主要組織相容性復(fù)合體 (2)ppt課件

1、 第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表現(xiàn)型:AB,A,B,O純合子:OO雜合子:AO,BO,ABAOBOABAOABO血型系統(tǒng)BO OO MHC的發(fā)現(xiàn)小鼠第17號(hào)染色體的H-2基因在組織不相容引起的移植排斥中起主要作用，且其構(gòu)造為基因復(fù)合體，故稱為主要組織相容性復(fù)合體。根本概念組織相容性histocompatibility：在不同個(gè)體間進(jìn)展組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。移植排斥反響移植抗原主要組織相容性抗原 MHC主要組織相容性復(fù)合體組織相容性抗原移植抗原：代表個(gè)體特異性的組織抗原。 MHC 的 概 念主要組織相容性復(fù)合

2、體Major Histocompatibility Complex, MHC)是位于脊椎動(dòng)物某一染色體上的一組嚴(yán)密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)對(duì)的啟動(dòng)和免疫調(diào)理中發(fā)揚(yáng)重要作用.各種脊椎動(dòng)物都擁有構(gòu)造和功能類似的MHC小鼠的MHC稱為H-2人的MHC稱為人類白細(xì)胞抗原Human Leukocyte Antigen, HLA 基因HLA基因/HLA基因復(fù)合體 編碼產(chǎn)物HLA分子/HLA抗原 Why? MHC基因遺傳多樣性移植抗原第一節(jié) MHC構(gòu)造及其多基因性MHC構(gòu)造特點(diǎn)：多基因性、多態(tài)性 多基因性：基因復(fù)合體由多個(gè)嚴(yán)密相鄰的基因座位 組成，其編碼產(chǎn)物具有一樣

3、或類似的功能。小鼠H-2：17號(hào)染色體HLA基因復(fù)合體：6號(hào)染色體短臂6P21.31) 全長3600-4000kb 224個(gè)基因座位(128個(gè)功能基 因,96個(gè)假基因。經(jīng)典的I類基因 編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、經(jīng)典的II類基因 T細(xì)胞活化、調(diào)控順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì) 免疫功能相關(guān)基因：參與及調(diào)控固有免疫M(jìn)HC組成近期分類：極為豐富的多態(tài)性有限的多態(tài)性經(jīng)典HLA I 類基因：HLA-B、C、A 編碼HLA I 類分子免疫功能相關(guān)基因： HLA-F、G、H、E(非經(jīng)典HLA I 類基因)HLA I 類基因區(qū)遠(yuǎn)著絲粒端 HLA II類基因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因: DP、DQ、DR由A、B基因組成編碼HLAII類

4、分子免疫功能相關(guān)基因： TAP亞區(qū) PSMB亞區(qū) DM亞區(qū)HLA分子共顯性表達(dá)同源染色體上對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)基因都表達(dá)HLAI類和II類基因序列及編碼產(chǎn)物 b2m由15號(hào)染色體基因編碼HLA I類分子構(gòu)造 由重鏈a,輕鏈b 構(gòu)成的 異源二 聚體。11, 2, 3三個(gè)細(xì)胞外功能區(qū)2 a 1,a2功能區(qū)構(gòu)成抗原肽 結(jié)合凹槽 結(jié)合內(nèi)源性抗原肽 抗原肽長約8-10氨基酸3 a3結(jié)合CD8分子4b輕鏈： b2微球蛋白 物種間高度保守 穩(wěn)定HLA I類分子5 1, 2具有多態(tài)性HLA I 類分子抗原結(jié)合凹槽方式圖抗原結(jié)合凹槽結(jié)合的抗原肽HLA I類分子的組織表達(dá) 1.HLA-I類分子表達(dá)于一切核細(xì)胞外表.

5、以糖蛋白方式分布在細(xì)胞膜外表. 不同組織,細(xì)胞表達(dá)程度有差別. 淋巴細(xì)胞表達(dá)量最高. HLA II類分子構(gòu)造由a, b鏈構(gòu)成的異源二 聚體1 1, 2; 1, 2細(xì)胞外功能區(qū)2 a 1, b1構(gòu)造域構(gòu)成抗原肽 結(jié)合凹槽 結(jié)合外源性抗原肽 抗原肽長約13-17氨基酸3b2構(gòu)造域結(jié)合CD4分子4 1, 1具有多態(tài)性HLA II類分子的組織表達(dá) 僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞：生理形狀下HLA II類分子主要表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞: 巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 成熟B細(xì)胞激活的T細(xì)胞及單核細(xì)胞表達(dá)HLA II 類分子.胸腺上皮細(xì)胞HLA- I/II類分子的構(gòu)造HLAI類和II類抗原的構(gòu)造、組織分布和功能特點(diǎn)HL

6、A抗原分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功 能 I 類 （A,B,C)a鏈(45KD)b2-m(12KD)a1+ a2共顯性所有有核 細(xì)胞表面提呈內(nèi)源性抗原肽；結(jié)合CD8；對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用II類(DR，DP,DQ)a鏈(35KD)b鏈（28KD）a1+ b1共顯性APC,活化的T細(xì)胞提呈外源性抗原肽；結(jié)合CD4；對(duì)Th的識(shí)別起限制作用三、免疫功能相關(guān)基因基因組成：HLA III類基因HLA I類基因中免疫功能相關(guān)基因HLA II類基因中免疫功能相關(guān)基因一血清補(bǔ)體成分的編碼基因 經(jīng)典HLA III類基因表達(dá)產(chǎn)物為C4B,C4A,Bf,C2等補(bǔ)體成分。二抗原加工提呈相關(guān)基因 HLA II

7、類基因區(qū)免疫相關(guān)基因蛋白酶體b亞單位基因PSMB): 編碼蛋白酶體 b亞單位，參與內(nèi)源性抗原的酶解?？乖庸は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物(TAP): 參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)。TAP相關(guān)蛋白基因：參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配 和內(nèi)源性抗原的加工。 HLA-III方向DRDQTAP2TAP1LMP7LMP2DMDOADPHLA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈HLADO基因：DM功能的負(fù)向調(diào)理蛋白三非經(jīng)典I類基因HLA-E：BCwAEFGHLAG：主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞外表； 受體為殺傷細(xì)胞外表抑制性受體； 在母胎耐受中起重要作用。 可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞外表高表達(dá)； NK細(xì)胞C型凝集

8、素受體家族CD94/NKG2)的專注性配體，使NK細(xì)胞處于抑制形狀； 在病毒逃防止疫監(jiān)視和母胎耐受中起重要作用。 四炎癥相關(guān)基因 腫瘤壞死因子基因家族： TNF，LTA，LTB 產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤 轉(zhuǎn)錄調(diào)理基因家族： I-KB，產(chǎn)物參與調(diào)理NFkB MHCI類相關(guān)基因家族： MIC-A,MIC-B MIC分子是NK細(xì)胞激活性受體 的配體見第14章熱休克蛋白基因家族： HSP70基因，產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反響，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揚(yáng)作用。四炎癥相關(guān)基因 HLA的遺傳特點(diǎn)高度多態(tài)性單體型遺傳連鎖不平衡第二節(jié) MHC的多態(tài)性 多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同

9、一個(gè)HLA基因座位上存在兩個(gè)或兩個(gè)以上等位基因。一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。多態(tài)性：群體中各座位等位基因數(shù)量眾多多基因性：一個(gè)個(gè)體MHC基因座位多一、多態(tài)性的根本概念1) 復(fù)等位基因(multiple alleles) 位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因allele；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。A2A10B40B16A1A2B8B352) 共

10、顯性表達(dá)(codominance):一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。在雜合子形狀下，等位基因均表達(dá)出相應(yīng)產(chǎn)物。 AB 共顯性大大添加了人群中HLA表型的多樣性。 復(fù)等位基因和共顯性導(dǎo)致了HLA的多態(tài)性?；驍?shù) 478 805 256 553 107 147合計(jì)： 2641基因2006年DR16：所編碼HLA分子的血清型。HLA-DRB1*1602DRB1：所屬HLA基因座位。HLA等位基因命名原那么 02:在編碼HLA-DR16分子的基因組內(nèi)的序號(hào)。等位基因的編號(hào)MHC多態(tài)性的意義1.擴(kuò)展種群對(duì)抗原肽的提呈范圍，有利于 維持種群的生存與延續(xù)。HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表如今抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在

11、組成和序列上不同2.不利于器官移植中供體的選擇。二、單體型遺傳 同一條染色體上HLA基因不同座位等位基因的特定組合稱為單體型haplotype。 HLA復(fù)合體是一組嚴(yán)密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單體型。A1B8A2B35單倍型: A1、B8 / A2、B35二、單體型遺傳 生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了運(yùn)用。單體型遺傳 在隨機(jī)婚配群體中,位于不同基因座位上的兩個(gè)(或以上)等位基因連鎖在一條單倍型上的實(shí)踐

12、頻率和預(yù)期頻率有差別，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出如今一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。產(chǎn)生的能夠機(jī)制：自然選擇壓力。(三連鎖不平衡連鎖不平衡 HLA-DRB10901和HLA-DQB10701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按照隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等位基因同時(shí)出如今一條染色體上的幾率該當(dāng)是15.6%21.9%0.034， 即3.4%。但現(xiàn)實(shí)上的基因頻率為11.3%，是實(shí)際值的3.3倍。HLA-A2-B46在中國南方漢族人群呈LD。HLA-A1-B8-DR3在白種人群呈LD。HLA-B*5301-MICA*0201在非洲裔美國人群波士

13、頓地域呈LD。連鎖不平衡 基因的分配不是完全隨機(jī)和完全自在的。有些基因經(jīng)常銜接在一同，即連鎖。 結(jié)果導(dǎo)致某些基因同時(shí)出如今一條染色體上的幾率大大提高，這就是連鎖不平衡(linkage disequilibrium)。有利于臨床器官移植HLA配型從無血緣關(guān)系的人群中尋覓HLA匹配的器官移植供體。不利于確定疾病的一級(jí)相關(guān)HLA基因。連鎖不平衡的意義1.MHC-I類分子凹槽兩端封鎖，接納8-10個(gè)氨基酸殘基; MHC-II類分子凹槽兩端開放，接納13-17個(gè)氨基酸殘基2.MHC分子結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識(shí)別MHC-I類分子/內(nèi)源性抗原肽:CD8+ T 細(xì)胞MHC-II類分子/外源性抗原肽:CD4+

14、 T 細(xì)胞第二節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用第二節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底 P1，P2，P4，P9:錨 定位與MHC分子凹槽結(jié)合的部位，該位置的AA殘基稱錨 定殘基I類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序 等位基因 1 2 3 4 5 6 7 8 9 抗 原 肽 共 同 基 序A*0201 X L X X X X X X L M V X R X X X X X X L F B*2705L:亮AA; M:甲硫AA; R :精AA；V:纈AA； F:苯丙AAII類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序 等位基因 1 2 3 4 5 6 7 8 9 抗 原 肽 共 同

15、基 序 I X X I X N X X E F L S D Y E T V V Q Y VDRB1*0405錨 定位數(shù)量較多，組成錨 定殘基的AA種類變化大專注性相對(duì)選擇性包容性抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)專注性相對(duì)選擇性HLA分子對(duì)Ag肽的識(shí)別具有一定的特異性。表如今錨定位和錨定殘基相對(duì)恒定。抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)包容性Flexibility)特定MHC分子所選擇的錨定殘基并非嚴(yán)厲專注，而是一種類型的 MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。 意義一種MHC分子可結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異性T細(xì)胞。不同MHC分子所結(jié)合提呈同一抗原表位。不同個(gè)體對(duì)同一Ag的應(yīng)對(duì)強(qiáng)弱不等MHC多態(tài)

16、性參與調(diào)控免疫應(yīng)對(duì)多肽疫苗，T細(xì)胞疫苗的重要實(shí)際根底第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能一、 作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì) (MHC I, MHC II)二、 作為調(diào)理分子參與固有免疫應(yīng)對(duì) (免疫功能相關(guān)基因)參與T細(xì)胞限制性識(shí)別:識(shí)別抗原肽和MHC分子一、 作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)抗原肽結(jié)合槽抗原肽結(jié)合槽胞外區(qū)TCR對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別T細(xì)胞在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合的同基因型的MHC分子參與T細(xì)胞限制性識(shí)別限制免疫細(xì)胞相互作用的構(gòu)造根底MHC限制性參與T細(xì)胞限制性識(shí)別:識(shí)別抗原肽和MHC分子參與對(duì)抗原的處置與提呈 提呈非己抗原: 提呈本身抗原:

17、構(gòu)本錢身免疫性; 參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化過程一、 作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)胸腺上皮細(xì)胞CD4-CD8-CD4+CD8+CD4+CD8+CD4CD8CD4+CD8-早期胸腺細(xì)胞MHC IIMHC IHLA分子參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育.：隨機(jī)表達(dá)的TCR陽性選擇:DP細(xì)胞分化為SP細(xì)胞，獲得MHC限制性的識(shí)別才干。未能結(jié)合本身MHC分子的DP細(xì)胞凋亡。參與T細(xì)胞限制性識(shí)別:識(shí)別抗原肽和MHC分子參與對(duì)抗原的處置與提呈 提呈非己抗原: 提呈本身抗原:構(gòu)本錢身免疫性; 參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化過程參與對(duì)免疫應(yīng)對(duì)的遺傳調(diào)控 MHC是疾病易感性個(gè)體差別的主要決議者參與構(gòu)

18、成種群基因構(gòu)造的異質(zhì)性一、 作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)補(bǔ)體成分編碼基因 參與炎癥反響、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生非經(jīng)典I類基因，MICA基因 調(diào)理NK和部分殺傷細(xì)胞的活性炎癥相關(guān)基因 參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反響，并在應(yīng)激反響中發(fā)揚(yáng)作用二、 作為調(diào)理分子參與固有免疫應(yīng)對(duì)HLA 分子以應(yīng)激分子方式參與機(jī)體免疫監(jiān)視MIC基因家族:病毒感染細(xì)胞腫瘤細(xì)胞MICA,MICB表達(dá)上調(diào)結(jié)合NKG2D 受體激活 NK 細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞gd T細(xì)胞HLA與器官移植HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 腫瘤細(xì)胞I類分子的表達(dá)減弱或缺如 本身免疫病II類分子的表達(dá)上調(diào)HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué) 第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué)陽性關(guān)聯(lián)：帶有某些特定HLA型別的個(gè)體易患某一疾病。陰性關(guān)聯(lián)：帶有某些特定HLA型別的個(gè)體對(duì)某些疾病有較強(qiáng)的抵抗力