新藥開發(fā)臨床前研究應(yīng)具備的條件與CRO系統(tǒng)課件

1、新藥開發(fā)、臨床前研究應(yīng)具備的條件與CRO系統(tǒng)新藥開發(fā)研究的特殊性高風(fēng)險（High risk,1/13萬個化合物）高投資（High Cost, 11億US$/個）高度控制與管理（Highly Regulated）高度競爭性（Extremely Competitive,質(zhì)量和市場）高度復(fù)雜的綜合研究（Very Complex）新藥（化學(xué)藥）的開發(fā)的高投資與高風(fēng)險 總費(fèi)用11億2千5百萬美元圖1 15年內(nèi)新藥研發(fā)成本的比較新藥（化學(xué)藥）的開發(fā)過程新藥R&D的一般過程表A 新藥的投入飆升驚人 新藥開發(fā)的高度控制與管理（Highly Regulated）新藥研究與臨床試驗應(yīng)經(jīng)行政管理部門審批符合GLP、

2、GMP、GCP的規(guī)范要求研究過程中的監(jiān)督申報資料的專家評審SDA批準(zhǔn)上市上市后安全性與有效性的監(jiān)測（在美國僅喹諾類抗生素，經(jīng)FDA的批準(zhǔn)已撤銷了3個：替馬沙星、曲伏沙星（肝臟毒性），格帕沙星（心臟毒性） 環(huán)丙沙星可能導(dǎo)致溶血、膽汁郁積、Q-T延長、猝死。藥品研發(fā)過程中的高度競爭性（Extremely Competitive）產(chǎn)品品質(zhì)、科技含量、性價比、資本運(yùn)作等都圍繞著新藥研發(fā)展開?？鐕镜暮喜?，以集中資本，以利于新藥研發(fā)例如： “葛蘭素威康史克必成”、“法瑪西亞-普強(qiáng)-孟山都”等大公司的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合美國、日本、歐共體對國際藥品市場的瓜分美、日、歐共體對全球藥品的壟斷高效益（High Benef

3、it）市場規(guī)模顯著增長銷售額顯著增長全球藥品品種分布世界藥品市場規(guī)模:3080億美元（ 1998年）年銷售額超過5億美元的單個品種全球人均年消費(fèi)藥品量非常復(fù)雜的綜合研究（Very Complex Study）應(yīng)有跨學(xué)科的大協(xié)作組的強(qiáng)強(qiáng)合作需要許多實驗室與研究者的大力配合臨床醫(yī)、護(hù)人員、Monitor 、電腦數(shù)據(jù)處理人員、生物統(tǒng)計學(xué)家、藥動學(xué)研究人員的大力合作強(qiáng)有力的協(xié)調(diào)、統(tǒng)籌領(lǐng)導(dǎo)者2001年幾家大型藥廠的資本回報中醫(yī)藥發(fā)展的現(xiàn)狀我國中醫(yī)藥在產(chǎn)品開發(fā)方面為人類健康作出了巨大貢獻(xiàn)建國以來，我國醫(yī)學(xué)事業(yè)的巨大進(jìn)步改革開放以來，新藥研究發(fā)展迅速續(xù)：目前臨床常用藥均可生產(chǎn)，10多年來批準(zhǔn)的中藥新藥達(dá)10

4、00多種。新品研究的水平大幅上升SDA成立（1998年）GLP、GMP、GCP、 GSP的全面推廣、施行。對藥品研究、生產(chǎn)、流通、使用等各環(huán)節(jié)施實全程立法、管理。存在的問題1.基礎(chǔ)研究薄弱（如中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不明、檢測方法落后） 2科研投入嚴(yán)重不足3，科研管理嚴(yán)重滯后有7000多家制藥企業(yè),其中合資企業(yè)1690，達(dá)到GMP要求的不足1/10；藥品批發(fā)企業(yè)1.6萬家，零售企業(yè)7萬多家，達(dá)到GSP要求的不足1%；中成藥品種5000多種，低水平重復(fù)者居多；3000多種西藥，99%以上是仿制藥；4.制藥工業(yè)水平與發(fā)達(dá)國家相比差距太大藥材生產(chǎn)中只有極少數(shù)符合GAP的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)從原料、半成品、成品到包裝材

5、料均缺乏競爭力 5.在國際市場上的競爭力弱1997年全球中草藥的貿(mào)易額達(dá)160億。中國企業(yè)的份額不足1%。其中大多數(shù)是原生藥材的出口日韓采用所謂“標(biāo)準(zhǔn)制劑”德國是歐洲傳統(tǒng)的天然藥強(qiáng)國日本占10多億美元，其中救心丹（六神丸）單品種的創(chuàng)匯1億多美元韓國采取拳頭產(chǎn)品的策略，取得佳效。歐盟市場上90%的人參產(chǎn)品為韓國貨全球重視天然藥物的開發(fā)真菌“偽黑團(tuán)殼”中分離出一種5環(huán)化合物，口服有胰島素樣作用從雪花蓮中得到的雪花胺，治療老年癡呆癥有效大麻提取物可用于治療多發(fā)性硬皮病從角叉菜中制取的卡拉膠治療肌營養(yǎng)不良癥有效6.新藥研發(fā)水平太低以仿制為主以二、三、四類西藥為主（占93% ）創(chuàng)新藥嚴(yán)重不足（ 不足1%

