第十三章藥物流行病學(xué)

1、第十三章藥物流行病學(xué)主要內(nèi)容1.藥物流行病學(xué)的定義、誕生與發(fā)展。2.藥物流行病學(xué)研究方法：描述性研究、分析性研究、隨機(jī)臨床試驗(yàn)等。3.藥物流行病學(xué)研究?jī)?nèi)容：藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥物療效研究、藥物利用研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等。4.藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題與發(fā)展前景。藥物流行病學(xué)定義藥物流行病學(xué)是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用學(xué)科。藥物流行病學(xué)的誕生和發(fā)展，主要基于以下原因1.藥物不良反應(yīng)盛行。2.上市前藥物臨床試驗(yàn)的局限性。3.不同人種對(duì)某些藥物反應(yīng)性的差 異明顯。4.衛(wèi)生資源有限與醫(yī)藥費(fèi)用迅速增 大的矛盾日益突出。5.重大藥害事件的不斷出現(xiàn)。第一節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方

2、法常用研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報(bào)告，病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測(cè)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評(píng)論指南決策分析經(jīng)濟(jì)學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗(yàn)假設(shè)描述性研究（descriptive study） 通過(guò)對(duì)疾病和健康狀況在時(shí)間、地點(diǎn)、人群方面的基本分布特征的描述，獲得病因假設(shè)的啟發(fā)，進(jìn)而建立病因假設(shè)，為開(kāi)展分析性研究提供線索。 用于藥物流行病學(xué)的常用方法包括病例報(bào)告、系列病例綜合分析、長(zhǎng)期趨勢(shì)分析等。病例報(bào)告 （anecdotal reporting） 病例報(bào)告是臨床工作者對(duì)所觀察到的單個(gè)病例進(jìn)行的

3、簡(jiǎn)要報(bào)告。 藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病的初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告。病例報(bào)告存在局限性 病例報(bào)告很少作為因果關(guān)系判斷的直接證據(jù)1.臨床病例報(bào)告是以臨床醫(yī)師個(gè)人臨床觀察中的發(fā)現(xiàn)、見(jiàn)解為依據(jù)，往往帶有隨意性，有時(shí)偏于過(guò)分肯定。2.臨床觀察有時(shí)可能失于粗疏、視而不見(jiàn)，或低估藥物的不良反應(yīng)，易于漏報(bào)。3.病例報(bào)告只能提供不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)即只能提供分子，不能提供分母，不能計(jì)算該不良反應(yīng)的發(fā)生率。系列病例綜合分析 把不同時(shí)期、不同地域所報(bào)道的個(gè)例綜合起來(lái)，加以分析，以期總結(jié)某個(gè)藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律，起到預(yù)警作用。 藥物上市后，病例系列研究有兩個(gè)目的：一是定量研究某種不良反應(yīng)的發(fā)生率；

4、再是發(fā)現(xiàn)某種特殊不良反應(yīng)，以期發(fā)現(xiàn)某種特殊的不良反應(yīng)。 病例系列研究在確定關(guān)聯(lián)方面不太有用，但可提供患者接受某種暴露后的疾病情況或患者狀況的詳細(xì)臨床描述。 長(zhǎng)期趨勢(shì)分析 長(zhǎng)期趨勢(shì)分析有時(shí)亦稱“生態(tài)學(xué)研究”，是對(duì)某個(gè)假定病因（暴露）趨勢(shì)進(jìn)行研究，同時(shí)也對(duì)某項(xiàng)假定結(jié)果（疾?。┻M(jìn)行觀察，進(jìn)而考察趨勢(shì)的一致性。 長(zhǎng)期趨勢(shì)研究能較快地為確定或否定某個(gè)假說(shuō)提供依據(jù)。然而，這類研究使用的僅為群體數(shù)據(jù)（如分析某一特定區(qū)域年銷售量與該地區(qū)某特定病因年病死率之間的聯(lián)系），缺乏對(duì)具體個(gè)體的描述。 溫州醫(yī)學(xué)院例子溫州醫(yī)學(xué)院鄭榮遠(yuǎn)教授的“腦炎研究組”進(jìn)行了咪唑類驅(qū)蟲(chóng)藥與“腦炎”關(guān)系研究，通過(guò)20余年的觀察與研究，發(fā)現(xiàn)溫

