藥物代謝動(dòng)力學(xué)跨膜運(yùn)輸、設(shè)計(jì)和優(yōu)化

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)跨膜運(yùn)輸、設(shè)計(jì)和優(yōu)化Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion)Drug AdministrationDrug Concentratio

2、n in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime

3、% of dose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線1第二章Drug Transport 第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾 過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)H2O CO2 CO 乳酸尿素VitA 、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、 Ca簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾 過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散1簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)酸性藥

4、(Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型) 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò) 分子越多，通過(guò)膜的藥物越多 分子越少，通過(guò)膜的藥物越少弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B離子型非離子型 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-p

5、Ka =pH=7pH=411102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102總量100001總量101某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn) 題腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量100者即不能通過(guò)2. 濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active

6、 transport)需依賴(lài)細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性4易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead順濃度梯度，不耗能 第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程1吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸

7、 胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 l .0直腸 胃 小腸 100大腸 Fick擴(kuò)散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (單位時(shí)間分子數(shù)) = 面積 通透系數(shù)厚度GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestive enzymes稀釋dilution代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門(mén)靜脈首過(guò)消除(First pass eliminaiton)(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管

8、，不涉及吸收過(guò)程，作用快而強(qiáng)(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過(guò)(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 )(5) 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑。硝酸甘油舌下含服影響吸收的因素1. 藥物因素：理化性質(zhì) 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 給藥途徑 口服 方便但有明顯的首過(guò)消除舌

9、下、直腸吸入起效迅速 吸入 舌下、直腸 im sc po 經(jīng)皮3. 機(jī)體方面 po與胃排空速度、蠕動(dòng)快慢有關(guān) 吸收部位的血流速度2. 分布 (Distribution)藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率 2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量 3. 組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎 、甲狀腺 pH值和藥物的解離度5. 特殊屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的藥物 胎盤(pán)屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)cell細(xì)胞間液cell血漿蛋白結(jié)合(Plasma

10、 protein binding)DPPTKD +DDDP DPimportant藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，結(jié)合物分子變大不能通過(guò)毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換 能與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）A 藥：90%B 藥：90%80%競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)可變：炎癥時(shí)，通透性，大劑量青霉素有效血腦屏障

11、 (Blood-brain barrier, BBB)胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過(guò)；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤(pán)有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒胎盤(pán)屏障 （Placental barrier）3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化, Metabolism, Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng) I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

12、II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物代 謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性 活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂 親水 排泄藥物氧化代謝 (Oxidation)細(xì)胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶非專(zhuān)一性酶鐵啉類(lèi)蛋白酶種屬差異和個(gè)體差異如乙酰膽堿脂酶（線粒體）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等 光面肌漿網(wǎng)增生 導(dǎo)致自身耐受性

13、或交叉耐受性藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)酶的代謝途徑利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進(jìn)美芬妥英代謝EMEM尿 R/S 美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因 (mmol)24. 排泄 (Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑主動(dòng)分泌(Active Secretion) 被動(dòng)重吸收(Passive reabsorption) 濾過(guò)(Filtration) KidneyKidney 酸性 堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)125ml/min血漿流量650ml/min 濾過(guò) 主動(dòng)分泌 重吸收LiverGutFeces

14、 excretionPortal vein膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct第二章第三節(jié)房室模型房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱(chēng)開(kāi)放性房室系統(tǒng)開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為

15、中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分1112一室開(kāi)放模型靜脈注射一室開(kāi)放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開(kāi)放模型靜脈注射二室開(kāi)放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakkPlasma Level一房室和二房室模型TimeL：藥后2h開(kāi)始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前開(kāi)始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的VdL t1/2t1/2Time (hours)Time (hours)PLASMA DRUG

16、CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo= 30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml) 二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be t C: t 時(shí)血漿藥物濃度: 分布速率常數(shù): 消除速率常數(shù)B 相外延至縱軸的截距A 實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e: 斜率= -斜率=-A+B第二 章第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order eli

17、mination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常數(shù)(Rate constant for elimination)時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration (ng/ml)二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) 消除 5單位/hhhhhh混合

18、速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級(jí)第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系時(shí) 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射一、一次給藥hrsPlasma concentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve梯形面積法求AUC0t二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次

19、給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max MEC穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)時(shí)間 （半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)） 9497第二 章第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) T1/2 T1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration (ng/ml) 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃

20、度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) T1/2 = 0.5 C0/k二、清除率 (Clearance)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = D/AUC三、表觀分布容積 (Volume of distribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdDCVd非體內(nèi)生理空間血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine） 40 000氯喹（Chloroquine） 17 000苯丙胺（Amphetamine） 300普萘洛爾（Propranolol） 250氨茶堿