化學(xué)毒物一般毒性作用(2)

1、關(guān)于化學(xué)毒物的一般毒性作用 (2)第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一般毒性作用（general toxicity）毒性效應(yīng)一般毒性化學(xué)物的理化特性毒性大小和特征在體內(nèi)的蓄積和耐受特性毒作用的靶點(diǎn)和敏感指標(biāo)確定閾劑量和閾下劑量急性毒性試驗(yàn)蓄積毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)特殊毒性生殖毒性、致突變、致癌和免疫毒性等第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 急性毒性作用及其評(píng)價(jià)一、概念急性毒性：機(jī)體一次或24h內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后所引起的快速劇烈的中毒效應(yīng)，包括一般行為、外觀及形態(tài)改變，甚至死亡效應(yīng)。第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、急性

2、毒性試驗(yàn)的目的急性毒性試驗(yàn)是外源化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的第一步。1. 確定化學(xué)物的LD50 或LC50 、毒效應(yīng)特征以及劑量-反應(yīng)關(guān)系。2. 為后續(xù)毒性試驗(yàn)染毒劑量的設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)的選擇提供依據(jù)，為毒作用機(jī)制研究提供線索。第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月三、急性毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（二）各組劑量值與組數(shù)的確定（三）各組動(dòng)物數(shù)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組（四）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的喂養(yǎng)（五）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的染毒方法（六）試驗(yàn)周期（七）毒性觀察第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇基本要求：動(dòng)物對(duì)化學(xué)物的毒性反應(yīng)與人基本一致；操作方便、易于飼養(yǎng)管理、易于獲得且價(jià)格較低。此外，應(yīng)選用

3、純品系的初成年動(dòng)物，雌雄各半；要求選用兩種或兩種以上的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類。第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月品系指用計(jì)劃交配的方法獲得的起源于共同祖先的一群動(dòng)物。同一品系的動(dòng)物具有共同的遺傳來源、相似的外貌特征、獨(dú)特的生物學(xué)特性及穩(wěn)定的遺傳性能。第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇嚙齒類：大鼠、小鼠、兔子；非嚙齒類：貓、狗、豬、猴等。第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）各組劑量值與組數(shù)的確定研究受試物急性毒性先測(cè)其LD50尋找參考物質(zhì)以LD50（參）為預(yù)期毒性中值化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)以4或1.6為劑量比值進(jìn)行分組和預(yù)

4、實(shí)驗(yàn) 確定大致致死劑量范圍正式試驗(yàn)的組數(shù)n與組距i 進(jìn)行正式急性試驗(yàn)。 i=(logLD90logLD10)/（n 1）或 i= (logLD100logLD0) （n 1）第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）各組動(dòng)物數(shù)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組每組動(dòng)物數(shù)：小鼠10只，大鼠68只，家兔46只；每組動(dòng)物一般雌雄各半；采用隨機(jī)方法將動(dòng)物分配于各組。第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)溫度：223；濕度：30%70%；無對(duì)流風(fēng)；籠養(yǎng)數(shù)適宜；人工晝夜；常規(guī)飼料、自由飲水。第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物染毒方法 灌胃； 摻入飼料法； 吞咽

5、膠囊。（六）試驗(yàn)周期一般為2周。第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（七）毒性觀察1. 中毒癥狀；2. 體重；3. 其他生理、生化指標(biāo)測(cè)定；4. 死亡情況及LD50或LC50計(jì)算；5. 病理解剖學(xué)和組織病理學(xué)檢查。第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月LD50的計(jì)算：LD50及其95%可信限的計(jì)算方法有：霍恩氏（Horn）法、簡化寇氏（Karber）法、直接回歸法等。1. 霍恩氏法：限定使用4個(gè)劑量組，組距 i 固定，每組動(dòng)物數(shù)相等（4只系列或5只系列），根據(jù)動(dòng)物的死亡情況直接查表求出LD50及其95%可信限。2. 簡化寇氏法： LD50 = lg-1 Xm i (p 0

