第三十三章 抗微生物基本藥物

1、第三十三章 抗微生物基本藥物病原體使引起人類疾病的重要因素。病原體病原微生物病原寄生蟲腫瘤細胞化學(xué)治療：通過化學(xué)物質(zhì)來殺滅和抑制病原體、 治療疾病的方法?；瘜W(xué)治療藥物抗微生物藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥一、抗菌藥物的基本概念抗微生物藥 ：能抑制或殺滅有關(guān)病原微生物， 多用于預(yù)防和治療感染性疾病的藥物?？刮⑸锼幙咕幙共《舅幙拐婢幭痉栏帣C體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系 一、抗菌藥物的基本概念抗菌藥：對細菌有抑制或殺滅作用的藥物。包括抗生素、化學(xué)合成抗微生物藥如磺胺類等?？股兀褐赣杉毦⒄婢蚱渌⑸镌谏钸^程所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì)。抗菌譜：抗菌藥抑制或殺滅病原微

2、生物的范圍根據(jù)作用范圍分為窄譜抗微生物藥和廣譜抗微生物藥?？咕钚裕核幬镆种苹驓缂毦哪芰?。 抗菌藥物的基本概念 抑菌藥：僅能抑制細菌的生長和繁殖而不能將其殺滅的藥物。殺菌藥：不僅抑制細菌的生長，并能將其殺滅的藥物。最小抑菌濃度（MIC）：藥物能抑制培養(yǎng)基 內(nèi)細菌生長的最低濃度。最小殺菌濃度（MBC）：藥物能殺滅培養(yǎng)基細菌的最低濃度。 化療指數(shù)： 是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的 LD50/ ED50 的比值表示?；熤笖?shù)越大，表明藥物越安全。抗菌后效應(yīng)（PAE）：即足量用藥后即使?jié)舛认陆档接行揭韵?，細菌在若干小時內(nèi)依然處于被抑制狀態(tài)。 耐藥性又稱抗藥

3、性：病原微生物與與藥物長期解除，使藥物的敏感性降低或消失的現(xiàn)象。如果病原體對某種藥物產(chǎn)生耐藥性，同時對其他藥物葉同樣耐藥，則稱為交叉耐藥性。二、抗菌藥物的作用機制1.干擾細菌細胞壁的合成抑制細菌細胞壁合成菌體失去滲透屏障膨脹裂解；青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素2.影響細胞膜的通透性 與細菌細胞膜相互作用，增強其通透性，讓細菌內(nèi)容物漏出菌體或電解質(zhì)平衡失調(diào)而死亡。3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成使細菌存活所必需的結(jié)構(gòu)蛋白和酶不能被合成。 氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素3.抑制細菌DNA合成 阻礙細菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細菌細胞分裂繁殖受阻、合成蛋白過程受阻。 如喹諾酮類4.干擾葉酸合成途徑 抑制葉酸合

4、成，葉酸使合成核酸的前體物質(zhì)，葉酸缺乏導(dǎo)致核酸合成受阻，從而抑制細菌生長繁殖。 如磺胺類抗菌藥物的作用機制 三、細菌產(chǎn)生耐藥的機制耐藥性（抗藥性）：指病原體對藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)。關(guān)于耐藥的機制，它的生化基礎(chǔ)包括：抗菌藥物被代謝為無活性物質(zhì)，如-內(nèi)酰胺酶、乙?；傅?；抗菌藥物靶位改變，如MRSA；細菌對抗菌藥物通透性改變；主動外排；細菌代謝途徑改變，等等。 四、抗微生物藥的分類（一）青霉素類1、天然青霉素窄譜 青霉素2、半合成青霉素 耐酸青霉素青霉素V，可注射。 廣譜青霉素耐酸、可口服，不耐酶，對 耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效。 氨芐西林、阿莫西林抗銅綠假單胞菌青霉素不耐酸，哌拉西林耐

5、酶耐酸青霉素類 苯唑西林 、氯唑西林 青霉素類 口服被消化酶破壞，一般肌內(nèi)注射或靜脈注射，不易透過血腦屏障酶。 抗菌作用機制 通過干擾細菌粘肽的生物合成，阻止粘肽鏈的交叉連結(jié)，從而干擾細胞壁的合成。使細菌的細胞壁完全性的破壞，無法存活而死亡 。 青霉素類主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)：有青霉素類藥物過敏史或青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。按規(guī)定，使用青霉素類前均需做青霉素皮膚試驗，陽性反應(yīng)者禁用。對于無青霉素過敏史的患者，在3日內(nèi)未用過者均應(yīng)進行青霉素皮試。青霉素類不同品種間存在著交叉過敏。 青霉素類對繁殖期細菌起殺菌作用，只在細胞分裂后期細胞壁形成的短時間內(nèi)有效。為時間依賴型抗生素。在短時間內(nèi)有較高的血

