藥品生產(chǎn)中偏差管理需要注意的問題及對策

1、藥品生產(chǎn)中偏差管理需要注意的問題及對策目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc432667022 一、藥品生產(chǎn)偏差管理的意義 PAGEREF _Toc432667022 h 1 HYPERLINK l _Toc432667023 （一）、偏差的定義 PAGEREF _Toc432667023 h 1 HYPERLINK l _Toc432667024 （二）、偏差管理的重要性 PAGEREF _Toc432667024 h 2 HYPERLINK l _Toc432667025 二、當(dāng)前藥品生產(chǎn)偏差管理存在的問題及原因 PAGEREF _Toc432667025

2、h 2 HYPERLINK l _Toc432667026 （一）、制藥企業(yè)對偏差認(rèn)識(shí)不足 PAGEREF _Toc432667026 h 2 HYPERLINK l _Toc432667027 （二）、偏差管理的程序不完整、不科學(xué) PAGEREF _Toc432667027 h 2 HYPERLINK l _Toc432667028 三、完善我國藥品生產(chǎn)偏差管理的對策 PAGEREF _Toc432667028 h 3 HYPERLINK l _Toc432667029 （一）、提高偏差管理的認(rèn)識(shí)，引導(dǎo)制藥企業(yè)實(shí)施偏差管理 PAGEREF _Toc432667029 h 3 HYPERLIN

3、K l _Toc432667030 （二）建立科學(xué)完整的管理系統(tǒng)（CAPA），對偏差進(jìn)行有效的管理 PAGEREF _Toc432667030 h 3 HYPERLINK l _Toc432667031 2.1、糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)建立目的 PAGEREF _Toc432667031 h 4 HYPERLINK l _Toc432667032 2.2、系統(tǒng)流程圖 PAGEREF _Toc432667032 h 4 HYPERLINK l _Toc432667033 2.3、CAPA系統(tǒng)的管理 PAGEREF _Toc432667033 h 4 HYPERLINK l _Toc43

4、2667034 四、結(jié)語 PAGEREF _Toc432667034 h 5 TOC o 1-3 h z u 一、藥品生產(chǎn)偏差管理的意義（一）、偏差的定義根據(jù)ICH的定義，偏差(Deviation)是指對批準(zhǔn)指令(生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等)或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影、響程度的大小，可以將偏差分為輕微偏差、一般偏差和嚴(yán)重偏差3類。根據(jù)偏差的適用范圍分為：生產(chǎn)偏差、檢驗(yàn)偏差和物料偏差。根據(jù)對偏差產(chǎn)生的結(jié)果分析，又可分為OOS(out of specification)和OOT(out oftrend)2類，OOS是指在檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何偏離標(biāo)準(zhǔn)(包括國家標(biāo)準(zhǔn)、

5、地方標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))的結(jié)果；OOT是指通過追溯生產(chǎn)過程中的記錄和數(shù)據(jù)，得出的某一參數(shù)的系統(tǒng)趨勢，從而制訂出此項(xiàng)參數(shù)的正常波動(dòng)范圍，如果超出此范圍但在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以內(nèi)即為OOT。（二）、偏差管理的重要性質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的 是質(zhì)量保證體系的核心原則，體現(xiàn)了對生產(chǎn)過程進(jìn)行控制的重要性。藥品作為特殊的商品,對活性成分以及劑量的要求非常的嚴(yán)格,生產(chǎn)過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)稍微出現(xiàn)一點(diǎn)偏差就有可能影響物料的純度、強(qiáng)度、質(zhì)量、功效或安全性,也可能會(huì)影響用于生產(chǎn)、貯存、產(chǎn)品分發(fā),及法律法規(guī)符合性的、已驗(yàn)證的設(shè)備或工藝。如果對偏差的管理控制不嚴(yán)密，就會(huì)使得實(shí)際生產(chǎn)過程越來越偏離預(yù)先批準(zhǔn)的程序，甚至走上極