6、.5) Sx50 = i （pq/n） LD50的95%可信限 = lg-1（lgLD501.96 Sx50 ） i 組距；Xm 最大劑量對(duì)數(shù)；p 各劑量組死亡率；q 各劑量組存活率；p 各劑量組死亡率之和；n 各組動(dòng)物數(shù)； Sx50 lgLD50的標(biāo)準(zhǔn)誤。第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月四、急性毒性的評(píng)價(jià)主要參數(shù)：LD50或LC50；其他參數(shù)： Zac、劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的斜率或LD84 / LD16；中毒癥狀。第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月我國食品急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(1994)急性毒性分級(jí)大鼠經(jīng)口LD50/（mg kg-1）大致相當(dāng)于70kg體重人的致死劑量

7、 6級(jí)，極毒 1 稍嘗， 15 000 1 050g第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一些化學(xué)品的急性毒性/LD50化學(xué)品動(dòng)物染毒途徑LD50/（mg kg-1） 乙醇小鼠經(jīng)口10 000 氯化鈉小鼠腹腔4 000 苯巴比妥鈉大鼠經(jīng)口250 DDT大鼠經(jīng)口100 煙堿大鼠靜脈1 河豚毒素大鼠靜脈0.1 TCDD豚鼠靜脈0.001 肉毒桿菌毒素大鼠靜脈0.000 01第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 蓄積毒性作用及其評(píng)價(jià)一、基本概念如果一種外源化學(xué)物反復(fù)多次進(jìn)入機(jī)體而其前次進(jìn)入劑量尚未完全消除，則該化學(xué)物在體內(nèi)的總量將不斷增加并貯留，此現(xiàn)象稱為化學(xué)物的蓄積作用

8、。化學(xué)物的這種性質(zhì)稱為蓄積性。物質(zhì)容易蓄積的組織部位稱為貯存庫。第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月“蓄積”的含義：“物質(zhì)”的蓄積；“功能”的蓄積。第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月蓄積作用的意義：蓄積作用是外源化學(xué)物引起慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是制定食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)時(shí)選擇安全系數(shù)的一個(gè)依據(jù)。第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月蓄積性的決定因素：進(jìn)入機(jī)體的速度從機(jī)體消除的速度第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、蓄積毒性試驗(yàn)方法及其評(píng)價(jià)蓄積系數(shù)法；生物半減期法；蓄積率測(cè)定法；第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）蓄積系數(shù)法 蓄積

9、系數(shù) K = ED50（n）ED50 （1）LD50 （n）LD50 （1）或 n 多次接觸受試物時(shí)產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng)的染毒劑量之總和； 1 一次接觸受試物產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量； ED effective dose； LD lethal dose。第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月蓄積系數(shù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)蓄積系數(shù) K蓄積毒性分級(jí)t1/2，則在體內(nèi)蓄積的可能性小；時(shí)間間隔雜交群封閉群。小資料第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）劑量選擇與分組最高劑量組：亞慢性閾劑量的1/51/2；輕微毒效應(yīng)劑量組：亞慢性閾劑量的1/201/10；預(yù)計(jì)閾劑量組：亞慢性閾劑量的1/501/20；預(yù)計(jì)

10、最大無作用劑量組：亞慢性閾劑量的1/100或NOAEL的1/10或人群實(shí)際最大攝入量的1050倍；對(duì)照組。一般每組動(dòng)物大鼠4060只；第四十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）染毒途徑一般采用喂飼法。（四）試驗(yàn)周期一般12年；若慢性試驗(yàn)與致癌試驗(yàn)結(jié)合進(jìn)行，應(yīng)終身染毒。第四十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）毒性觀察注意事項(xiàng)試驗(yàn)前應(yīng)檢查并剔除特殊個(gè)體；指標(biāo)觀察應(yīng)與對(duì)照組同步；檢查方法需準(zhǔn)確可靠；須定期動(dòng)態(tài)觀察；詳盡檢查與保護(hù)動(dòng)物兼顧。第四十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月四、亞慢性、慢性毒作用評(píng)價(jià)（一）亞慢性毒作用評(píng)價(jià)：亞慢性毒效應(yīng)資料分析敏感指標(biāo)或特異指標(biāo)毒效應(yīng)性質(zhì)亞慢性LOAEL和NOAEL為中毒早期診斷和接觸人群的生物學(xué)檢測(cè)提供依據(jù)100倍，放棄使用；100300倍，進(jìn)行慢性試驗(yàn)；300倍，可考慮用于食品。NOAEL第四十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年