6、藥濃度時對治療有利。靜脈滴注給藥：宜將一次劑量的藥物溶于約100ml氯化鈉注射液中，于0.51h內(nèi)滴完，一則可在較短時間內(nèi)達到較高的血藥濃度，二則可減少藥物分解并產(chǎn)生致敏物質(zhì)。青霉素類在pH=67溶液中較為穩(wěn)定。 青霉素類氨芐西林和阿莫西林【作用特點】其抗菌譜與抗菌活性相似，阿莫西林抗菌譜廣對不產(chǎn)酶的葡萄球菌鏈球菌的抗菌作用次于青霉素，對腸球菌的作用良好，且對流感嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌、志賀菌屬等革蘭陰性桿菌具良好的抗菌活性。在膽汁中濃度高，易透過血腦屏障，在腦脊液中可達有效水平。 青霉素類阿莫西林對腸球菌與沙門菌屬的作用較強，而氨芐西林對流感桿菌稍強；阿莫西林的殺菌作用更

7、強更快；阿莫西林皮疹發(fā)生率明顯低于氨芐西林；同劑量口服后，阿莫西林的血藥濃度較高；生物利用度高。因此口服給藥，以阿莫西林為優(yōu)。 青霉素類阿莫西林克拉維酸鉀【作用特點】 阿莫西林與克拉維酸鉀組成的復(fù)方制劑，克拉維酸鉀具有與青霉素類似的-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，能通過阻斷-內(nèi)酰胺酶的活性部位，使大部分細菌所產(chǎn)生的這些酶失活，尤其對臨床重要的、通過質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶（這些酶通常與青霉素和頭孢菌素的抗藥性改變有關(guān)）作用更好。（二）頭孢菌素類頭孢菌素類是由頭孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。其活性基團也是內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機制和臨床應(yīng)用。根據(jù)

8、其抗菌譜、抗菌強度、對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟的毒性分為四代。 頭孢菌素類 頭孢菌素類作用特點頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素 頭孢唑啉第二代頭孢菌素 頭孢呋辛第三代頭孢菌素 頭孢噻肟 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢他啶第四代頭孢菌素 頭孢吡肟 頭孢菌素類不良反應(yīng)1、 過敏反應(yīng)：對青霉素過敏者約有10%30%對頭孢 菌素過敏，而對頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對青霉素 過敏；2、 胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)；3、 腎毒性；大劑量4、 第一代的頭孢氨芐大劑量時可出現(xiàn)腎臟毒性，這 與近曲小管細胞損害有關(guān)；頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗菌素合用，腎毒性增強；5、 肝毒性；大劑量6、 凝血功

9、能障礙；抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K； 7、與乙醇合用產(chǎn)生“雙硫醌”反應(yīng) 頭孢菌素類-頭孢唑林使用本品前須進行皮試; 腎毒性；不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對慢性 尿路感染，尤其伴有尿路解剖異常者的 療效較差。不宜用于治療淋病和梅毒。 頭孢菌素類-頭孢呋辛作用特點是較好的品種，對腸桿菌科細菌的抗 菌作用良好；對細菌產(chǎn)的內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定; 幾無腎毒性；能順利透過血腦屏障； 既有注射又有口服制劑。 頭孢菌素類-頭孢呋辛【注意事項】 不同濃度的溶液可呈微黃色至琥珀 色，本品粉末、懸液和溶液在不同的 存放條件下顏色可變深，但不影響其效價?？诜苿┎豢蓧核榻o藥，應(yīng)餐后整片吞服，故幼兒不宜用。 頭孢菌素類-頭孢克

10、洛云南省補充藥品品種（2009年第二版）適應(yīng)癥：用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科及皮膚、軟組織感染等。本品適宜空腹后口服。有口服片劑或膠囊劑。注意事項：1、使用本品之前，要確定病人是否對本品或其他頭孢類、青霉素類或其他藥物過敏，若對青霉素類過敏要加以注意。2、偽膜性結(jié)腸炎 頭孢菌素類-頭孢曲松作用特點透過血腦屏障的藥物濃度居頭孢菌素首位；其消除半減期長達8h，故每日只需給藥1次；40%的藥物自膽汁排泄，更適用于肝膽系統(tǒng) 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細菌感染，肝或腎功能不全 者使用也較為安全，藥物劑量的調(diào)整不很嚴 格；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為對腸道正常菌群有 一定影響。 頭孢菌素類-頭孢曲松與氨基苷類對

