161 生存分析

1、 生 存 分 析 Survival analysis概 述傳統(tǒng)上，臨床上的療效、預后的評價常用疾病的結(jié)局指標，如有效率、治愈率和死亡率等；上述方法對于能明確治療效果的疾病是適用的，但對于遠期療效，上述指標的評價不夠全面。結(jié)局指標只考慮結(jié)局的好壞，即終點事件的出現(xiàn)與否，對于惡性腫瘤、慢性病或其他情況的隨訪研究中，這是不全面的。還需考慮研究對象出現(xiàn)某種結(jié)局所經(jīng)歷時間的長短。生存分析（survival analysis）是將事件的結(jié)果（終點事件）和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要區(qū)別點就是生存分析考慮了每個觀測出現(xiàn)某一結(jié)局的時間長短。生存分析

2、通常研究的終點事件為死亡，因此稱這種方法未“生存分析”；其可更廣泛地應用于不同研究領(lǐng)域的事件分析，如疾病發(fā)生和預后、設備的失效等事件。前 言第一節(jié) 生存分析基本概念一、生存時間 ( survival time, failure time )觀察起點（起始事件）與終點事件與之間的時間間隔。其三要素為觀察起點、終點事件、時間的度量單位。觀察起點可以是可以是發(fā)病時間、第一次確診時間或接受正規(guī)治療的時間。終點事件指研究者所關(guān)心的特定結(jié)局。如某種疾病的發(fā)生、疾病的復發(fā)或死亡等。生存時間的度量單位可以是年、月、日、小時等。生存時間舉例 起始事件 終點事件 服藥 痊愈 手術(shù)切除 死亡 染毒 死亡 化療 緩解

3、 緩解 復發(fā) 終點事件和起始事件是相對而言的，它們都由研究目的決定，須在設計時明確規(guī)定，并在研究期間嚴格遵守，不能隨意改變。生存時間的類型1. 完全數(shù)據(jù)（complete data）：隨訪研究中，在規(guī)定的觀察期內(nèi)，對某些研究對象如觀察到了死亡結(jié)局。 從起點至死亡（死于所研究疾?。┧?jīng)歷的時間，稱為生存時間的完全數(shù)據(jù)。（生存時間是確切的）2. 截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censored data）：隨訪研究中，在規(guī)定的觀察期內(nèi)，對某些研究對象由于某種原因（觀察結(jié)束時病人尚存活、失訪、死于其它疾病，等）未能觀察到死亡結(jié)局，并不知道確切的生存時間，稱為生存時間的截尾數(shù)據(jù)。不論截尾數(shù)據(jù)的產(chǎn)生的原因為何，截尾

4、生存時間的計算均為規(guī)定的起點至截尾點所經(jīng)歷的時間例如，某腫瘤醫(yī)院調(diào)查了1991-1995年間經(jīng)手術(shù)治療的大腸癌患者150例，對可能影響大腸癌術(shù)后生存時間的因素進行了調(diào)查，如性別、年齡、組織學分類、腫瘤大小、DureS分期等。隨訪截止日期為2000年12月30日，隨訪記錄見下表。 大腸癌患者的隨訪記錄 編號 性別 年齡 手術(shù)日期 隨訪終止日期 隨訪結(jié)局 生存時間(天)1 男 45 1991.05.20 1995.06.04 死亡 1476 2 男 50 1992.01.12 1998.08.25 死亡 2417 3 女 36 1991.10.24 1994.03.18 失訪 876+ 4 男 5

5、2 1994.11.02 2000.12.30 存活 2250+ 5 女 56 1994.06.25 1995.03.17 死亡 265 6 女 60 1993.12.05 1996.08.16 死于其它 985+ 生存時間生存時間的度量單位可以是年、月、日、小時等。常用符號t表示，截尾數(shù)據(jù)在其右上角標記“+”。生存資料的主要特點：含有截尾數(shù)據(jù)。截尾數(shù)據(jù)的特點：真實的生存時間未知，只知道比觀察到的截尾生存時間要長。生存時間的分布一般不呈正態(tài)分布。對這類資料需要采用特殊的統(tǒng)計分析方法。 死亡概率（probability of death）死亡概率：表示某單位時段開始時存活的個體，在該時段內(nèi)死亡的

6、可能性。 生存概率（probability of survival）生存概率：表示某單位時段開始時存活的個體，在該時段結(jié)束時仍存活的可能性。 生存率（survival rate, survival function）指研究對象經(jīng)歷了tk個單位時段后仍存活的可能性生存率的計算：如資料中無截尾數(shù)據(jù)如含有截尾數(shù)據(jù)，須分時段計算生存概率。（累積生存概率） 生存曲線與中位生存期生存曲線（survival curve）:以生存時間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個時間點所對應的生存率連接在一起的曲線圖。中位生存期（median survival time）:即半數(shù)生存期，表示恰有50%的個體尚存活的時間。 生