5、州地區(qū)“腦炎”散發(fā)流行的演變規(guī)律，完全受市場(chǎng)上咪唑類驅(qū)蟲(chóng)藥的應(yīng)用消長(zhǎng)所制約，從而證明了該類驅(qū)蟲(chóng)藥是“腦炎”流行的主要病因。 分析性研究（analytic study） 包括兩類，一類是觀察性研究中的病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等，另一類是實(shí)驗(yàn)性研究如隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 病例對(duì)照研究 （case-control study） 研究ADR時(shí)，將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌隊(duì)列研究 (cohort study) 將固定人群按假說(shuō)因素的有無(wú)或多少分開(kāi)，以觀察所研究疾病的新發(fā)生狀況，就藥物流

6、行病學(xué)而言，就是將固定人群分為所要研究的藥物組和對(duì)照組，以觀察藥物引起的事件。 隊(duì)列研究?jī)?yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：可收集到所有的資料；患者的隨訪可持續(xù)進(jìn)行；相對(duì)和絕對(duì)危險(xiǎn)度可以估價(jià)；假設(shè)可產(chǎn)生，亦可得到檢驗(yàn)。 缺點(diǎn)： 資料可能偏性；容易漏查；假若不良反應(yīng)發(fā)生率低，為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢驗(yàn)的病例數(shù)，就要擴(kuò)大對(duì)象人群或延長(zhǎng)觀察時(shí)間，但有時(shí)不易做到；費(fèi)用較高。 隨機(jī)臨床試驗(yàn) (randomised clinical trials，RCT) 研究者隨機(jī)在組間或組內(nèi)分配受試對(duì)象 。 隨機(jī)臨床試驗(yàn)所確定的因果關(guān)聯(lián)可信度更高。 隨機(jī)臨床試驗(yàn)亦存在其自身的問(wèn)題 ：有時(shí)研究很難開(kāi)展；隨機(jī)臨床試驗(yàn)花費(fèi)較高且人為因素多。 M

7、eta分析在藥物流行病學(xué)中的應(yīng)用 Meta分析很適用以下幾個(gè)方面：在了解療法的罕見(jiàn)不良結(jié)局時(shí)可避免非實(shí)驗(yàn)性研究中固有的混雜和偏倚；探索先前研究結(jié)果不一致的原因；對(duì)亞組患者療效的更有效或無(wú)效的不一致結(jié)果作原因探索；新療法認(rèn)證過(guò)程中合并研究結(jié)果；療法的陽(yáng)性效應(yīng)的研究；已有療法的新適應(yīng)證調(diào)查，尤其用在研究結(jié)局不常見(jiàn)或過(guò)去的研究樣本比較小的時(shí)候。 第二節(jié)藥物流行病學(xué)研究?jī)?nèi)容主要研究?jī)?nèi)容：1.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。2.藥物療效研究。3.藥物利用研究。4.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)記錄聯(lián)結(jié)牛津記錄聯(lián)結(jié)研究 COMPASS 處方-事件監(jiān)測(cè) 正式自發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè) 非正式自發(fā)呈報(bào)監(jiān)

8、測(cè) 正式自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) 指國(guó)家或地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處，成立有關(guān)藥物不良反應(yīng)的專門委員會(huì)或監(jiān)測(cè)中心，以收集、整理分析自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)資料，并負(fù)責(zé)反饋。正式自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測(cè)范圍廣，時(shí)間長(zhǎng)。藥物上市后就自然而然地加入被監(jiān)測(cè)行例，且沒(méi)有時(shí)間限制?？梢约霸缧纬杉僬f(shuō)，使藥物不良反應(yīng)得到早期警告。報(bào)告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點(diǎn)是資料偏差和漏報(bào)。據(jù)估計(jì)，自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)占藥物不良反應(yīng)發(fā)生的1 10。 “黃卡系統(tǒng)”（yellow card system）：英國(guó)1964年由藥物安全委員會(huì)負(fù)責(zé)成立不良反應(yīng)登記處，印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫呈報(bào)，此即“黃

