中國多發(fā)性骨髓瘤診治指引

1、關(guān)于中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南第一張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月定義 多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。 第二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/或血小板減少

2、。 第三張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。5.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。6.高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。第四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MM診斷標(biāo)準(zhǔn) 1. 主要標(biāo)準(zhǔn)： 骨髓漿細(xì)胞增多（30%）或活檢有漿細(xì)胞瘤 (2)M蛋白

3、增多：血清IgG35g/L或IgA20g/L或IgD2.0g/L或IgE2.0g/L或IgM15g/L尿輕鏈1g/24h2. 次要標(biāo)準(zhǔn)： 骨髓漿細(xì)胞增多（1030%） M成分存在但水平低于上述水平 溶骨性病變和/或廣泛骨質(zhì)疏松 正常免疫球蛋白降低：IgG6g/L，IgA1g/L，IgM0.5g/L滿足以下之一即可診斷：2個主要標(biāo)準(zhǔn)1個主要標(biāo)準(zhǔn)1個次要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)中的第1、2條第3條或第4條第五張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MM診斷標(biāo)準(zhǔn)最低診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨髓惡性漿細(xì)胞10%或雖2.8 mmol/L11.5mg/dL腎功能損害血肌酐176.8mol/L2mg/dL貧血血紅蛋白100g/L或

4、低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染（2次/年）第七張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)任何ROTI。無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。沒有任何ROTI的癥狀與體征。第八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為、型。第九張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均

5、可用。ISS分期體系分期 ISS分期標(biāo)準(zhǔn)I 2-MG3.5mg/L，白蛋白35g/LII 不符合I和III期的所有患者III 2-MG5.5mg/L第十張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Durie-Salmon分期體系 分期Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)I血紅蛋白l00g/L血清鈣水平3.0mmol/L12mg/dL骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG50g/LIgA30g/L本周氏蛋白4g/24h瘤細(xì)胞數(shù) 0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x1012/m2體表面積III血紅蛋白85g/L血清鈣3.0

6、mmol/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高IgG70g/LIgA50g/L本周氏蛋白12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù) 1.2x1012/m2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平 176.8mol/L2mg/dL）B腎功能異常（血清肌酐水平 176.8mol/L 2mg/dL）第十一張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷與下列病癥鑒別：反應(yīng)性漿細(xì)胞增多（RP）原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病 意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS) 輕鏈淀粉樣變性 孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外） 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞白血病

7、。 第十二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（reactive plasmacytosis）存在原發(fā)病：如慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；漿細(xì)胞30%且無形態(tài)異常；免疫表型：反應(yīng)性漿細(xì)胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；細(xì)胞化學(xué)染色：漿細(xì)胞酸性磷酸酶以及5核苷酸酶反應(yīng)多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；IgH基因克隆性重排陰性。 第十三張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2、原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenstrms macroglobulinemia，WM）血中IgM

8、型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正常或輕度受抑制。影像學(xué)：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。漿細(xì)胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞多見。淋巴結(jié)、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。免疫表型 ：多為IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。 第十四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變骨痛以靜止及夜間明顯；血清堿性磷酸酶常升高；多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；骨髓涂片或活檢可見成堆癌細(xì)胞；多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。 第十五張，P

9、PT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項）血中M蛋白30g/L；骨髓克隆性漿細(xì)胞10%；沒有ROTI、沒有其他B細(xì)胞增殖性疾患或輕鏈相關(guān)的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關(guān)的組織損傷。 第十六張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月5、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項）活檢證實為單個部位的單克隆性漿細(xì)胞瘤，X線、MRI和/或FDG PET檢查證實除原發(fā)灶外無陽性結(jié)果，血清和/或尿M蛋白水平較低；多部位骨

10、髓穿刺涂片或骨活檢漿細(xì)胞數(shù)正常，標(biāo)本經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)；無骨髓瘤相關(guān)性臟器功能損害等。第十七張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月療效評價標(biāo)準(zhǔn)主要參考了EMBT和國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，分為10類：sCR, CR, nCR, VGPR, PR, MR, NC, PD, CR后復(fù)發(fā), 平臺期第十八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1、完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細(xì)胞5（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均5）。 第十九張，PPT共四十

11、四頁，創(chuàng)作于2022年6月2、嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞。3、接近完全緩解（nCR）除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。4、非常好的部分緩解（VGPR）血M蛋白下降90和尿輕鏈100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。第二十張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月5、部分緩解（PR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白下降50（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降50）；24h尿輕鏈下降90或小于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小50；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。第二十一張，PPT共四十四頁

