醫(yī)藥-臨床-護(hù)理藥物制劑的穩(wěn)定性ppt課件

1、歡迎進(jìn)入學(xué)習(xí) 課堂藥劑學(xué)-第十二章2第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性劉 利 萍紹興文理學(xué)院藥學(xué)系藥劑學(xué)-第十二章3本 章 要 求熟悉制劑中藥物水解與氧化反應(yīng)與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系。掌握 影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法； 經(jīng)典恒溫法的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法； 藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法。藥劑學(xué)-第十二章4一.概述二.化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理三.藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)經(jīng)典恒溫法四.藥物化學(xué)降解的主要途徑第一節(jié) 概述藥劑學(xué)-第十二章5第一節(jié) 概述任務(wù)：制備和貯存期間的質(zhì)量變化和影響因素；增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施；劑型設(shè)計(jì)，預(yù)測(cè)制劑有效期的方法等。一.意義安全、有效、穩(wěn)定 藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物在體外的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)穩(wěn)定性：水解、氧

2、化 物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層 生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染藥劑學(xué)-第十二章6二.化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理(復(fù)習(xí))研究藥物化學(xué)穩(wěn)定性中：降解機(jī)理；降解速度的影響因素；防止/延緩藥物降解的措施與方法；藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。藥物降解公式： 1 0積分式微分式n級(jí)數(shù)注：偽一級(jí)反應(yīng)？藥劑學(xué)-第十二章8n級(jí)數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)0有關(guān)1無(wú)關(guān)藥劑學(xué)-第十二章9溫度對(duì)藥物降解的影響藥劑學(xué)-第十二章10三.經(jīng)典恒溫法及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 以一級(jí)反應(yīng)為例原理：（25）藥劑學(xué)-第十二章111 確定實(shí)驗(yàn)條件（以VC為例）樣品加熱溫度和取樣時(shí)間T/t/hr652040608075102030

3、4085510152095369122 測(cè)定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)t-C藥物在不同溫度和時(shí)間的濃度6575 85 95 t/hC/%t/hC/%t/hC/%t/hC/%01000100010001002098.621097.1596.74395.594096.922096.781094.47693.596095.423094.391592.82990.918094.034093.132089.951288.73藥劑學(xué)-第十二章133 確定反應(yīng)級(jí)數(shù)并求k65758595lgC= -0.0003t + 2.0002 k65=6.9110-4 lgC = -0.0008t+ 1.9981 k75 =1.9410-

4、3lgC = -0.0022t + 1.9985 k85 =5.0710-3lgC = -0.0042t + 1.9968 k95 =9.6710-3藥劑學(xué)-第十二章15T/K1/T103k103/h-1lgk3382.960.69-3.163482.871.84-2.733582.795.07-2.303682.729.67-2.014 根據(jù)不同溫度的k求Ealgk-1/T-3.5-3.3-3.1-2.9-2.7-2.5-2.3-2.12.72.82.931/T103lgklgk = -4860/T + 11.212Ea=93.06KJ/mol藥劑學(xué)-第十二章17求25時(shí)的k和有效期（年）5

5、 根據(jù)k25預(yù)測(cè)有效期舉例：含有800單位/ml的某抗生素溶液，在25下放置一個(gè)月其含量變?yōu)楹?00單位/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問(wèn)：第40天時(shí)的含量為多少？半衰期為多少？有效期為多少？C=545單位/ml72.7天，11天藥劑學(xué)-第十二章19四.藥物化學(xué)降解的主要途徑1.水解反應(yīng)：酯類、酰胺類（內(nèi)酯、內(nèi)酰胺）2.氧化反應(yīng)：酚類，烯醇類3.其它：異構(gòu)化，聚合，脫羧等藥劑學(xué)-第十二章201.水解反應(yīng)酯類、酰胺類、苷類鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸 酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降可用一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。 酯類（包括內(nèi)酯）酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素青霉素類巴比妥類硼酸鹽緩沖液，Ph7,

6、0.5%氯霉素滴眼液，10030min，t0.9=4個(gè)月/25 ；31個(gè)月/4 。藥劑學(xué)-第十二章22氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH 6.6時(shí)，t1/2為39d。其他藥物苷類、維生素B、安定阿糖胞苷阿糖脲苷在堿性溶液中嘧啶環(huán)破裂，水解加快。在pH 6.9時(shí)最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)t0.9約為11個(gè)月，常制成注射粉針劑使用。藥劑學(xué)-第十二章242.氧化反應(yīng)光、氧、金屬離子的影響 酚類：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉烯醇類：維生素C芳胺類：磺胺嘧啶鈉吡唑酮類：氨基比林、安乃近噻嗪類：鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪含不飽和碳鏈的藥物：油脂、VA、VB、揮發(fā)油藥劑學(xué)-第十二章25黑色聚合物