9、卡系統(tǒng)” ?！八{(lán)卡系統(tǒng)”（blue card system）：澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)于1963 年成立，對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，1964年要求醫(yī)生報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng)，其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)” 。世界衛(wèi)生組織 世界衛(wèi)生組織于1963年號(hào)召各國(guó)建立藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度，設(shè)立相應(yīng)機(jī)構(gòu)并開(kāi)展國(guó)際間交流。到1968年，世界上已有10個(gè)國(guó)家建立了這樣的制度，設(shè)立了國(guó)家一級(jí)的監(jiān)測(cè)中心。1970年世界性大會(huì)正式?jīng)Q定設(shè)立國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)協(xié)作中心。各成員國(guó)每年定期把本國(guó)發(fā)生的藥物不良反應(yīng)病例，用WHO統(tǒng)一制定印發(fā)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告表或磁盤報(bào)告給中心，該中心及時(shí)地把各國(guó)的資料進(jìn)行存儲(chǔ)、分析整理，并

10、反饋給成員國(guó)。這些資料在加強(qiáng)藥品管理、指導(dǎo)臨床合理用藥方面發(fā)揮重要作用。我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作于1988年在北京和上海試點(diǎn)，1989年成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心。年我國(guó)加入WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作組織，年原國(guó)家藥監(jiān)局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行），經(jīng)重新修訂，年月正式發(fā)布藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法。截至2007年底，全國(guó)已經(jīng)建立國(guó)家級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心1個(gè)；省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心34個(gè)。目前由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心負(fù)責(zé)。非正式自發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè) 我國(guó)過(guò)去有關(guān)藥物不良反應(yīng)的資料來(lái)源主要是通過(guò)醫(yī)、藥學(xué)雜志期刊的報(bào)道。國(guó)外一些著名雜志（如美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志、

11、英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志等）對(duì)藥物不良反應(yīng)都較重視。為了提高刊登標(biāo)準(zhǔn)，有些雜志要求形式統(tǒng)一并編寫了指導(dǎo)手冊(cè)。文獻(xiàn)報(bào)道主要是由醫(yī)生在臨床實(shí)踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來(lái)。加以整理，基本上能排除其他原因，得出的結(jié)論較可靠。這是其優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是延誤時(shí)間較長(zhǎng)。 藥物流行病學(xué)雜志是藥物流行病學(xué)這一新興邊緣學(xué)科在我國(guó)乃至整個(gè)亞洲最早公開(kāi)發(fā)行的專業(yè)期刊。由中國(guó)藥學(xué)會(huì)與武漢醫(yī)藥(集團(tuán))股份共同主辦，雙月刊,大16開(kāi)，56頁(yè)。主要報(bào)道藥物在人群中的作用和利用情況的研究成果及方法，通過(guò)對(duì)藥物有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適用性的評(píng)價(jià)，為醫(yī)藥的科研、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用和管理等方面提供全面的信息。 集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 在一定時(shí)間（如數(shù)月、數(shù)年）、一

12、定范圍（某一地區(qū)、幾個(gè)醫(yī)院或幾個(gè)病房）內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細(xì)記錄藥物和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，即集中監(jiān)測(cè)。根據(jù)監(jiān)測(cè)對(duì)象不同可分為住院患者和門診患者監(jiān)測(cè)。根據(jù)研究的目的又可分為患者源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented）監(jiān)測(cè)。集中監(jiān)測(cè)優(yōu)缺點(diǎn) 集中監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)是記錄可靠、病例數(shù)多、隨訪方便、可以計(jì)算藥物不良反應(yīng)發(fā)生率以及進(jìn)行流行病學(xué)研究。缺點(diǎn)是費(fèi)用高，由于監(jiān)測(cè)范圍受到局限，所以代表性不強(qiáng)。波斯頓藥物監(jiān)測(cè)協(xié)作計(jì)劃 最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是波斯頓藥物監(jiān)測(cè)協(xié)作計(jì)劃（Boston Collaborative Drug Surveillance Programme，BCDS