11、許多革蘭陰性桿菌的協(xié)同作用已被證實。對于銅綠假單胞菌等所致的嚴重的危及生命的感染，應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)合用藥。因兩種藥物具有物理不相容性，故在使用時應(yīng)分開用藥。本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。（平衡液里也含有鈣） 頭孢菌素類-頭孢噻肟云南省補充藥品品種（2009年第一版）作用特點：對鏈球菌的作用較強，銅綠假單胞菌、陰溝桿菌對本品較不敏感。t約為1小時，膽汁中、尿中濃度較高，不易透過正常腦膜，但腦膜有炎癥時可增加透入量。注意事項：1、對青霉素過敏和過敏體質(zhì)者、嚴重腎功能不全者慎用；2、長期用藥可至二重感染。3、嬰幼兒不能肌內(nèi)

12、注射 *頭孢菌素類-頭孢硫脒云南省補充藥品品種（2009年第二版）對腸球菌有抗菌作用。 *頭孢菌素類-頭孢他啶云南省補充藥品品種（2009年第二版）作用特點：1、對銅綠假單胞菌的作用強；2、對腸球菌耐藥；3、t為小時，體內(nèi)分布廣，可進入胸水、腹水、痰液、淋巴液中，在骨組織、膽汁中也有一定的濃度。4、本品在體內(nèi)不代謝，由腎臟排泄，在尿中達很高的濃度。注意事項：本品遇碳酸氫鈉不穩(wěn)定，不可配伍。 * 頭孢菌素類-頭孢匹胺云南省補充藥品品種（2009年第二版）抗菌作用：1）對G+有很強的抗菌活性，對包括G-在內(nèi)的細菌亦有廣譜的抗菌活性，同時對綠膿桿菌有很強的抗菌活性2）對青霉素類、其他頭孢菌素或氨基糖

13、苷類耐藥的細菌，尤其對綠膿桿菌敏感藥代動力學(xué)：1）T為小時2）大部分由膽汁排泄，丙磺舒不影響本藥的消除 *頭孢菌素類-頭孢匹胺3）重度肝腎功能障礙時，需適宜調(diào)整劑量和給藥間隔4）本品在肝膽組織的分布濃度很高，在女性生殖系統(tǒng)腹腔內(nèi)滲液、口腔組織、扁桃體組織、皮膚和燒傷組織及痰液中分布良好藥物相互作用：1）禁止飲酒或含酒精飲料，同時服用可出現(xiàn)顏面潮紅、惡心、心動過速、多汗等癥狀2)同服抗凝藥可能會產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致出血藥物過量：過量用藥或頻繁用藥可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉、癲癇發(fā)作，需對癥治療 頭孢菌素類-頭孢克肟云南省補充藥品品種（2009年第二版）為第三代頭孢菌素的口服制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑成

14、人t為小時，兒童t為小時.注意事項：1、本品可干擾尿糖反應(yīng)2、孕婦、新生兒、早產(chǎn)兒均宜慎用。（三）氨基糖苷類慶大霉素、阿米卡星主要特點水溶性、穩(wěn)定性較好。但腸道一般不 吸收，必須通過注射途徑給藥?？咕V主要是針對葡萄球菌、腸桿菌 還有銅綠假單胞菌及分支桿菌。有一定的腎臟、耳的毒性 氨基糖苷類抗菌作用機制氨基糖苷類能影響蛋白質(zhì)合成的全過程： 起始階段，抑制70S始動復(fù)合物的形成； 肽鏈延伸階段，選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合，使mRNA上的密碼錯譯，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成； 阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體的解離，抑制蛋白質(zhì)合成。 氨基

15、糖苷類氨基糖苷類治療窗治療窗就是它的治療濃度到它引起毒性的濃度之間的范圍。有效濃度和毒性濃度之間的差別不太大時，窗口比較窄，這個時候易引起毒性。 氨基糖苷類抗菌藥物特征（1）濃度依賴型抗生素 （2）抗生素后效應(yīng) （3）靜止期殺菌劑（4）細菌適應(yīng)性耐藥 腎毒性氨基糖苷類長間歇給藥 ONCE-DAILY指針 氨基糖苷類 氨基糖苷類特殊人群用藥：屬孕婦用藥的D類，即對人類有危害?？赡芤鹛郝犃p害。妊娠婦女使用本品前必須充分權(quán)衡利弊。哺乳期婦女用藥時宜暫停哺乳。在兒科中應(yīng)慎用，尤其早產(chǎn)兒及新生兒的腎臟組織尚未發(fā)育完全，使本類藥物的半衰期延長藥物易在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性反應(yīng)。老年患者的腎功能有一定程度的