6、端，如齊二藥 刺五加事件所以，重視生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差對保證藥品質(zhì)量是至關(guān)重要的。二、當(dāng)前藥品生產(chǎn)偏差管理存在的問題及原因（一）、制藥企業(yè)對偏差認(rèn)識(shí)不足我國GMP發(fā)展相對比較晚，在1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行稿)，比美國晚了將近20年，隨之藥品生產(chǎn)偏差管理也相對落后，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的內(nèi)容，直到2008年1月1日實(shí)施的 品GMP現(xiàn)場檢查評定標(biāo)準(zhǔn)中才首次吸納偏差管理概念，要求生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差必須得到調(diào)查和記錄，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局在組織修訂我國GMP的過程中，吸納了歐盟GMP的要求，首次在規(guī)范中引入偏差管

7、理的內(nèi)容，在生產(chǎn)管理的各要素部門均明確提出了偏差調(diào)查、處理及記錄的要求。新版GMP在2011年3月1日正式實(shí)施，對硬件、軟件、人員、現(xiàn)場的偏差都進(jìn)行了具體的規(guī)定，并在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制這一章單獨(dú)列出了一節(jié)，對整個(gè)質(zhì)量保證系統(tǒng)出現(xiàn)的偏差的處理進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。但目前，由于新版GMP 剛剛出臺(tái)，在這之前，我國沒有相應(yīng)的規(guī)范性指南能夠?qū)ζ髽I(yè)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)，偏差管理的研究仍處于初步階段。與國外相對完善的偏差管理規(guī)范相比， 我國的藥品生產(chǎn)偏差管理研究還剛剛起步， 無論是制藥企業(yè)還是藥監(jiān)部門都缺乏實(shí)施和檢查的經(jīng)驗(yàn)。大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意暴露企業(yè)在偏差管理方面存在的欠缺， 具體表現(xiàn)為企業(yè)在各種記錄中故意刪除

8、出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)。多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為， 承認(rèn)偏差等于暴露了缺點(diǎn)， 有了偏差說明企業(yè)不能正常生產(chǎn)、 品種的生產(chǎn)工藝尚不成熟， 所以盡可能隱瞞生產(chǎn)過程中或檢驗(yàn)過程中的偏差。體現(xiàn)在現(xiàn)場檢查中很少發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)偏差問題， 生產(chǎn)記錄或檢驗(yàn)記錄中通常為 “合格” 或 “符合規(guī)定”。偏差調(diào)查是FDA和EMEA對一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行審計(jì)的重點(diǎn)。如果對比國外和國內(nèi)的GMP檢查就可以明顯地看出， 對于質(zhì)量系統(tǒng)的檢查， 國外的檢查員往往都是從偏差調(diào)查開始入手； 而在國內(nèi)， 以前的GMP認(rèn)證檢查對這方面沒有明確的要求。我國的藥品GMP檢查員均為藥監(jiān)系統(tǒng)人員兼職擔(dān)任， 多數(shù)檢查員沒有藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)踐經(jīng)

9、驗(yàn)， 缺乏藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的第一信息感知， 沒有認(rèn)識(shí)到偏差管理對藥品GMP實(shí)施的重要性。（二）、偏差管理的程序不完整、不科學(xué)偏差管理應(yīng)該包括整個(gè)偏差分析過程的軟件的建立(包含發(fā)現(xiàn)偏差、記錄偏差、調(diào)查偏差、解決偏差)、參與偏差管理人員的相關(guān)培訓(xùn)考核等。其中，軟件 整個(gè)程序的建立是非常重要的，偏差處理流程的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理，也決定了偏差能否在第一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)并上報(bào)。而我國目前的現(xiàn)狀則是，對于出現(xiàn)的偏差往往沒有如何解決的規(guī)定，總是采取類似于救火式進(jìn)行糾正，而不是調(diào)查偏差產(chǎn)生的原因；對于偏差的調(diào)查沒有規(guī)定調(diào)查的方式，處理也沒有適當(dāng)?shù)拇胧?；更沒有糾正預(yù)防偏差出現(xiàn)的措施，

