域差異進行預(yù)測 ELF:給予抗結(jié)核藥物的血漿濃度比，與臨床觀 察數(shù)據(jù)合理接近。ELF pH值的改變或轉(zhuǎn)運體活性的加入表明其具有 顯著的改變ELF:給藥血漿濃度比的潛力。該模型為優(yōu)化結(jié)核病患者 的給藥方案以達到最大療效提供了框架。這些模型作為PBPK模型對于預(yù)測臨床前和臨床早期暴露具有明 顯的價值，但它們減少了

30、溶解和非機械一級過程中的上皮滲透。這就限制了這些模型考慮實際產(chǎn)品性能變量的能力，以及肺區(qū)域之間關(guān)于吸收和非吸收間隙的性質(zhì)和平衡的差異。SimCyp模擬器TM肺吸收示意圖。深藍色=初始氣溶膠沉積的非機械 性模型，包括肺和胃腸道吸收清除的一級模型；描述肺組織游離/結(jié)合 藥物濃度和向系統(tǒng)擴散的 PBP嚷型；暗琥珀色=系統(tǒng)配置模型。模型 中定義的氣道區(qū)域：ET=胸外區(qū)；肺=(gen 0-23)。In-house industry models除了商業(yè)上可用的軟件程序外，還設(shè)計了各種定制的機械肺吸收模型。雖然主要是開發(fā)和應(yīng)用于指導(dǎo)吸入藥物的商業(yè)開發(fā)，但已在不同程度上發(fā)表和/或在科學研討會和專題討論會上發(fā)表。PulmoSim?,輝瑞內(nèi)部PBPK模型，不幸的是沒有被完全描述在同行評 議的雜志。然而，這個模型已經(jīng)在會議上出現(xiàn)。例如，瓊斯在一個藥物的開發(fā)研討會上討論了 PulmoSim?勺發(fā)展和應(yīng)用。PulmoSim被認 為包含了藥物溶解、滲透、肺組織分布以及全身分布和耗散模型的機 械描述符。該模型被認為已經(jīng)通過覆蓋廣泛物理化學空間的化合物的 臨床前數(shù)據(jù)進行了驗證。Jones表示，該模型在預(yù)