臨床循證醫(yī)學(xué) 課件

1、循證醫(yī)學(xué)與腫瘤治療2021/4/261 概 要介紹循證醫(yī)學(xué) 定義 發(fā)展背景 發(fā)展簡(jiǎn)史 循證決策步驟五步循證醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用 2021/4/262 循證醫(yī)學(xué)的定義循證醫(yī)學(xué)（evidence based of medincine,EBM) 自覺、明確、審慎地將現(xiàn)有的最佳證據(jù)應(yīng)用于 診治病人的決策中 臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn) 患者的權(quán)利、價(jià)值和期望核心思想 在臨床醫(yī)療實(shí)踐中，對(duì)患者的診治決策都應(yīng)盡量 以客觀的科學(xué)依據(jù)結(jié)果為證據(jù)。 2021/4/263 循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的背景 人類疾病譜發(fā)生變化，傳統(tǒng)方法診斷治療多因素疾 病有一定局限性 繁忙的臨床工作與醫(yī)學(xué)信息的爆炸之間的矛盾 臨床治療

2、由單純的癥狀控制轉(zhuǎn)向?qū)χ委熮D(zhuǎn)歸與質(zhì)量的重視 價(jià)格與效益的問題 RCT 和 Meta分析等臨床科研方法的興起2021/4/264 循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展史1972年Cochrane發(fā)表提出臨床實(shí)踐需要證據(jù)1992年10月英國(guó)牛津成立Cochrane中心1993年10月Cochrane協(xié)作網(wǎng)成立，到目前為上相繼有15個(gè)Cochrane中心注冊(cè)我國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)循證醫(yī)學(xué)研究處于初始階段1997年衛(wèi)生部批準(zhǔn)華西醫(yī)科大學(xué)籌建循證醫(yī)學(xué)中心1998年12月被國(guó)際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)批準(zhǔn)，成為世界上第15個(gè)Cochrane中心2021/4/265 Cochrane協(xié)作網(wǎng)是循證醫(yī)學(xué)的代名詞。是一個(gè)國(guó)際非贏利民間學(xué)術(shù)團(tuán)體。宗旨：通過

3、制作、保存、傳播醫(yī)療保健干預(yù)措施效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，幫助人們制定遵循證據(jù)的醫(yī)療決策。原則：合作，立足于每個(gè)參入者的熱情和奉獻(xiàn)精神。目標(biāo)：保證提供各領(lǐng)域高質(zhì)量、最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。2021/4/266 Cochrane圖書館 以光盤或軟盤形式發(fā)表的電子雜志，每年四期。是臨床各專業(yè)Meta分析和RCT資料庫(kù)適用于臨床醫(yī)生、科研和教學(xué)工作者包括：Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫(kù) 療效評(píng)價(jià)文摘庫(kù) Cochrane RCT資料庫(kù)2021/4/267 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué) 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源直覺、臨床經(jīng)驗(yàn)專家意見根據(jù)病理生理學(xué)基礎(chǔ)理論進(jìn)行推測(cè)Mate分析的結(jié)果大樣本RCT所得的證據(jù)關(guān)注 目標(biāo)即時(shí)、短期療效偏重于某一生理指標(biāo)的好轉(zhuǎn)

4、或癥狀的短期緩解遠(yuǎn)期總體療效、預(yù)后指標(biāo)、臨床重要事件、總死亡率、有效壽命、生活質(zhì)量、投資-效益比涉及范疇診斷、治療診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的區(qū)別2021/4/268提出臨床實(shí)踐中需要解決的問題搜索、跟蹤可以回答上述問題的最好證據(jù)評(píng)價(jià)證據(jù)的真實(shí)性、可行性、適用性整合臨床專業(yè)知識(shí)與患者的期望，作出決策評(píng)估后效，便于改進(jìn) 循證決策的步驟2021/4/269 一、確定臨床實(shí)踐中的問題根據(jù)具體患者提出需要解決的具體問題 要求臨床醫(yī)生必須有扎實(shí)的臨床基本訓(xùn)練，正確收集病史、體格檢查和有關(guān)實(shí)踐結(jié)果，掌握患者的真實(shí)情況，才能發(fā)掘出須解決的臨床疑難問題。循證決策步驟2021/4/26109、