16、生理性減退，即使腎功能的測定值在正常范圍內(nèi)，仍應(yīng)采用較小治療量。 氨基糖苷類藥物相互作用：1.與強利尿劑（依他尼酸、呋塞米）或萬古霉素等合 用，可能增加耳毒性與腎毒性。2.與其他耳毒性藥物（紅霉素）聯(lián)用，耳中毒的可能 加強。3.與頭孢菌素類、右旋糖酐等聯(lián)用，可致腎毒性加強。4.與肌肉松弛藥聯(lián)用，可增加神經(jīng)肌肉阻滯作用5.氨基糖苷類與-內(nèi)酰胺類混合時可導(dǎo)致相互失活與 上述抗生素聯(lián)合應(yīng)用時必須分瓶滴注。亦不宜與其 他藥物同瓶滴注。 氨基糖苷類-慶大霉素本品肌內(nèi)注射后吸收迅速而完全，在1小時達到Cmax。t1/2約23小時，腎功能減退者可顯著延長。其蛋白結(jié)合率低。在體內(nèi)可分布于各種組織和體液中，在腎

17、皮質(zhì)細胞中積聚，可通過胎盤屏障，不易透過血-腦脊液屏障。在體內(nèi)不代謝，以原形經(jīng)腎小球濾過隨尿排出，給藥后24小時內(nèi)排出給藥量的50%93%。用于敏感細菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如腦膜炎、腦室炎時，可同時用本品鞘內(nèi)注射作為輔助治療。 氨基糖苷類-阿米卡星 對多數(shù)氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，故尤其適用于治療革蘭陰性桿菌對卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致的嚴重感染。 由于缺少特異性拮抗劑，本品過量或引起毒性反應(yīng)時，主要用對癥療法和支持療法，同時補充大量水分。血液透析或腹膜透析有助于從血中清除阿米卡星。 氨基糖苷類-妥布霉素 抗菌譜: 與慶大霉素相似。對銅綠假單胞菌的抗菌作用較慶大霉素強3-5倍，對其

18、他G-菌本品作用則低于慶大霉素。劑型:注射劑、滴眼劑、眼膏劑 注意事項：1個療程不超過7-10日（四）大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用及機制 抗菌譜較窄： 對G+菌和部分G-菌有抗菌作用； 對某些螺旋體、衣原體、支原體及立克次體有良好效果； 對產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐藥金葡菌有一定的抗菌活性。 通常為抑菌藥，高濃度時殺菌。 大環(huán)內(nèi)酯類作用機制：不可逆地結(jié)合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。對哺乳動物核糖體無影響。按結(jié)構(gòu)分為：14元大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素15元大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素16元大環(huán)內(nèi)酯類 交沙霉素大環(huán)內(nèi)酯類-紅霉素體內(nèi)過程可被胃酸迅速破壞，主要在小腸 上部吸收，多采用腸溶片或糖衣片。

19、分布在膽汁中的濃度是血漿的10倍，能擴散進入前列腺并聚集在巨噬細胞和肝臟，炎癥可促進組織滲透。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，靜注可發(fā)生靜脈炎。（乳糖酸紅霉素 靜脈滴注用，5%葡萄糖溶液稀釋，勿用鹽溶液稀釋。）大環(huán)內(nèi)酯類-紅霉素為肝藥酶抑制劑?？赏ㄟ^胎盤屏障而進入胎兒循環(huán)，故孕婦應(yīng)慎用。本品有相當(dāng)量進入母乳中，故哺乳期婦女應(yīng)慎用或暫停哺乳。 大環(huán)內(nèi)酯類-阿奇霉素片特點： 抗菌譜 紅霉素，增加了對G-菌的作用，且強于紅 霉素； 對某些細菌有快速殺滅作用； 口服吸收迅速、分布廣泛、細胞內(nèi)游離濃度高于 同期血漿濃度約10100倍； 給藥量的50%以上以原形經(jīng)膽道排出； 本品單劑給藥后的 (t1/2)為3548小

20、時，半衰 期是大環(huán)內(nèi)酯類中最長者，每天用藥1次即可； 不良反應(yīng)輕。 飯前1小時或飯后2小時服用 大環(huán)內(nèi)酯類-阿奇霉素片【藥物相互作用】 1不宜與含鋁或鎂的抗酸藥同時服用，后者可降低本品的血藥峰濃度；必須合用時，本品應(yīng)在服用上述藥物前1小時或后2小時給予。2與茶堿合用時能提高后者在血漿中的濃度，應(yīng)注意檢測血漿茶堿水平。3與華法林合用時應(yīng)注意檢查凝血酶原時間。4與利福噴汀合用會增加后者的毒性。 大環(huán)內(nèi)酯類-羅紅霉素片抗菌譜與紅霉素相似。t為小時，腎功能不良者， t延長，但一般不需調(diào)整劑量，嚴重酒精性肝硬化者，半衰期延長2倍，需調(diào)整給藥間隔時間。注意事項：本品與紅霉素間存在交叉耐藥性。 大環(huán)內(nèi)酯類-