13、P） BCDSP的成果顯著，確定了住院患者中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。以BCDSP資料為基礎(chǔ)，對(duì)靜脈注射依他尼酸引起胃腸道出血的假說(shuō)進(jìn)行了回顧性病例對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依他尼酸的使用和胃腸道出血有明顯的相關(guān)性。通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)了苯妥英鈉可使血尿素氮增高，水合氯醛增加華法林的活性，肝素在婦女特別是老年婦女更易引起出血等。上海醫(yī)院藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄聯(lián)結(jié) 人的一生中，發(fā)生于個(gè)人的事件都有檔案并儲(chǔ)存于許多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情況、處方等。通過(guò)一種獨(dú)特方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來(lái)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)結(jié)。記錄聯(lián)結(jié)是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的一種較好方法。計(jì)算機(jī)的應(yīng)用將有利于記錄聯(lián)結(jié)的實(shí)施。 藥物不良反

14、應(yīng)因果關(guān)系判斷 判斷藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系的原則主要根據(jù)以下5個(gè)條件：開(kāi)始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)有無(wú)合理的先后關(guān)系；可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型；可疑ADR能否用并用藥物的作用、患者的臨床狀況或其他治療方法的影響來(lái)解釋；停藥或減量后可疑ADR是否消失或減輕（撤藥反應(yīng)）；再次使用同一藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)（激發(fā)試驗(yàn)）。 肯定很可能可能條件可疑時(shí)間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)時(shí)間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止無(wú)法用患者疾病來(lái)合理解釋時(shí)間順序合理與已知的ADR相符患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果時(shí)間順序合理與已知的ADR相符不能合理地以患者

15、疾病來(lái)解釋不符合前述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)ADR因果關(guān)系評(píng)定的五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(Karch和Lasagna評(píng)定方法)國(guó)內(nèi)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷判定條件1.用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系？2.反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？3.停藥或減量后，反應(yīng)/事件是否消失或減輕？4.再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件？5.反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋？判定結(jié)果 為6級(jí)： 肯定；很可能；可能；可能無(wú)關(guān)；待評(píng)價(jià)；無(wú)法評(píng)價(jià)。藥物療效研究 藥物上市后繼續(xù)開(kāi)展藥物監(jiān)察和藥物流行病學(xué)研究十分必要； 阿司匹林降低患者心肌梗死發(fā)生率； 噻嗪類利尿劑治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松，減少骨折

16、發(fā)生 。藥物利用研究studies of drug utilization 藥物利用研究對(duì)全社會(huì)的藥物市場(chǎng)、供給、處方及其使用的研究，重點(diǎn)是藥物使用所引起的醫(yī)藥的、社會(huì)的和經(jīng)濟(jì)的后果以及各種藥物和非藥物因素對(duì)藥物使用的影響。 藥物利用研究的重要參數(shù) 1.每日限定劑量（defined daily dose, DDD）是指某一特定藥物為治療主要適應(yīng)證而設(shè)定的平均日劑量。 2.處方日劑量（prescribed daily dose, PDD）是用于論證DDD合理性的另一種衡量單位，是從有代表性的處方樣本中得出的日平均處方劑量。 3.藥物利用指數(shù)（drug utilization index， DUI）指用DDD數(shù)除以患者用藥天數(shù)來(lái)測(cè)量醫(yī)生使用某藥的日處方量。DUI總DDD數(shù)/總用藥天數(shù)?？侱DD數(shù)可通過(guò)藥物的總劑量除以相應(yīng)DDD值求得。 藥物利用研究的應(yīng)用 1.藥物市場(chǎng)研究 2.醫(yī)院用藥調(diào)查 3.處方用藥研究 4.患者用藥研究 第三節(jié) 藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題與發(fā)展前景藥物流行病學(xué)研究的特殊性近年來(lái)大量開(kāi)展的藥物流行病學(xué)研究，尤其是關(guān)于藥物不良反應(yīng)或效益的調(diào)查研究經(jīng)常出現(xiàn)一些矛盾的研究結(jié)果，加之傳媒不夠充分和全面的報(bào)道，都曾引起社會(huì)