5、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/152022/7/152022/7/157/15/2022 7:57:46 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/152022/7/152022/7/15Jul-2215-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022/7/152022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/157/15/2022

6、14、抱最大的希望，作最大的努力。15 七月 20222022/7/152022/7/152022/7/1515、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/152022/7/152022/7/157/15/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/152022/7/1515 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/15 二、系統(tǒng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)收集證據(jù)EBM的最佳證據(jù)：收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后進(jìn)行 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic Review）或薈萃分析 (Metaa

7、nalysis)得出的結(jié)果大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Control Trial, RCT)所得的結(jié)果循證決策步驟2021/4/26129、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/152022/7/152022/7/157/15/2022 7:57:46 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/152022/7/152022/7/15Jul-2215-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022/7/152022/7/152022/7/15Friday,

8、 July 15, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/157/15/202214、抱最大的希望，作最大的努力。15 七月 20222022/7/152022/7/152022/7/1515、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/152022/7/152022/7/157/15/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/152022/7/1515 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/15

9、證據(jù)來源證據(jù)來源類型一級(jí)來源（primary resources) 提供的主要是原始的研究證據(jù) ，比如臨 床醫(yī)生發(fā)表的 一些論著二級(jí)來源（second resources)對(duì)原始的研究證據(jù)進(jìn)行了處理之后的二次研究證據(jù) 比如meta分析循證決策步驟2021/4/2614 一級(jí)來源Pubmed 是全球最大最全的一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。 網(wǎng)址:/ EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù) 荷蘭醫(yī)學(xué)文摘，收錄了3500多種雜志，以藥學(xué)文獻(xiàn)為主，可部分免費(fèi)獲取全文。 網(wǎng)址： CBMdisc中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，里面收錄了一些注冊(cè)了的正在進(jìn)行中的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。 網(wǎng)址：/ 循證決策步驟2021/4/2615 二級(jí)來源1.期刊（Jour

10、nals）ACP Journal club 網(wǎng)址： Clinical evidence 網(wǎng)址：2.數(shù)據(jù)庫(kù)（Database）Cochrane 圖書館網(wǎng)址：中國(guó)循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心數(shù)據(jù)庫(kù) 網(wǎng)址：/ Ovid 網(wǎng)址：3.臨床指引（Guideline）NCCN 循證決策步驟2021/4/2616 三、證據(jù)評(píng)價(jià)系統(tǒng)綜述（Systematic review，SR） 針對(duì)某一具體的臨床問題系統(tǒng)全面地收集全世 界所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)性的臨床研究文 章，用統(tǒng)一的科學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)、 質(zhì)量好的文獻(xiàn)，用定性或定量的方法進(jìn)行綜合， 去粗取精，去偽存真，得出可靠的結(jié)論，同時(shí)不 斷地及時(shí)更新。循

11、證決策步驟2021/4/2617系統(tǒng)綜述（Systemetic Review,SR) 特點(diǎn)：使結(jié)果最接近真實(shí)情況，質(zhì)量高、科學(xué)性強(qiáng)、可信度大、重復(fù)性好 步驟： 確立綜述目的 確定資料來源和收集資料 應(yīng)用描述性方法將治療進(jìn)行數(shù)量上合并 應(yīng)用Meta分析方法將資料定量綜合 小結(jié)分析 提出應(yīng)用指南循證決策步驟2021/4/2618 傳統(tǒng)綜述與系統(tǒng)綜述的區(qū)別系統(tǒng)綜述傳統(tǒng)綜述研究的問題常集中于某一臨床問題范疇較廣原始文獻(xiàn)來源明確，常為多渠道常未說明，不全面檢索方法有明確的檢索策略無嚴(yán)格規(guī)定，易產(chǎn)生偏倚原始文獻(xiàn)選擇有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)易混入人為主觀因素原始文獻(xiàn)評(píng)價(jià)有嚴(yán)格的評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)方法不統(tǒng)一結(jié)論推斷遵循研究