21、琥乙紅霉素為紅霉素的琥珀酸乙脂。 藥理及應(yīng)用：本品在體內(nèi)水解，釋放出紅霉素而起抗菌作用。適應(yīng)癥同紅霉素。注意事項：食物對本品的吸收影響不大，故可食后或食前服用。劑型：顆粒劑、口服常釋劑型（五）其他抗生素-克林霉素抗菌作用機制作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌細胞的蛋白質(zhì)合成，一般系抑菌劑，但在高濃度時，對某些細菌也具有殺菌作用。 其他抗生素-克林霉素【注意事項】肝、腎功能損害者，孕婦及哺乳期婦女，小 于4歲兒童慎用。靜脈滴注時，每需用50100ml生理鹽 水或5%葡萄糖溶液稀釋成小于6mg/ml濃度 的藥液，緩慢滴注，通常每分鐘不超20mg。和紅霉素類拮抗作用，不可聯(lián)

22、合使用。 其他抗生素-克林霉素【不良反應(yīng)】中增加：國內(nèi)克林霉素磷酸酯和鹽酸克林霉素注射劑的不良反應(yīng)報道有使用本品可能引起腎功能損害和血尿，另有極少數(shù)嚴重病例出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括呼吸困難、過敏性休克、急性腎功能衰竭、過敏性紫癜、抽搐、肝功能異常、胸悶、心悸、寒戰(zhàn)、高熱、頭暈、低血壓、耳鳴、聽力下降等。(國食藥監(jiān)注2009381號 2009年7月30日) *其他抗生素-林可霉素藥理及應(yīng)用：對大多數(shù)G+和某些厭氧G-有抗菌作用，對G+抗菌作用類似紅霉素。對紅霉素耐藥的葡萄球菌對本品常顯示交叉耐藥性。注意事項：不可直接推注，進藥速度過快可致心搏暫停和低血壓。靜脈給藥時，每本品需用100ml以上輸液稀釋，

23、滴注時間不少于1小時。 其他抗生素-磷霉素 抗菌作用機制抑制細菌細胞壁的早期合成，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可與細菌競爭同一轉(zhuǎn)移酶，使細菌細胞壁合成受到抑制而導(dǎo)致細菌死亡。主要的特點：與其他抗生素間不存在交叉耐藥性。與-內(nèi)酰胺類合用對金黃色葡萄球菌(包括MRSA)、銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用。與氨基糖苷類合用時具協(xié)同作用。 其他抗生素-磷霉素在體內(nèi)各組織體液中分布廣泛。組織中濃度以腎為最高，其次為心、肺、肝等?？赏ㄟ^血-腦脊液屏障。可透過胎盤，迅速進入胎兒循環(huán)（孕婦慎用）。磷霉素也可分布至胸、腹腔、支氣管分泌物和眼房水中。該藥主要經(jīng)腎排泄，靜脈給藥后24小時內(nèi)約90%自尿排出。也可隨糞

24、便和乳汁排泄（哺乳期婦女應(yīng)避免使用）。 其他抗生素-磷霉素5歲以下兒童禁用。臨床上主要用于敏感菌所致的各種輕、中度感染。當(dāng)與-內(nèi)酰胺類、氨基苷類、萬古霉素等聯(lián)合時，可用于相應(yīng)耐藥菌感染，如多重耐藥革蘭陰性桿菌、MRSA所致的敗血癥、腦膜炎、肺部感染等。鑒于磷霉素的特點，也常用于病原菌不明的需氧菌感染等。（六）磺胺類復(fù)方磺胺甲噁唑片作用機制為：SMZ作用于二氫葉酸合成酶，干擾合成葉酸的第一步，TMP作用于葉酸合成代謝的第二步，選擇性抑制二氫葉酸還原酶的作用，二者合用可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷。本品的協(xié)同抗菌作用較單藥增強，對其呈現(xiàn)耐藥菌株減少。然而近年來細菌對本品的耐藥性亦呈增高趨勢。 磺胺

25、類抗菌譜對非產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌、淋球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌均具有良好抗菌作用。此外在體外對沙眼衣原體、星形奴卡菌、原蟲弓形蟲等亦具良好抗微生物活性。治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。 磺胺類【藥代動力學(xué)】 本品中的SMZ和TMP口服吸收完全，均可吸收給藥量的90%以上，Cmax在服藥后14小時達到。主要自腎小球濾過和腎小管分泌，尿藥濃度明顯高于血藥濃度。SMZ 和TMP的血消除半衰期(t1/2)分別為10小時和810小時，腎功能減退者，需調(diào)整劑量。吸收后二者均可廣泛分布至全身組織和