7、OHOHHH NHHOMorphine紅棕色藥劑學(xué)-第十二章313.其它異構(gòu)化、聚合、脫羧藥劑學(xué)-第十二章32第二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的 因素和穩(wěn)定化方法一.處方因素：pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、輔料等。二.外界因素：溫度、光線、空氣、濕度、金屬離子、包裝材料等。三.藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法四.固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)藥劑學(xué)-第十二章33一.處方因素 專屬酸堿催化水解：藥物受H+或OH-催化水解。 pH低時(shí): pH高時(shí)：1.pH值的影響pHlgkpH速度圖pHm 測(cè)定方法：T=60，求各種pH溶液的k，以lgk對(duì)pH作圖，得pHm在篩選液體制劑的處方時(shí)，常需要測(cè)定。pH對(duì)藥物氧化的影響

8、：?jiǎn)岱仍趐H4時(shí)穩(wěn)定，在5.5-7.0范圍內(nèi)氧化加速；腎上腺素的氧化變色速度隨pH值的增大而顯著增加。pH值的調(diào)節(jié)盡量不加入其它離子，用與藥物同離子的酸、堿；滴眼劑用緩沖液調(diào)整。兼顧穩(wěn)定性、溶解度、療效。Tab.12-1藥劑學(xué)-第十二章362.廣義酸堿催化的影響 Bronsted-Lowry酸堿理論藥物可被廣義的酸堿催化水解考察方法：pH相同、不同濃度的緩沖液。解決方法：用盡量低濃度的緩沖液。藥劑學(xué)-第十二章373.溶劑的影響 溶劑的介電常數(shù)（）不同，k不同 k:水解速度常數(shù) :介電常數(shù) k：溶劑的為時(shí)的水解速度常數(shù) ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）ZAZB = +ZAZB = 0

9、ZAZB = -1/lgk溶劑的對(duì)反應(yīng)速率的影響如：OH-可催化苯巴比妥陰離子解決方法：選擇極性適當(dāng)?shù)娜軇┧巹W(xué)-第十二章394. 離子強(qiáng)度() k:藥物降解速度常數(shù) k0: =0時(shí)的k ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-） ：離子強(qiáng)度ZAZB=-ZAZB=0ZAZB=+lgk對(duì)k的影響A、B荷電相同：上升，k上升A、B荷電相反：上升，k下降A(chǔ)、B之一不帶電荷：與k無(wú)關(guān)。解決方法：控制離子強(qiáng)度。藥劑學(xué)-第十二章415.表面活性劑的影響苯佐卡因易受堿催化水解 在5%SDS溶液中，t1/2 （ 30C）=1150min 無(wú)SDS時(shí)，64min.表面活性劑也可使某些藥物分解速度加快 如Twe

10、en80使VD穩(wěn)定性下降。藥劑學(xué)-第十二章426.輔料鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響 硬脂酸鈣（鎂）+ 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸鈣（鎂） pH乙酰水楊酸分解 藥劑學(xué)-第十二章43溫度、光線、氧、金屬離子、濕度、水分、包裝材料；溫度對(duì)水解、氧化均有影響；光線、氧、金屬離子主要影響氧化；濕度、水分主要影響固體藥物；包裝材料對(duì)各種產(chǎn)品都可能有影響。二.外界因素藥劑學(xué)-第十二章44溫度，反應(yīng)速度T=10，反應(yīng)速度加快2-4倍 Arrhenius 公式：1.溫度解決方法：低溫操作和保存藥品。 藥劑學(xué)-第十二章452.光線波長(zhǎng)越短，能量越大，紫外線。 藥物分子中有酚類和雙鍵 如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素等

11、解決方法:操作避光、特殊包裝等。藥劑學(xué)-第十二章463.空氣解決方法：1）排除氧氣 溶液中：煮沸（100水中不含氧氣）， 惰性氣體CO2、N2飽和溶液。 容器中：充惰性氣體；抽真空。 2）加入抗氧劑藥劑學(xué)-第十二章474.金屬離子作用：微量金屬離子對(duì)氧化、水解有明顯催化作用來(lái)源：溶劑、原輔料、容器、用具 解決方法：控制溶劑、原輔料質(zhì)量，不用金屬容器、用具；加EDTA等藥劑學(xué)-第十二章485.濕度與水分作用：微量水可加速藥物的水解、氧化 來(lái)源：原輔料、空氣、容器、用具 臨界相對(duì)濕度（CRH）解決方法：控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度、控制制劑的含水量、采用防潮包裝、加入吸濕劑等藥劑學(xué)-第十二章496.包裝材料

12、意義:長(zhǎng)期接觸，影響大種類：玻璃、塑料(透濕、透氣、吸附性)、橡膠、金屬要求：水氣透過(guò)性、透光性、化學(xué)惰性、毒性解決方法：選擇適當(dāng)?shù)陌?、裝樣試驗(yàn)藥劑學(xué)-第十二章50三.藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑制成微囊或包合物直接壓片或包衣制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽-普魯卡因青霉素G (1:250)藥劑學(xué)-第十二章51固體藥物、制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)系統(tǒng)不均勻多相系統(tǒng)分解一般較慢表里不一四.固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) 藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系晶態(tài)、晶型粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒對(duì)晶型的影響固體藥物之間的相互作用復(fù)方制劑藥物與輔料圖11-4. 復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速實(shí)驗(yàn). 乙酰水楊酸+

13、非那西丁+可待因; . 乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂. 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;t/min水楊酸 %藥劑學(xué)-第十二章53(水楊酸)(二乙酰對(duì)氨基苯酚)(對(duì)氧基苯酚)(乙酰水楊酸)COOHOCOCH3水解(乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng))(對(duì)乙酰氨基酚)NHCCH3OOHCOOHOH+CNHCCH3OCCH3OOHNH2CH3COOH固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，用Vant Hoff方程來(lái)處理。 意義：求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度。 藥劑學(xué)-第十二章55第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法目的：

14、考察藥物在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化規(guī)律確定藥品有效期申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究中國(guó)藥典收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則藥劑學(xué)-第十二章56穩(wěn)定性試驗(yàn)包括：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。供試藥品應(yīng)與臨床驗(yàn)證、大生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)一致。供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。測(cè)定方法。檢查項(xiàng)目：表12-3?；疽笏巹W(xué)-第十二章57一.影響因素試驗(yàn)原料藥高溫試驗(yàn)60放置10d,考察(Tab.12-3)+重量差別；高濕度試驗(yàn)25，RH90%放10d,考察Tab12-3 +吸濕量；強(qiáng)光照射試驗(yàn)4500lx放置10d,考察(Tab.12-3)+外觀變化。飽和溶液NaClKNO3NaNO2CH3COOK 1.5

15、H2ORH751%92.5%61.5 64%22.5%T/ C15.560C25C2540C25C常見飽和溶液的相對(duì)濕度藥劑學(xué)-第十二章59二.加速試驗(yàn)原料藥和制劑試驗(yàn)條件：供試品3批，市售包裝，40 2 ，RH75 5%放置6個(gè)月取樣時(shí)間：每月取樣分析結(jié)果檢查：3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)， 6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。 目的：新藥申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則在溫度302 C，RH60%進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間6個(gè)月。包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋，塑料瓶等，25C RH20%，6個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液、軟膏、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒等，302 C，RH

16、60%進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間6個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，4 8C內(nèi)保存使用。2C，RH60%，6個(gè)月。藥劑學(xué)-第十二章61三.長(zhǎng)期試驗(yàn)-原料藥與藥物制劑對(duì)象：原料藥與藥物制劑，供試品三批，市售包裝；條件：252C，RH6010%，12個(gè)月；取樣：1次/3個(gè)月，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。結(jié)果：6個(gè)月的數(shù)據(jù)新藥申報(bào)臨床研究； 12個(gè)月的數(shù)據(jù)申報(bào)生產(chǎn)； 12個(gè)月后繼續(xù)考察確定藥品的有效期。在藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。藥劑學(xué)-第十二章62藥品的有效期國(guó)家規(guī)定:藥品包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期有效期：藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯

17、存一段時(shí)間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時(shí)間叫藥品的有效期或貯存期。表示：有效期:至2002年9月25日 或有效期:至2002.09.25藥劑學(xué)-第十二章63五、有效期的統(tǒng)計(jì)分析藥劑學(xué)-第十二章64供試品各時(shí)間的標(biāo)示量時(shí)間/月 X03691218標(biāo)示量% y99.397.697.398.496.094.0t/月標(biāo)示量/%藥劑學(xué)-第十二章66藥劑學(xué)-第十二章67藥劑學(xué)-第十二章68藥劑學(xué)-第十二章70藥劑學(xué)-第十二章71藥劑學(xué)-第十二章72六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法水分的影響密封容器影響樣品粒度的影響賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響藥物與賦形劑按1:5，藥物與潤(rùn)滑劑按20:1。配好料

18、后，一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C和4000Lx光照下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)測(cè)含量并觀察外觀、色澤，以判斷賦形劑是否影響藥物的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)方法：熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法等。賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響藥劑學(xué)-第十二章74熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法：差示熱分析法(DTA)和差示掃描量熱法(DSC) 。兩組分混合后，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身的DTA曲線不同放熱峰：分解、離解、氧化等化學(xué)反應(yīng)。吸熱峰：熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過(guò)程出現(xiàn)。 藥劑學(xué)-第十二章76圖 各混合物DTA曲線C+NC+TC+PC+SHT/圖 各物質(zhì)DTA曲線頭孢環(huán)己烯胺N-甲基葡胺三羥甲基氨基甲烷磷酸鈉無(wú)水碳酸鈉藥劑學(xué)-第十二章77練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內(nèi)容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應(yīng)采取哪些措施解決？常用抗氧劑有哪些？說(shuō)明其應(yīng)用范圍與使用濃度。藥劑學(xué)-第十二章78練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)方法包括哪幾方面？各種加速實(shí)驗(yàn)如何具體進(jìn)行？固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點(diǎn)？磺胺乙酰鈉在120及pH7.4時(shí)的一級(jí)反