抗乙肝病毒治療持續(xù)應(yīng)答還是維持應(yīng)答

1、抗乙肝病毒治療持續(xù)應(yīng)答還是維持應(yīng)答“維持還是“持續(xù)? 維持應(yīng)答核苷酸類似物抑制病毒復(fù)制無(wú)限期療程1年的對(duì)照試驗(yàn)停藥反跳持續(xù)用藥 耐藥可產(chǎn)生致命的反跳不良反響較少 (長(zhǎng)期平安性?)療程延長(zhǎng)費(fèi)用升高持續(xù)應(yīng)答干擾素雙重作用 免疫 & 抑制病毒復(fù)制有限療程對(duì)照研究 反跳后可再次用藥可出現(xiàn)致命的反跳不良反響可能限制試驗(yàn)長(zhǎng)期結(jié)果更具本錢效益優(yōu)勢(shì)核苷/核苷酸類似物干擾素慢性乙肝治療的選擇抗病毒作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用T輔助細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞B細(xì)胞84 1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例24364860728412243648607212治療獲得 轉(zhuǎn)陰治療未獲得轉(zhuǎn)陰0.004*0.

2、018* 采用治療取得 血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局至2005年已獲批準(zhǔn)的治療慢性乙肝的藥物單一抗病毒作用維持緩解免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重模式有限的療程抗病毒為主治療拉米夫定阿德福韋恩替卡韋基于免疫調(diào)節(jié)的治療普通聚乙二醇干擾素2a (40)目前的乙肝治療指南的推薦推薦為一線治療: = 干擾素1 = 干擾素, 聚乙二醇干擾素 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新) = 干擾素, 拉米夫定或阿德福韋3(03/2006更新)中國(guó)指南 =干擾素, 聚乙二醇干擾素 2a ,拉米夫定, 阿德福韋或恩替卡韋 (12/2005)* 25 x ; 25 x 5 x . J 2003 ( ); 2. . 2005 (

3、 ); 3. . 2004 ( ) 4. . 2005 直接抗病毒治療已批準(zhǔn)的和在研的治療乙肝的核苷酸類似物拉米夫定阿德福韋恩替卡韋* * * . X , Y , Z * 已批準(zhǔn)的核苷酸類似物治療第1年的應(yīng)答 陽(yáng)性拉米夫定安慰劑阿德福韋安慰劑恩替卡韋拉米夫定 消失* (%)44162106938復(fù)常 (%)417272448167870組織學(xué)改善(%)4956232553257262血清轉(zhuǎn)換 (%)1618461262118 消失(%)02-12-持久應(yīng)答(%)5080-92-82- . 2004; . 2004; . 2004; . 2005; . N J 1999; . N J 1998;

4、 . 2004拉米夫定：雜交或檢測(cè)阿德福韋和恩替卡韋：檢測(cè) 主要發(fā)生在基因A型白種人中拉米夫定治療4年應(yīng)答治療時(shí) 干擾素治療4個(gè)月的應(yīng)答 (停藥后) 0012243648月累積去除率 1996治療組對(duì)照組0102030405060701 年(158/995)2 年 (134/773)血清轉(zhuǎn)換 (%)16%17%23%28%3 年 (148/654)4 年(155/561) 2004拉米夫定維持治療干擾素2b 療程4個(gè)月 , . 2004; . 2004; . 2000; . 1999; . 2004已批準(zhǔn)的核苷酸類似物治療第1年的應(yīng)答 陰性拉米夫定安慰劑阿德福韋安慰劑恩替卡韋 消失* (%)4

5、060-51091復(fù)常 (%)6070-722984組織學(xué)應(yīng)答 (%)60-643370 消失(%)0-1-* 核苷酸類似物治療陰性乙肝的持久應(yīng)答. N J 2005; . 2005病毒反彈常引起核苷類似物停藥后的應(yīng)答率低需要終生治療拉米夫定阿德福韋恩替卡韋持久應(yīng)答率10%10%(48%)* 誤導(dǎo):停藥6個(gè)月后的終點(diǎn)： 700,000 拷貝和 1.25 x 1.5 x . J 2004檢測(cè)陰性至少6個(gè)月的病人的累積復(fù)發(fā)率02456101214161824232220137. :27 復(fù)發(fā)時(shí)間 月病毒復(fù)發(fā)臨床復(fù)發(fā)在3050%的病人中，檢測(cè) 陰性至少6個(gè)月并不是滿意的治療終點(diǎn)承受核苷酸類似物治療耐

6、藥的情況拉米夫定阿德福韋恩替卡韋1 年45 年 1 年45 年 1 年4 年 陽(yáng)性23%6571%0%0% (6%*)陰性1339%63%0%1828%0% (6%*)* 出現(xiàn)的病人 . 2003; . N J 2005; . 1999; . J 2000; . J 2003; . 2005; 2004; . 2004; . 2005 直接抗病毒治療的局限性缺乏持續(xù)應(yīng)答停藥時(shí)潛在的致命的反跳1血清轉(zhuǎn)換極少觀察到療程不確定，可能需要終身治療產(chǎn)生耐藥的突變發(fā)生生化和病毒反跳的危險(xiǎn)性增加 (, )2,3發(fā)生失代償和其他肝病的危險(xiǎn)性增加 (, )3多重藥物耐藥 (在拉米夫定耐藥的病人中阿德福韋耐藥的發(fā)

7、生率增加潛在的腎毒性尤其在移植病人和失代償肝硬化的病人中 ()4,51. . J 2002; 2. . J 2002;3. . 2005; 4. . 2003; 5. . J 2003基于免疫的治療 2a (40)0102030405012%28%24%應(yīng)答病人* (%)在陽(yáng)性慢性乙肝病人中聚乙二醇干擾素2a 與普通的比較：持續(xù)應(yīng)答*4.5 -2a180 g 51462a所有劑量143* 停藥后24周，消失, 500,000拷貝 以及 復(fù)常 . J 2003療程: 24周聚乙二醇干擾素2a 治療乙肝: 期研究設(shè)計(jì)陽(yáng)性乙肝1 樣本量: 814陰性乙肝2 樣本量: 537拉米夫定 100 聚乙二醇

8、干擾素2a 180 g + 拉米夫定 100 聚乙二醇干擾素2a 180 g + 口服撫慰劑 0244824 周隨訪72研究時(shí)間周隨機(jī)治療完畢時(shí)48 周隨訪完畢時(shí)72 周1. . N J 2005; 2. . N J 2004聚乙二醇干擾素2a 治療陽(yáng)性乙肝的療效陽(yáng)性乙肝患者停藥24周后 血清轉(zhuǎn)換32%19% 血清轉(zhuǎn)換患者 (%) 派羅欣+撫慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定27%2712712720.232 ( = 0.8)0.023 ( = 1.6)P0.001 ( = 2.0) . N J 2005 治療期隨訪期療程增加 血清轉(zhuǎn)換率提高研究周數(shù) 血清轉(zhuǎn)換 (%)27%24%20%32%27%1

9、9%派羅欣+撫慰劑拉米夫定派羅欣+拉米夫定 . N J 2005 水平隨時(shí)間的變化和隨訪完畢時(shí)的血清轉(zhuǎn)換12* 10 治療中隨訪 HBV DNA均數(shù) (log10 copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%隨訪完畢時(shí)的血清轉(zhuǎn)換率派羅欣271271272派羅欣+ 拉米夫定拉米夫定觀察周數(shù) . N J 2005 抑制不是全面的結(jié)果隨著核苷類似物的誕生，病毒復(fù)制的抑制被認(rèn)為時(shí)治療的關(guān)鍵 的抑制越強(qiáng)越好最近的研究告訴我們獲得持久的應(yīng)答不僅僅意味抑制病毒聚乙二醇干擾素2a 治療陰性 乙肝的療效59%

10、44%患者(%) + 撫慰劑 + 拉米夫定拉米夫定60%177179181P=0.915P=0.003陰性患者停藥24周后 復(fù)常率治療完畢后24周 (第72周) . N J 2004患者 (%)29%44% + 撫慰劑 + 拉米夫定拉米夫定*應(yīng)答： 20,000 陰性乙肝患者停藥24周后 10 2005)(拉米夫定偶爾出現(xiàn)肝衰竭或死亡)繼續(xù)治療：耐藥十分常見拉米夫定3年耐藥50% ，阿德福韋4年耐藥14-18%聚乙二醇干擾素、拉米夫定或聯(lián)合治療乙肝的死亡病例 + 安慰劑 + 拉米夫定拉米夫定(+) 慢性肝炎127102713*2721*(-)慢性肝炎21771*179

11、01810* 聯(lián)合治療組有三例非治療原因死亡 (兩例死于車禍，一例死于房屋火災(zāi)引起的感染性休克) *拉米夫定治療組有兩例在治療停頓后出現(xiàn)肝臟衰竭一例行肝移植，一例死亡* 血栓性血小板減少性紫癜1. . 2004; 2. . N J 2004拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的長(zhǎng)期研究亞太地區(qū)644例，F(xiàn)3/4拉米夫定 撫慰劑：2:1平安性臨床終點(diǎn)的發(fā)生情況2例患者評(píng)分升高肝細(xì)胞肝癌出血腎衰竭 . N J 2004野生型 (221) 變異 (209) (49%)隨機(jī)后的時(shí)間 (月)0510152025061218243036拉米夫定: 隨著變異疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展的病人 (%)撫慰劑 (215)5%13%2

12、1% . N J 2004在完成研究后這些病人的情況怎樣?組別 病例數(shù) 平安性終點(diǎn) 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221 (9%) (1%)拉米夫定20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 (35%) (4%) 撫慰劑21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%)拉米夫定治療慢性乙肝合并肝硬化 2003組別 病例數(shù) 平安性終點(diǎn) 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221 (9%) (1%)拉米夫定 20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 (35%) (

13、4%) 撫慰劑21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%)拉米夫定治療慢性乙肝合并肝硬化 2003抗病毒治療: 治療需要維持多長(zhǎng)時(shí)間?目前沒有直接抗病毒藥物治療1年以后的隨機(jī)對(duì)照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的數(shù)據(jù)), 盡管是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍缺乏循證證據(jù)干擾素和核苷類似物治療慢性乙肝的錯(cuò)誤理念 理念干擾素耐受不佳2. 干擾素在大多數(shù)病人中無(wú)效而每個(gè)人對(duì)拉米夫定都有應(yīng)答3. 對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答患者抗病毒治療直至產(chǎn)生血清轉(zhuǎn)換4. 肝硬化病人發(fā)生反跳的危險(xiǎn) (但在代償性肝病中平安)5. 干擾素的治療本錢高于拉米夫定 解釋1. 不良反響在慢性丙肝患者中更常見2. 療程限定 干擾素停藥后有血清轉(zhuǎn)換而抗病毒藥物僅抑制病毒3. 抗病毒治療時(shí)僅有血清轉(zhuǎn)換的可能性4. 核苷類似物可用于失代償肝硬化5. 隨時(shí)間延長(zhǎng)核苷類似物的治療本錢增高改善臨床結(jié)局的治療策略 一線治療療程明確，持續(xù)應(yīng)答長(zhǎng)期緩解時(shí)機(jī)高如聚乙醇化干擾素