26、體液中并可穿透血-腦脊液屏障，達治療濃度?？纱┻^血胎盤屏障，并可分泌至乳汁中。（七）喹諾酮類代表藥：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星抗菌作用機制通過抑制DNA螺旋酶（DNA gyrase）作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細菌死亡。 氟喹諾酮類藥對人體細胞拓撲異構(gòu)酶影響較小。抑制拓撲異構(gòu)酶，干擾DNA復(fù)制。 喹諾酮類抗菌作用機制 喹諾酮類-細菌耐藥機制 細菌DNA螺旋酶的改變，主要由于gyrA基因突變所致，與細菌高濃度耐藥有關(guān)； 細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失，對藥物通透性下降，與低濃度耐藥有關(guān)。 細菌體內(nèi)藥物泵出作用被激活。 喹諾酮類-藥理學(xué)共同特性抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強大

27、的殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性； 喹諾酮類-藥理學(xué)共同特性口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，血漿蛋白結(jié)合率低（14%30%），多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高；適用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染。 喹諾酮類-不良反應(yīng)及應(yīng)用注意 1.胃腸道反應(yīng) 2.CNS毒性 不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。 3.皮膚反應(yīng)及光敏性皮炎 4.對幼年

28、動物可引起軟骨組織損害，對喹諾酮類藥物過敏者、妊娠及哺乳期婦女、18歲以下患者禁用。 喹諾酮類-不良反應(yīng)及應(yīng)用注意5.可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應(yīng)。環(huán)丙沙星，左氧氟沙星無明顯影響。6.與抗酸藥同時應(yīng)用，可形成絡(luò)合物而減少吸收，應(yīng)避免合用。7.腎功能低下者應(yīng)用主要經(jīng)腎排的藥物如左氧氟沙星應(yīng)減量。 喹諾酮類-不良反應(yīng)及應(yīng)用注意8與口服降血糖藥同時使用時可能引起低血 糖，用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測血糖濃度，一 旦發(fā)生低血糖時應(yīng)立即停用本品，并給予 適當(dāng)處理。 （八）硝基呋喃類呋喃妥因抗菌作用機制：為干擾細菌體內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，從而阻斷其代謝過程。適應(yīng)癥： 用

29、于對其敏感的大腸埃希菌、腸球菌屬、葡萄球菌屬以及克雷伯菌屬、腸桿菌屬等細菌所致的急性單純性下尿路感染，也可用于尿路感染的預(yù)防。硝基呋喃類-呋喃妥因片【藥代動力學(xué)】 本品與食物同服可增加其生物利用度。血清中藥物濃度甚低，尿中的濃度較高。本品可透過胎盤和血-腦脊液屏障。血清蛋白結(jié)合率為60%。 t1/2為1小時。 腎小球濾過為主要排泄途徑，少量自腎小管分泌和重吸收。30%40%迅速以原形經(jīng)尿排出，大結(jié)晶型的排泄較慢。本品亦可經(jīng)膽汁排泄，并經(jīng)透析清除。 硝基呋喃類-呋喃唑酮片 呋喃唑酮可用于細菌性痢疾和旅游者腹瀉。藥物過量：一日劑量超過或總量超過3g時，可引起精神障礙及多發(fā)性神經(jīng)炎。藥物相互作用：1

30、、與三環(huán)類抗抑郁藥合用可引起急性中毒性精神??；2、本品可增強左旋多巴的作用；*硝基咪唑類-替硝唑 藥理及應(yīng)用：對大多數(shù)厭氧菌及滴蟲、阿米巴原蟲、梨形鞭毛蟲等有作用。t為12-14小時主要由尿排泄，少量隨糞排出；能進入各種體液，并可通過血腦屏障；注意事項：禁用于有血液病史者及器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者本品有抑制乙醛脫氫酶作用，加強酒精的效應(yīng)，可出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)。因此，應(yīng)用本品期間應(yīng)禁酒?？诜瑒?yīng)與餐間或餐后服；靜脈滴注每400mg應(yīng)不少于20分鐘。（九）抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病根據(jù)其作用特點可分為兩類（1）對結(jié)核桿菌有殺滅作用的藥物：鏈霉素、阿米沙星、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。異煙肼

31、是抗結(jié)核病的老藥，耐藥率高。氟喹諾酮類藥物可滲入巨噬細胞，能較好的發(fā)揮細胞內(nèi)殺菌作用。 抗結(jié)核病藥（2）對結(jié)核桿菌有抑制作用的藥物：乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉等。均為抑菌劑，與其它抗結(jié)核藥何用有協(xié)同作用且可延緩耐藥菌珠的產(chǎn)生。 抗結(jié)核病藥一線抗結(jié)核病藥：異煙肼（口服常緩釋劑、注射劑）、利福平（口服常緩釋劑）、吡嗪酰胺（口服常緩釋劑）、乙胺丁醇（口服常緩釋劑）、鏈霉素（注射劑）；二線抗結(jié)核病藥：對氨基水楊酸鈉（口服常緩釋劑、注射劑）；對以上藥物耐藥者可酌情選用阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星； 抗結(jié)核病藥本類藥物的應(yīng)用原則：1最早用藥，藥物愈易滲入，對藥物的敏感性高，用藥效果好。2聯(lián)合用藥34種藥物