6、）7.科技含量普遍不高劣藥:如a.麥迪霉素膠囊（腸溶），淘汰100多家（溶出度），而日本為胃溶膠囊，腸溶則在血中的血藥濃度很低。中藥一大批口服液質(zhì)量不合格 b.Vc銀翹片：Vc基本無效續(xù)：中藥中有一些是“神仙藥”：如五十年代的“神農(nóng)丸”（1958年），六、七年代的“腫節(jié)風(fēng)”、“抗癌片”、“農(nóng)吉利” 有一些藥有較嚴(yán)重的副作用：如：金嗓子喉寶、復(fù)方羅布麻片-陽萎；消核片-肝損傷；三九胃泰-藥疹臨床前研究應(yīng)具備的條件處方 飲片 療效藥材 半成品 中成藥臨床應(yīng)用 評價中醫(yī)理論指導(dǎo)科研設(shè)計及規(guī)范高新技術(shù)應(yīng)用生產(chǎn)質(zhì)量方法指標(biāo) 療效是核心質(zhì)量控制是關(guān)鍵 中藥新藥的研發(fā)流程必備的條件主要有必須有完整的、具有防

7、病、治病，開發(fā)前景良好的新藥申報資料所報的資料必須符合新藥研究的技術(shù)要求有充分的實驗依據(jù)證明新藥的主要藥效功能與同類對照藥相比具有更好的療效A.綜述資料B.藥學(xué)資料 C.臨床前藥理與毒理資料一、必須有完整的、具有防病、治病，開發(fā)前景良好的新藥申報資料如：有人申報一個抗生素噴霧劑（原則性的錯誤）二、所報的資料必須符合新藥研究的技術(shù)要求藥學(xué)資料應(yīng)以現(xiàn)代實驗技術(shù)為依據(jù)藥理與毒理應(yīng)能說明問題以此充分證明目的藥物的安全性、有效性經(jīng)過省（市）、國家SDA的批準(zhǔn)后，方能進(jìn)入臨床試驗（一）藥學(xué)部分（1）新藥原料(原料料、原生藥材)的鑒定、制備工藝或合成線路 要求：先進(jìn)、合理、可行、經(jīng)濟(jì)、有科學(xué)的藥品質(zhì)量檢驗及

8、質(zhì)控方法（2）制劑工藝的制備要求安全、有效、可控、穩(wěn)定盡可能地采用新技術(shù)、新設(shè)備、新工藝、新輔料（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究（4）質(zhì)量穩(wěn)定性研究（二）藥效、毒理毒理（長期毒性實驗、急性毒性實驗）藥效（主要藥效、一般藥效學(xué)實驗）（2）必要的臨床前藥理（主要藥效與一般藥理資料）A.中藥單體的研究方法與西藥相同，應(yīng)有藥動學(xué)資料（包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄）。一類藥提供作用機(jī)理研究的資料。B.中藥應(yīng)符合中醫(yī)理論C.有充分的實驗依據(jù)證明主要藥效功能與同類對照藥相比，具有更好的優(yōu)點。中藥的主治功能應(yīng)符合中醫(yī)理論(1)必要的臨床前毒理研究資料以判斷進(jìn)行人體實驗是否有足夠的安全保證。（應(yīng)符合GLP的要求）A.周密而詳細(xì)的不同種屬動物實驗，至少包括2種以上不同種屬動物的急毒與長毒資料B.提供安全劑量、毒性劑量了解毒性靶器官以及毒性能否恢重續(xù)：D.一類新藥應(yīng)考慮其特殊毒性及有無致類變、生殖毒性及致癌任用E.一、二類中藥新藥應(yīng)作藥代動力學(xué)研究（三）臨床部分提供周密而詳細(xì)的人體試驗計劃人體試驗計劃要求：應(yīng)符合GCP的有關(guān)規(guī)定只有在能預(yù)測對受試人群利大于弊時才能進(jìn)行還應(yīng)注意生物種屬的差異：如青霉素對豚鼠的毒性很大，但于人體無毒三、有充足的證據(jù)說明比同類藥好高效速效長效攜帶方便新藥的CRO（contract research organization）系統(tǒng)（合同研究組織）學(xué)術(shù)或科研機(jī)構(gòu)以科學(xué)家