12、，創(chuàng)作于2022年6月6、微小緩解（MR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降2549）；24h尿輕鏈下降5089但大于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小2549；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。第二十二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月7、無變化（NC）介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間。8、平臺期無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化基線水平的25和/或絕對值增加5g/L；24h尿輕鏈分泌增加基線水平的25和/或絕對值增加200mg；骨髓漿細(xì)胞比例增加基線水平的25，絕對值增加10；原有的溶骨損害或軟組

13、織漿細(xì)胞瘤體積較前增大；出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤；出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣2.8mmol/L或11.5mg/dL）。 第二十四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月10、CR后復(fù)發(fā)在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況：血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白；骨髓漿細(xì)胞比例5；出現(xiàn)新的溶骨性病變；軟組織漿細(xì)胞瘤；不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣2.8mmol/L）。第二十五張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月多發(fā)性骨髓瘤統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的定義無疾病進(jìn)展生存(Progression-free survival，PFS)：從治療開始至疾病進(jìn)展或

14、死亡的時間。無事件生存(Event-free survival，EFS)：2006年國際骨髓瘤工作小組不推薦將EFS作為一個常規(guī)研究終點，因為不同臨床研究對“事件”的定義不同，可能會引起混淆。疾病進(jìn)展時間(Time to progression，TTP)：指開始治療至疾病進(jìn)展的時間，如果病人在PD前死亡，并且死亡原因非PD而是其他的原因，此時TTP應(yīng)作為截尾數(shù)據(jù)處理。這個指標(biāo)有助于評估療效受益的持續(xù)時間。第二十六張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月無疾病生存(Disease-free survival，DFS)：適用于完全緩解的病人。指從達(dá)到完全緩解開始到復(fù)發(fā)的時間。（該指標(biāo)目前而言對骨

15、髓瘤評價療效價值不大）緩解持續(xù)時間(Duration of response，DOR)：適用于至少達(dá)到部分緩解的病人。指從達(dá)到PR或更佳療效（指首次觀察到療效，而非再次復(fù)查證實）起至疾病進(jìn)展的時間。如果病人并非因為疾病進(jìn)展死亡，則應(yīng)將DOR作為截尾數(shù)據(jù)處理。這是評估新藥療效和/或新的治療策略的一個重要的研究終點。建議采用D0R和TTP作為評價療效維持時間的研究終點。 第二十七張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月總生存期 (Overall survival，OS)：為受試者從進(jìn)入臨床研究直至各種原因?qū)е碌乃劳鰹橹?。生存期是最可靠的腫瘤終點指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評價生存期時，它就是最佳的終點指標(biāo)

16、。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時間，這個終點指標(biāo)是精確的且容易觀察。 最大的優(yōu)點是客觀，不易產(chǎn)生測量偏差。缺點是觀測時間必須夠長，試驗人數(shù)必須夠多，才觀測到足夠的死亡事件，也才具有足夠的檢定力。治療失敗時間（Time to Treatment Failure ，TTF）：是一個復(fù)合的終點指標(biāo)，即隨機選擇某個時間直到無論何種原因終止此次治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。 第二十八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月治療原則無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年齡6

17、5歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗者，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗。 第二十九張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療 一般化療方案在34個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進(jìn)行療效評價，療效達(dá)MR以上時（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。第三十張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)治療期間每月復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片

18、、MRI、PET/CT）。 第三十一張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MM誘導(dǎo)治療年齡65歲、適合自體干細(xì)胞移植者VAD T、TD、BDPAD (萬珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（萬珂沙利度胺地塞米松）誘導(dǎo)治療4療程，達(dá)到PR或更好療效者，進(jìn)行干細(xì)胞動員采集。第三十二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月年齡65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者血Cr176mmol者VAD、TD、PAD 、DVD直到獲得PR及以上療效血Cr176mmol者M(jìn)P、M2、MPV、MPT直到獲得PR及以上療效第三十三張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月原發(fā)耐藥M

19、M患者的治療換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；符合臨床試驗者，進(jìn)入臨床試驗第三十四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MM復(fù)發(fā)的治療 化療后復(fù)發(fā)緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）；移植后復(fù)發(fā)異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植； 第三十五張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月維持治療 維持治療的意義不明

20、確，維持治療時機在不進(jìn)行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行；行自體造血干細(xì)胞移植后的患者在達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行?？蛇x用反應(yīng)停50200mg/d ，qn，聯(lián)合強的松50mg/d,qod；干擾素3MU, qod。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個月復(fù)查以上指標(biāo)，第二年每6個月復(fù)查以上指標(biāo)。 第三十六張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月自體干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植

21、后6月內(nèi)進(jìn)行。第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。 第三十七張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進(jìn)行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。 第三十八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月骨病的治療使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴(yán)格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時間不要超過2年，如在2年以后仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；劇烈的疼痛