32、聯(lián)合應(yīng)用，可增強療效、減輕毒性和耐藥性的產(chǎn)生。至少聯(lián)合23種殺菌或未曾用過的敏感抗結(jié)核藥。3規(guī)律用藥，嚴格遵照化療方案所規(guī)定的品種、劑量、給藥次數(shù)及間隔時間，以保持穩(wěn)定有效的血藥濃度。 抗結(jié)核病藥4療程足夠，用藥療程應(yīng)維持68個月，并定期復(fù)查，防止復(fù)發(fā)和耐藥。5注意用法，抗結(jié)核病藥物在短時間內(nèi)達到最高有效濃度比長時間維持低濃度療效好，因此，可采用每天總量或多日總量一次給藥的方法。6給藥期間定期檢查肝、腎功能，及時調(diào)整藥物或劑量。 抗結(jié)核病藥-異煙肼【藥代動力學(xué)】 口服后迅速自胃腸道吸收，并分布于全身組織和體液中，包括腦脊液、胸水、腹水、皮膚、肌肉、乳汁和干酪樣組織。并可穿過胎盤屏障。蛋白結(jié)合率

33、僅0%10%?？煲阴；撸瑃1/2為小時，慢乙?；邽?小時，肝、腎功能損害者可能延長。 代謝主要在肝臟中乙酰化而成無活性代謝產(chǎn)物，其中有的具有肝毒性。慢乙?；叱Ｓ懈闻KN-乙酰轉(zhuǎn)移酶缺乏。 主要經(jīng)腎排泄(約70%)，在24小時內(nèi)排出?？煲阴；咧?3%以乙?；驮谀蛞褐信懦觯阴；邽?3%。 抗結(jié)核病藥-異煙肼【注意事項】 1交叉過敏反應(yīng)，對乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、煙酸或其他化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)藥物過敏者也可能對本品過敏。3有精神病、癲癇病史者、嚴重腎功能損害者、孕婦慎用。4如療程中出現(xiàn)視神經(jīng)炎癥狀，應(yīng)立即進行眼部檢查，并定期復(fù)查。5異煙肼中毒時可用大劑量維生素B6對抗。 抗結(jié)核病藥-利福平【藥代

34、動力學(xué)】 口服吸收良好，在大部分組織和體液中分布良好，包括腦脊液；在唾液中亦可達有效治療濃度；可穿過胎盤。蛋白結(jié)合率為80%91%。進食后服藥可使藥物的吸收減少30%，t1/2為35小時。在肝臟中可被自身誘導(dǎo)微粒體氧化酶的作用而迅速去乙?；?，成為具有抗菌活性的代謝物去乙酰利福平，水解后形成無活性的代謝物由尿排出。 主要經(jīng)膽和腸道排泄，可進入腸肝循環(huán)，但其去乙?；钚源x物則無腸肝循環(huán)。60%65%的給藥量經(jīng)糞便排出，其余經(jīng)尿排出。亦可經(jīng)乳汁排出。腎功能減退的患者中本品無積聚。 抗結(jié)核病藥-吡嗪酰胺【作用特點】 吡嗪酰胺對于酸性環(huán)境中生長緩慢的結(jié)核桿菌作用強，并可滲入吞噬細胞和結(jié)核桿菌體內(nèi)，延緩結(jié)

35、核桿菌產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性，常與其他抗結(jié)核藥合用以縮短療程。 抗結(jié)核病藥-吡嗪酰胺【藥代動力學(xué)】 口服后在胃腸道內(nèi)吸收迅速而完全。廣泛分布于全身組織和體液中，包括肝、肺、腦脊液、腎及膽汁。腦脊液內(nèi)藥濃度可達血濃度的87%105%。蛋白結(jié)合率約10%20%，t1/2為910小時，肝、腎功能減退時可能延長。主要在肝中代謝，水解成吡嗪酸，為具有抗菌活性的代謝物。24小時內(nèi)以代謝物排出70%(其中吡嗪酸約33%) 。 抗結(jié)核病藥-吡嗪酰胺【藥物相互作用】 本品與別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸濃度而降低上述藥物對痛風(fēng)的療效。與乙硫異煙胺合用時可增強不良反應(yīng)。環(huán)孢素與吡嗪酰胺同用時