12、依據(jù)有時(shí)遵循研究依據(jù)結(jié)果更新定期根據(jù)新試驗(yàn)進(jìn)行更新不做定期更新循證決策步驟2021/4/2619 證據(jù)評(píng)價(jià)的方法 由Glass在1976年首次命名。薈萃分析對(duì)已發(fā)表 的和未發(fā)表的資料進(jìn)行綜合分析、評(píng)價(jià)，并用正 規(guī)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法綜合各研究的結(jié)果，是一種對(duì)已 有的資料進(jìn)行最佳利用的方法。薈萃分析（Meta-analasis)循證決策步驟2021/4/2620薈萃分析（Meta-analasis)主要用于RCT結(jié)果的綜合分析最可信。RCT樣本小，不易發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與治療組實(shí)際上存在的差別。薈萃分析合并資料后，樣本增大，把握度提高，可以防治由于樣本太小帶來的偏差。循證決策步驟2021/4/2621推薦分級(jí)

13、證據(jù)水平 治療、預(yù)防、病因的證據(jù) A 1a RCTs的系統(tǒng)綜述 1b 單項(xiàng)RCT（95%CI較窄） 1c 全或無，即必須滿足下列要求：用傳統(tǒng)方法治療，全部患者殘 廢或治療失敗，而用新的療法后，有部分患者存活或治愈（如心 室顫動(dòng)的除顫 治療）；或應(yīng)用傳統(tǒng)方法治療，許多患者死亡或 治療失敗，而用新療法無一死亡或治療 失敗 B 2a 隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述 2b 單項(xiàng)隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT,如隨訪率80%） 2c 結(jié)局研究 3a 病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述 3b 單項(xiàng)病例對(duì)照研究 C 4 系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究 D 5 沒有分析評(píng)價(jià)的專家意見 牛津循證醫(yī)學(xué)中心的2002年證據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2

14、021/4/2622EBM中證據(jù)的分級(jí)牛津標(biāo)準(zhǔn)： 牛津循證醫(yī)學(xué)中心（Oxford Centre for EBM)制定的一個(gè)比較詳細(xì)證據(jù)水平評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)研究設(shè)計(jì)和研究終點(diǎn)的效能兩方面來分 等級(jí)1級(jí)證據(jù)可信度高，作為臨床最好證據(jù)使用 23級(jí)證據(jù)比較可信， 慎重采用 4級(jí)證據(jù)需擴(kuò)大驗(yàn)證， 有必要做隨機(jī)對(duì)照，提高可信性 5級(jí)證據(jù)可信度差， 不宜臨床采用循證決策步驟2021/4/2623 證據(jù)水平與推薦級(jí)別的關(guān)系：證據(jù)水平和推薦級(jí)別直接相聯(lián)系證據(jù)水平表明一個(gè)研究的真實(shí)性不代表臨 床實(shí)用性推薦級(jí)別的確定還需要考慮其他因素（如 費(fèi)用、執(zhí)行的難易及疾病的重要性等）循證決策步驟2021/4/2624 四、臨床

15、決策根據(jù)病人的具體情況結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)將最佳的證據(jù)應(yīng)用于臨床。同時(shí)還要考慮到?jīng)Q策的可行性、利弊、費(fèi)用等因素。循證決策步驟2021/4/2625五、評(píng)價(jià)后期療效結(jié)果：達(dá)到或未達(dá)到預(yù)期結(jié)果若達(dá)到預(yù)期結(jié)果則用于指導(dǎo)進(jìn)一步實(shí)踐未達(dá)到預(yù)期結(jié)果的則分析可能的影響因 素，如：患者病情及所處環(huán)境、醫(yī)療條 件、醫(yī)師技能的差異以及其他一些原因， 需要進(jìn)行新的循證研究，找到解決辦法。循證決策步驟2021/4/2626 循證決策對(duì)臨床醫(yī)生的要求掌握臨床流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，獨(dú)立驗(yàn)證 臨床研究結(jié)論的可靠性了解患者的要求和意愿，經(jīng)濟(jì)狀況和文化程度廣泛涉獵當(dāng)代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，嚴(yán)格評(píng)估文獻(xiàn)的真實(shí) 性，提煉真實(shí)證據(jù)國(guó)家和當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療政