10、整個(gè)偏差的分析過程不完善，使得偏差的管理無法有效地進(jìn)行。其次，對生產(chǎn)等相關(guān)人員進(jìn)行的培訓(xùn)不到位，雖然企業(yè)制定了大量的培訓(xùn)方案甚至是培訓(xùn)考核試卷，但有些企業(yè)并沒有進(jìn)行培訓(xùn)，對培訓(xùn)的記錄和考核試卷進(jìn)行造假，使得培訓(xùn)沒有達(dá)到應(yīng)有的作用。即使進(jìn)行了培訓(xùn)，員工卻不清楚其職責(zé)，不知道出現(xiàn)了偏差后向誰匯報(bào)、如何處理，文件規(guī)定和操作嚴(yán)重脫節(jié)，形成了規(guī)程、實(shí)際運(yùn)行“兩層皮”的現(xiàn)象。實(shí)施偏差管理的主體是人員，如果相關(guān)的人不知道什么時(shí)候做、如何做，那么整個(gè)管理系統(tǒng)也就不存在了。而我國目前偏差管理的程序的軟件建立并不完善，這直接導(dǎo)致了偏差管理在我國藥品生產(chǎn)中的弱化。三、完善我國藥品生產(chǎn)偏差管理的對策（一）、提高偏差管

11、理的認(rèn)識(shí)，引導(dǎo)制藥企業(yè)實(shí)施偏差管理首先針對GMP發(fā)展相對比較晚及大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意暴露企業(yè)在偏差管理方面存在的欠缺的實(shí)情。我們應(yīng)對管理人員應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)，讓其明白偏差的控制對制藥企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)的質(zhì)量控制有著重要的作用 ，控制偏差可以降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性，體現(xiàn)質(zhì)量體系的效率，并且有助于企業(yè)的持續(xù)改進(jìn)。藥品的最終質(zhì)量取決于每個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量職能的落實(shí)和各環(huán)節(jié)之間的協(xié)調(diào)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)的偏差都可能給質(zhì)量系統(tǒng)帶來風(fēng)險(xiǎn)。一定要避免因偏差的管理控制不嚴(yán)密走上極端，如齊二藥 刺五加事件。所以，重視生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差對保證藥品質(zhì)量是至關(guān)重要的俗話說“百聞不如一見”。找機(jī)會(huì)，帶企業(yè)骨干人員去國內(nèi)外藥品生產(chǎn)先

12、進(jìn)企業(yè)參觀學(xué)習(xí)?？纯慈思业钠罟芾硎侨绾巫龅?？為什么能做的這么好？ 相信通過這種面對面的互動(dòng)交流可以進(jìn)一步加深員工對偏差管理重要性的認(rèn)識(shí)，提高企業(yè)偏差管理水平。企業(yè)還可以將質(zhì)量管理作為內(nèi)審考核的重要一環(huán)，每年不定期對企業(yè)員工進(jìn)行考核，同時(shí)將考核結(jié)果作為員工職務(wù)晉升考核的一部份。（二）建立科學(xué)完整的管理系統(tǒng)（CAPA），對偏差進(jìn)行有效的管理關(guān)于偏差管理的程序不完整、不科學(xué)的問題，我們得對癥下藥，前面講了主要是起步晚引起。作為一個(gè)后進(jìn)其企業(yè)該如何結(jié)合自身實(shí)際發(fā)揚(yáng)”后發(fā)優(yōu)勢“，實(shí)現(xiàn)奮力追趕？ 2011年3月1日出臺(tái)的新版GMP對偏差進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。制藥企業(yè)應(yīng)該深入領(lǐng)會(huì)每個(gè)條款規(guī)定的內(nèi)涵，根據(jù)企業(yè)的

13、工藝過程，制定符合自身要求的偏差管理系統(tǒng)。根據(jù)國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)CAPA系統(tǒng)就是首選。2.1、糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)建立目的目前偏差管理中針對解決單個(gè)的偏差和缺陷不全面，一般不具備預(yù)防性，而導(dǎo)致偏差或缺陷的根本原因一般不會(huì)是單一的、孤立的。例：車間技術(shù)主管發(fā)現(xiàn)有批料雜質(zhì)超標(biāo)，經(jīng)查是超溫引起的，為什么會(huì)超溫？以往經(jīng)驗(yàn)是員工控制失誤。然而經(jīng)QA深入調(diào)查后，發(fā)現(xiàn)引起雜質(zhì)超標(biāo)還有一個(gè)因素是該批套用回收溶劑用量較以往多，體系引入雜質(zhì)比例略大，結(jié)果導(dǎo)致反應(yīng)加劇，引起溫度升高，從而使雜質(zhì)含量進(jìn)一步提高。CAPA是針對各種各樣的偏差和缺陷，保證對產(chǎn)品質(zhì)量不合格或潛在的不合格原因進(jìn)行調(diào)查分析，找出根本原因，

14、并采取有效的措施，防止不合格再發(fā)生或潛在的不合格發(fā)生而建立的。有力于對問題進(jìn)行系統(tǒng)的綜合分析和全面理解；有利于從系統(tǒng)上解決問題，比如：程序、培訓(xùn)資源等等，是持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一。2.2、系統(tǒng)流程圖2.3、CAPA系統(tǒng)的管理建立了CAPA系統(tǒng)，那該如何如何確保系統(tǒng)及時(shí)、按時(shí)實(shí)施所制定的改進(jìn)措施？首先應(yīng)建立CAPA系統(tǒng)管理的SOP，內(nèi)容包括：CAPA系統(tǒng)的項(xiàng)目和編號(hào)體系；描述啟動(dòng)CAPA項(xiàng)目的程序；確定CAPA項(xiàng)目的完成時(shí)限；明確CAPA管理的職責(zé)分配；要求評估CAPA的實(shí)施效果；規(guī)定CAPA過程中形成的文件的管理方法。例：每一個(gè)CAPA項(xiàng)目應(yīng)明確定義：1)、行動(dòng)的具體內(nèi)容

15、是什么?2)、誰要負(fù)責(zé)實(shí)施？3)、什么時(shí)間完成？4)、誰負(fù)責(zé)跟蹤其完成情況？5)、誰負(fù)責(zé)評估其有效性？6)、誰最終關(guān)閉CAPA項(xiàng)目？企業(yè)在CAPA系統(tǒng)運(yùn)行過程中，定期對偏差有效性進(jìn)行評估；對偏差、缺陷與趨勢發(fā)生部門的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，以提高相關(guān)人員對偏差、缺陷與趨勢的認(rèn)識(shí)，防止再次發(fā)生。最后企業(yè)應(yīng)對完成情況進(jìn)行簡單趨勢分析，促進(jìn)偏差系統(tǒng)管理的持續(xù)改進(jìn)！就前面雜質(zhì)超標(biāo)例子分析：糾正措施：對該批料重新精制，確保質(zhì)量合格。預(yù)防措施：技術(shù)主管應(yīng)讓技術(shù)人員在實(shí)驗(yàn)室摸出回收溶劑中雜質(zhì)含量及用量對產(chǎn)品質(zhì)量影響的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，找出溶劑套用的最佳范圍，再經(jīng)中試和試生產(chǎn)確認(rèn)。經(jīng)QA確認(rèn)最后形成工藝變更正式文件實(shí)施，從而杜絕此類事件再發(fā)生。四、結(jié)語總而言之， 藥品的質(zhì)量是企業(yè)的生命， 偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題， 分析問題、 解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段， 對提升質(zhì)量管理理念、 提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具有重大意義