36、前者的血濃度可能減低，因此需監(jiān)測血藥濃度，據(jù)以調(diào)整劑量與異煙肼、利福平合用有協(xié)同作用，利福平還可減少本藥所致的關(guān)節(jié)痛。 抗結(jié)核病藥-乙胺丁醇【藥代動力學(xué)】 口服后經(jīng)胃腸道吸收75%80%。廣泛分布于全身組織和體液中(除腦脊液外)。紅細胞內(nèi)藥濃度與血漿濃度相等或為其2倍，并可持續(xù)24小時；腎、肺、唾液和尿內(nèi)的藥濃度較高；但胸水和腹水中的濃度則較低。蛋白結(jié)合率約為20%30%。半衰期(t1/2)為34小時，腎功能減退者可延長至8小時。主要經(jīng)肝臟代謝。經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出；給藥后約80%在24小時內(nèi)排出。在糞便中以原形排出約20%。乳汁中的藥濃度約相當(dāng)于母血藥濃度。（十）抗麻風(fēng)病藥氨苯砜作用

37、機制：為砜類抑菌劑，對麻風(fēng)桿菌有較強的抑菌作用，大劑量時顯示殺菌作用。作用于細菌的二氫葉酸合成酶，干擾葉酸的合成。 本品亦可作為二氫葉酸還原酶抑制劑。此外，本品尚具免疫抑制作用，可能與抑制皰疹樣皮炎的作用有關(guān)。如長期單用，麻風(fēng)桿菌易對本品產(chǎn)生耐藥。 抗麻風(fēng)病藥口服后吸收迅速而完全。蛋白結(jié)合率為50%90%。廣泛分布于全身組織和體液中，以肝、腎的濃度為 高，病損皮膚的濃度比正常皮膚高10倍。在肝內(nèi)經(jīng)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝?；颊呖煞譃榘北巾柯?乙?；秃涂煲阴；?。存在肝膽循環(huán)，t1/2為1050小時(平均為28小 時)。停藥后本品在血液中仍可持續(xù)存在達數(shù)周之久。約70%85%的給藥量以原型和代謝產(chǎn)物

38、自尿中排出。（十一）抗真菌藥真菌感染有淺部真菌感染和深部真菌感染?？拐婢幨侵妇哂幸种苹驓⑺勒婢L或繁殖的藥物。制霉素：淺部真菌病氟康唑：念珠菌病、隱球菌病，主要用于各種深部真菌感染，也可用于免疫缺陷者的粘膜念珠菌感染。 抗真菌藥-氟康唑為三唑類廣譜抗真菌藥干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成細胞膜缺損通透性 真菌死亡。通過高度選擇性地抑制細胞色素P450甾醇C-14-脫甲基作用，使真菌內(nèi)14-甲基甾醇堆積，從而抑制真菌的繁殖和生長。其中對人的細胞色素P450親和力低，毒性小。 抗真菌藥-氟康唑氟康唑是一個濃度依賴性的藥物，其療效判 斷應(yīng)以AUC/MIC=等于日劑量/MIC為標準， 如念珠菌的食

39、管炎要求AUC/MIC25，菌血 癥要求AUC/MIC50有效。報告臨床MIC和 真菌種即可推測劑量。 例:白色念珠菌血癥：MIC=4 mg/L 則日劑量為450=200 mg/L MIC=16 mg/L 則日劑量為1650=800 mg/L 抗真菌藥-氟康唑抗真菌譜廣，口服吸收迅速而完全，血藥濃度高，蛋白結(jié)合率低，組織分布好，可透過血腦屏障。不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)。既有口服，又有靜脈制劑。本品主要由腎排出。孕婦用藥前應(yīng)慎重考慮本品的利弊。哺乳期婦女慎用。（十二）抗病毒藥抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥：治療一般的病毒感染。 阿昔洛韋、利巴韋林抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥：治療艾滋?。ˋIDS）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥 （N

40、RTI） 齊多夫定 、司他夫定、拉米夫定、去羥肌苷非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NNRTI） 奈韋拉平、依非韋倫蛋白酶類抑制藥 （PI） 茚地那韋 抗病毒藥-阿昔洛韋為控制阿昔洛韋制劑的使用風(fēng)險，保護患者用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定對阿昔洛韋靜脈制劑和口服制劑的說明書進行修訂。在相關(guān)制劑說明書中增加急性腎功能衰竭的黑框警告。（國食藥監(jiān)注2009111號 二九年四月二日） 抗病毒藥-阿昔洛韋【藥代動力學(xué)】口服吸收差，約15%30%由胃腸道吸收。進食對血藥濃度影響不明顯。廣泛分布至各組織與體液中。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半?？赏ㄟ^胎盤。蛋白結(jié)合率低。在肝內(nèi)代謝。t1/2約為小時，無尿者t1/2長達小時，主要經(jīng)腎排泄。給藥期間應(yīng)給予患