7、存分析的用途估計：根據(jù)樣本生存期資料估計總體生存期及其他有關(guān)指標；比較：對不同生存曲線進行比較，即進行生存期的比較。影響因素分析：了解生存時間的影響因素預測：對具有不同因素、不同水平的個體進行生存概率的預測。 生存曲線的估計非參數(shù)法估計生存率主要有Kaplan-Meier法和壽命表法；前者適用于小樣本資料，或大樣本且有精確生存時間的資料；后者用于大樣本或粗略的生存時間的資料；二者均應用定群壽命表的基本原理。 生存曲線的估計Kaplan-Meier法：乘積限法將生存時間由小到大順序排列，注意：如果完全數(shù)據(jù)和截尾數(shù)據(jù)相同者，截尾數(shù)據(jù)在后；列出時間區(qū)間上的死亡數(shù)（ ）和截尾數(shù)據(jù)（ ）計算期初例數(shù)（

8、）計算各時間區(qū)間上的死亡概率（ ）和生存概率（ ）計算個時間區(qū)間的生存率（ ） 以生存時間為橫軸，以生存率為縱軸，繪制曲線-生存曲線 中位生存期的估計從生存曲線中粗略估計；用內(nèi)插法計算更為精確的數(shù)值首先找到生存率為50%相鄰的上下兩個生存率（分別記作P1和P2）及其生存時間(t1和t2)， 生存曲線的比較對生存曲線間的差別進行假設檢驗；log-rank檢驗能充分利用生存時間，而且對各組的生存曲線作整體比較，優(yōu)于卡方檢驗。最好使用統(tǒng)計學軟件完成。log-rank檢驗屬于單因素分析方法，如存在較多的混雜因素時（要求各組生存曲線不能交叉，如交叉提示存在混雜因素，應采用分層分析方法或多因素方法來校正混

9、雜因素） ，應該用Cox比例風險回歸模型。生存資料基本要求樣本由隨機抽樣方法獲得，要有一定的數(shù)量。死亡例數(shù)不能太少。截尾比例不能太大。生存時間盡可能準確。因為常用的生存分析方法都在生存時間排序的基礎上作統(tǒng)計處理，即使是小小的舍入誤差，也可能改變生存時間順序而影響結(jié)果。缺項應盡量補齊。此檢驗比較兩組或多組生存曲線，實為一單因素分析。要求各組生存曲線不能交叉，如交叉提示存在混雜因素，應采用分層分析方法或多因素方法來校正混雜因素。當假設檢驗有統(tǒng)計意義時，可從以下幾方面來評價各組效應大?。荷媲€圖目測判斷、中位生存期比較等。第四節(jié) Cox回歸Cox比例風險回歸模型（Coxs proportional

10、 hazards regression model），簡稱Cox回歸模型。 該模型由英國統(tǒng)計學家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預后分析，也可用于隊列研究的病因探索。其優(yōu)點：多因素分析方法不考慮生存時間分布利用截尾數(shù)據(jù)一、Cox模型的基本形式h(t,X)t時刻風險函數(shù)、風險率或瞬時死亡率（hazard function）。h0(t)基準風險函數(shù)，即所有變量都取0時t時刻風險函數(shù)。X1、X2、Xp協(xié)變量、影響因素、預后因素。1、 2、 p回歸系數(shù)。0，RR1，說明變量X增加時，危險率增加，即X是危險因素。0，RR1，說明變量X增加時，危險率下降，即X是保護因素。=0，R

11、R=1，說明變量X增加時，危險率不變，即X是危險無關(guān)因素。二、參數(shù)估計與假設檢驗（一）參數(shù)估計 最大似然法（二）假設檢驗似然比檢驗（likelihood ratio test）得分檢驗（ score test）Wald檢驗（Wald test）三、因素篩選與最優(yōu)模型的建立變量篩選方法向前引入法（前進法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise檢驗水準初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時，可取0.10。設計嚴謹?shù)?、證實性的研究，或變量數(shù)較多時，可取0.05或0.01 。檢驗水準包括引入的檢驗水準和剔除的檢驗水準。一般地，剔除引入。分析結(jié)果（結(jié)果解釋）與生存相關(guān)的因素因素作用大小及方向：保護因素還是危險因素、相對危險度的大小。因素作用大小排序：標準化回歸系數(shù)的絕對值。分析結(jié)果（結(jié)果解釋）個體的預后指數(shù)及預后分組： 預后指數(shù)（prognostic index，PI） = 預后指數(shù)越小，預后越好； 預后指數(shù)越大，預后越差。分析結(jié)果（結(jié)果解釋）例如： 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI2.6929 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI1.7616 新治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI0.9313 新治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI0據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險組，常見分三組（即低危組、中危組、高危