16、策法規(guī)、社會(huì)準(zhǔn)則和醫(yī)療費(fèi) 報(bào)銷范圍循證決策步驟2021/4/2627循證醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用轉(zhuǎn)變對(duì)腫瘤治療療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)解決腫瘤治療上有爭(zhēng)議的問題臨床試驗(yàn)應(yīng)用舉例2021/4/2628 問題： 腫瘤經(jīng)過治療達(dá)到CR能保證病人生存期延長(zhǎng)嗎？ 答案：NO!傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)：可測(cè)量的腫瘤病灶經(jīng)治療后的變化情 況（CR、PR、SD、PD）中間指標(biāo) 循證醫(yī)學(xué)：病人的遠(yuǎn)期效果（生存率、中位生存 期，生活質(zhì)量等）終點(diǎn)指標(biāo)治療是否有效需要用終點(diǎn)指標(biāo)來評(píng)價(jià)。 腫瘤治療療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)2021/4/2629 解決腫瘤治療上的問題腫瘤治療上有爭(zhēng)議的問題可以通過系統(tǒng)綜述和Meta分析解決如：“化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌是否有效？”的

17、問題 對(duì)52項(xiàng)RCTS共9387個(gè)病例進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示含鉑化療方案可以延長(zhǎng)肺癌病人生存期。給上述問題以肯定的答案。Chemotheray in non-small cell lung cancer:a meta-analysis updated data on individual patients from 52 randomised clinical trial J.BMJ,1995,311:899-909.2021/4/2630 腫瘤臨床研究的要求遵循臨床試驗(yàn)規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP) 核心：一是安全隆，二是科學(xué)性。原則：有了可靠的陽性結(jié)果，即

18、不能再應(yīng)用空白 對(duì)照。 1990年美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(The Journal of the American Medical Association,JAMA) 在發(fā)表大腸癌術(shù)后氟尿 嘧啶十左旋咪唑輔助治療的結(jié)果的同時(shí)，發(fā)表 了一個(gè)評(píng)述：“由于有了這一結(jié)果，以后的臨床 試驗(yàn)不再允許應(yīng)用空白對(duì)照”。2021/4/2631 腫瘤臨床試驗(yàn)的分期 性質(zhì) 目標(biāo)臨床試驗(yàn)分期藥物活性藥物的生物活性臨床前及III期臨床試驗(yàn)療效對(duì)某些腫瘤的療效IIIII期臨床試驗(yàn)有效程度大組病人的有效率I期臨床試驗(yàn)實(shí)用性（實(shí)用價(jià)值）從公共衛(wèi)生角度分析期臨床試驗(yàn) 孫 燕循證醫(yī)學(xué)和臨床研究的指導(dǎo)原則。 循證醫(yī)學(xué)2005年第5卷第2期20

19、21/4/2632 各期臨床試驗(yàn)的目的和要點(diǎn)分期 I期 II期 III期目的尋找（最大耐受量）臨床療效的篩選與標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)比主要終點(diǎn)不良反應(yīng)臨床療效、生存率病例數(shù)515或更多1550或更多501000或更多時(shí)間單位 周 月 年隨機(jī)情況一般不需要一般不需要 需要多中心情況一般不需要 有時(shí)需要 需要特定腫瘤類型一般不需要 需要需要且應(yīng)先分層2021/4/2633 舉例一RCT提出問題： 在結(jié)直腸癌輔助化療中，5-FU持續(xù)輸注方案與5-FU加FA間歇輸注化療方案（Mayo)比較效果如何？目 的: 比較在結(jié)直腸癌輔助化療中，12周的5-FU持續(xù)輸注治療與6個(gè)月的5-FU加FA間歇靜脈注射治療的療效和毒副

20、作用。Saini A,Norman A R,Cunningham D,et al.Br J Cancer,2003,88(12):1859-18652021/4/2634多中心： 英國(guó)：皇家Marsden醫(yī)院，Mid kent腫瘤中心，皇家 Bournemouth 和Poole醫(yī)院，皇家South Hants醫(yī)院， St Georges醫(yī)院，西部總醫(yī)院。干預(yù)：692例病人隨機(jī)分組350：342（樣本量較大）評(píng)價(jià)指標(biāo)： 總生存期、無瘤生存期 （relapse-free survival,RFS) 化療毒性和生存質(zhì)量(quality of life,QOL) 等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。中位隨訪時(shí)間：19.8

