第2章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校

1、第2章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校藥物作用(drug action) 指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用。藥物效應(yīng)(drug effect) 指藥物作用后引起的機(jī)體器官原有功能的變化。二者有何關(guān)系？ 藥物作用是動(dòng)因，藥物效應(yīng)是結(jié)果。 由于意義相近，常通用。第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) （一）藥物的基本作用興奮作用: 凡是能使機(jī)體原有生理、生化功能增強(qiáng)的作用。 例如腎上腺素的升壓作用。抑制作用: 凡是能使機(jī)體原有生理、生化功能減弱的作用。 例如地西泮降低中樞神經(jīng)的興奮性；西咪替丁減少胃酸分泌。 興奮抑制（二）藥物作用的類型按藥物作用部位分:局部作用 藥物吸收入血以前，在用藥局部產(chǎn)生的作用。 如氫氧化鋁

2、中和胃酸全身作用 藥物從給藥部位吸收人血后，分布到機(jī)體各組織器官而產(chǎn) 生的作用，又稱吸收作用或系統(tǒng)作用。 如口服降壓藥，退燒藥等。藥物作用的選擇性 機(jī)體不同組織器官對藥物的敏感性不同。 例如洋地黃對心肌敏感，對骨骼肌無效。意義： 選擇性高，活性高，針對性強(qiáng)。 選擇性低，針對性低，作用弱，不良反應(yīng)多。靶向制劑 （三）藥物作用的兩重性 1.治療作用(therapeutic action) 符合用藥目的，有利于防病、治病的作用。 2.不良反應(yīng)(adverse reaction) 不符合用藥目的，給病人帶來痛苦與危害的反應(yīng)。 它包括副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和三致反應(yīng)等。治療作用的

3、分類(1)對因治療 目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。 如抗生素對病原體的抑制和殺滅作用；抗腫瘤。(2)對癥治療 目的在于改善癥狀，減輕病人痛苦。 如高熱時(shí)服用阿司匹林，嗎啡鎮(zhèn)痛。(3)補(bǔ)充治療/替代療法 目的在于補(bǔ)充體內(nèi)營養(yǎng)物或代謝物的不足，但不能清楚原發(fā)病灶。如補(bǔ)鐵、補(bǔ)鈣、維生素等。 急則治標(biāo)，緩則治本2.不良反應(yīng)的分類 （1）副反應(yīng)/副作用 定義：藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用。 特點(diǎn)：藥物固有作用 一般可以預(yù)知，但無法消除。 較輕微，多半可自行恢復(fù) 產(chǎn)生原因：藥物選擇性低，作用廣泛。 隨著用藥目的的不同，治療作用和副反應(yīng)可以相互轉(zhuǎn)化。 （2）毒性反應(yīng)特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用

4、大，對人體危害大，可預(yù)料和避免。原因：用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長急性毒性：用藥后立即發(fā)生慢性毒性：長期使用，藥物蓄積而緩慢發(fā)生(3) 變態(tài)反應(yīng)特點(diǎn)：見于少數(shù)過敏體質(zhì)的人 是否發(fā)生與劑量無關(guān)，反應(yīng)程度與劑 量有關(guān) 一般不可預(yù)知 結(jié)構(gòu)類似的可交叉反應(yīng)常見癥狀：發(fā)熱、皮疹、哮喘等，嚴(yán)重者過敏性休克。解決方法：用藥前做過敏試驗(yàn)，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)出現(xiàn)。 后遺效應(yīng)： 指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。 如巴比妥催眠，次日頭暈、困倦。繼發(fā)反應(yīng)： 指藥物治療作用所引起的不良后果。 如長期服用四環(huán)素引起的偽膜性腸炎（二重感染）三致反應(yīng)：致畸、致癌、致突變。如沙利度胺 二、 藥物的構(gòu)效

5、關(guān)系和量效關(guān)系什么是構(gòu)效關(guān)系？ 藥物的藥理作用特異性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)的有特異性之間的關(guān)系特點(diǎn)： 結(jié)構(gòu)類似的藥物能產(chǎn)生相似或相反的作用。如嗎啡、可待因都有鎮(zhèn)痛作用；烯丙嗎啡與嗎啡結(jié)構(gòu)類似，但是嗎啡的拮抗劑。 旋光異構(gòu)體。如左旋體奎寧抗虐，右旋體奎尼丁抗心律失常。 (二)、藥物的量效關(guān)系在一定劑量范圍內(nèi)，藥物效應(yīng)強(qiáng)弱與血藥濃度高低成正比，這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱量效關(guān)系。量效曲線最小有效量、最小中毒量、最大效應(yīng)、安全范圍藥理效應(yīng)的強(qiáng)度可以用數(shù)或量分級(jí)表示的反應(yīng)。血壓、心率、尿量、血糖濃度等圖1圖2先陡后平S型曲線量反應(yīng)效能： 指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。此時(shí)增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。效價(jià)： 藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)

6、所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來講藥物的效能更為重要。利尿藥的作用強(qiáng)度及效能比較1000131030100300劑量(mg)200050100150環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪20050100150排鈉量mmol環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪氯噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪氯噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪氯噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪50氯噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪10050氯噻嗪呋噻米氫氯噻嗪環(huán)戊噻嗪15010050氯噻嗪呋噻米環(huán)戊噻嗪20015010050氯噻嗪呋噻米環(huán)

7、戊噻嗪排鈉量mmol200100氯噻嗪環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪效能和效價(jià)強(qiáng)度質(zhì)反應(yīng)： 藥理效應(yīng)只能用有或無、陰性或陽性表示，結(jié)果以反映的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量的反應(yīng)。ED50LD50治療指數(shù)： TI=LD50/ED50效應(yīng)藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量 (EC50或ED50) 引起50%陽性反應(yīng) 50%最大效應(yīng)的量研究藥物為什么起作用和如何起作用藥物發(fā)揮作用都是通過干擾和參與機(jī)體內(nèi)在的各種生理或生化過程，作用方式各異。藥物作用機(jī)制按作用機(jī)制進(jìn)行分類： 改變細(xì)胞周圍的理化性質(zhì)pH、滲透壓 參與或干擾細(xì)胞代謝 影響自體活性物質(zhì) 影響酶的活性 影響細(xì)胞膜離子通道 影響

8、免疫功能 受體機(jī)制藥物作用的受體機(jī)制1908年，Ehrlich依據(jù)抗體與抗原性物質(zhì)特異性結(jié)合提出了受體概論；在研究化學(xué)藥物抗寄生蟲作用時(shí)提出“鎖和鑰匙”假說。1933年，Clark在研究藥物對蛙心的劑量作用關(guān)系中，定量的闡明了藥物與受體的作用關(guān)系。20世紀(jì)70年代確證了N膽堿受體的存在，并分離出N膽堿受體蛋白。多種受體及其作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和研究（一）、受體相關(guān)概念受體： 位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)，能識(shí)別并特異性與神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)及藥物結(jié)合，產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)或藥理學(xué)效應(yīng)。配體： 與受體特異結(jié)合的物質(zhì)。 受點(diǎn)： 配體與受體特異結(jié)合的位點(diǎn)。（二）、受體的特性敏感性 特異性 飽和性

9、可逆性 多樣性可調(diào)節(jié)性 （三）、受體類型根據(jù)受體存在標(biāo)準(zhǔn)分為三類： 細(xì)胞膜受體 胞漿受體 細(xì)胞核內(nèi)受體根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)和受體位置等特點(diǎn)，可將受體大致分為以下四類： 離子通道型受體 G-蛋白偶聯(lián)受體 具有酪氨酸激酶活性的受體 細(xì)胞內(nèi)受體（1）離子通道受體如N型乙酰膽堿、腦內(nèi)GABA、甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸等受體。載體轉(zhuǎn)運(yùn)通道擴(kuò)散通道的狀態(tài)：開/關(guān)通道的分類特點(diǎn)：特異性； 飽和性； 競爭抑制（2）G蛋白偶聯(lián)受體：如腎上腺素受體、M型乙酰膽堿受體、阿片受體、前列腺素受體等。 （3）具有酪氨酸激酶活性的受體如胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子的受體。 （4）細(xì)胞內(nèi)的受體甾體激素的受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后進(jìn)入核內(nèi),與DNA結(jié)合區(qū)段結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄及其后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同。細(xì)胞內(nèi)受體觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)。 四、藥物與受體的相互作用分子間的吸引力形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件： （1）親和力 （2）內(nèi)在活性 親和力：藥物與受體相結(jié)合的能力 內(nèi)在活性：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 是藥物本身內(nèi)在的固有藥理活性。 依據(jù)藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不同，可將藥物分為以下三類:激動(dòng)劑 指與受體有較強(qiáng)親