21、個(gè)月統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：生存期和無瘤持續(xù)期用Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估；治療組的比較用對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)(log-rank test)，毒性比較用卡方檢驗(yàn)，多變量分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估預(yù)后因素。2021/4/2635結(jié)論: 5-FU持續(xù)靜脈輸注方案用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后輔助化療與傳統(tǒng)的Mayo方案相比毒性較小，對(duì)生存質(zhì)量的影響小，輔助化療效果相似。 評(píng)價(jià)： 樣本量大,設(shè)計(jì)合理 納入兩組研究的病人數(shù)目、年齡、腫瘤分化程度、手術(shù) 方式、分期等均衡性好 觀察指標(biāo)選擇恰當(dāng)，但隨訪時(shí)間偏短19.8個(gè)月 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析合理證據(jù)水平：1b 證據(jù)質(zhì)量高，值得信賴，但需要繼續(xù)關(guān)注更長(zhǎng)期的結(jié)果。2021/4/2636

22、 舉例系統(tǒng)綜述A meta-analysis of Gemcitabine and targeted agents with Gemcitabine and placebo in inoperable pancreatic cancer. The Journal of Ecidence-Based Medicine .Dec 2004 Vol .4 No.42021/4/2637 一、目 的（提出問題）: 對(duì)不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，比較靶藥物聯(lián)合吉西 他濱與吉西他濱單藥化療對(duì)生存影響，評(píng)價(jià)兩者半年生存 率、年生存率、客觀緩解率和毒副反應(yīng)差異二、檢索文獻(xiàn)： MEDLINE、EBM數(shù)據(jù)庫(kù)、互

23、聯(lián)網(wǎng)上注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 庫(kù)(/clinicaltrials)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文 獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc)等檢索國(guó)內(nèi)外所有 1966至2004-6已發(fā)表和已注冊(cè)但未發(fā) 表的相關(guān)文獻(xiàn)中文檢索詞為 “晚期胰腺癌”、“健擇”、“靶向治療”、“吉 西他濱”等英文檢索詞為 “pancreas”、“pancreatic cancer”、“pancreat carcinoma”、“pancreatic adenocarcinoma” 、“gemzar”、gemcitabine”、“targeted” 等，語種不限2021/4/2638檢索結(jié)果： 結(jié)果發(fā)現(xiàn)42條索引，符合條件2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲RCT入選，擴(kuò)大

24、檢索未發(fā)現(xiàn)符合條件的文獻(xiàn)2021/4/2639三、統(tǒng)計(jì)分析： 療效分析 毒性反應(yīng)分析用Meta分析軟件Revman 4.22版分析 1年生存率的固定效應(yīng)模型的治療優(yōu)勢(shì)比2021/4/2640四、結(jié)論：臨床意義： 晚期胰腺癌的治療，靶向藥物聯(lián)合吉 西他濱和吉西他濱單藥相比，在生存率、客觀緩 解率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 目前臨床尚不推薦使用靶向藥物聯(lián)合吉西他濱治療。研究意義：吉西他濱聯(lián)合與吉西他濱單藥的RCT已完成的較少，需要更多進(jìn)行這方面的研究。對(duì)局部進(jìn)展而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌亞組來進(jìn)行的RCT，結(jié)果值得期待。尋找能增加化療敏感性的藥物、新的對(duì)胰腺癌特異性的靶向藥物和新的用藥方式是我們努力的方向。2021/4/2641 總 結(jié)循證醫(yī)學(xué)的提出使醫(yī)學(xué)模式由傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)醫(yī) 學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)檠C醫(yī)學(xué)模式醫(yī)學(xué)模式的改變導(dǎo)致從醫(yī)模式也必須改變年輕醫(yī)生們必須熟練掌握應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的 方法工作和學(xué)習(xí)2021/4/2642 謝謝謝 謝 ！2021/4/26439、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。15-7月-2215-7月-22Friday, July 15, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*7/15/2022 7: