肺癌與FHIT基因

1、 肺癌與FHIT基因1流行病肺癌已成為人類因癌癥死亡的主要原因，其發(fā)生除與不良的生活習(xí)慣有關(guān)外，與大氣污染、職業(yè)性因素和生物學(xué)因子關(guān)系密切。我國是世界上香煙銷售量最大的國家，而且，煙民在以每年2的速度遞增，尤以青少年吸煙者增加甚多。戒煙和早期診斷是肺癌診治的關(guān)鍵。2吸煙與肺癌煙霧中含有20余種致癌物質(zhì)，主要是亞硝基化合物和多環(huán)芳香族化合物。劑量效應(yīng)： 300時(shí)間效應(yīng)： 年支組織類型：鱗癌關(guān)系密切3肺癌與生物學(xué)因子 肺癌中發(fā)現(xiàn)的基因異常類型 點(diǎn)突變：RAS、P53 基因擴(kuò)增：MYC家族、HER/neu、KIT 缺失：RB、P16、FHIT（大片段缺失） 過度甲基化：P16 微衛(wèi)星或基因組改變 端

2、粒酶的表達(dá)異常 染色體缺失4肺癌與生物學(xué)因子肺癌的發(fā)生是多步驟的，每一步驟中各種基因的變化有時(shí)序性。從增生、不典型增生到原位癌，基因的變化順序?yàn)椋?P等位基因丟失（FHIT），隨后是9P等位基因丟失（P16），17P等位基因丟失（P53），繼而是RAS基因的改變。5肺癌與生物學(xué)因子非小細(xì)胞肺癌ERBB1基因：RSA基因：腺癌突變率約90HER2/neu：腺癌擴(kuò)增較常見MYC：50擴(kuò)增VEGF：小細(xì)胞肺癌BCL2：80高水平表達(dá)P53：90基因突變MycN: 只在小細(xì)胞肺癌中活化6 FHIT基因7FHIT基因發(fā)現(xiàn)的背景1982年，美國癌癥研究所Wang等報(bào)道：在16例小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株和3例肺癌標(biāo)

3、本都有3p區(qū)域缺失。Hibi等檢測了48例肺癌標(biāo)本，結(jié)果100%的SCLC和79%的NSCLC的3p有等位基因丟失。人們推測：3p上有重要的腫瘤抑癌基因定位。Ohta等于1996年克隆確定了FHIT基因，它是作為一個(gè)候選抑癌基因被提出的。8FHIT基因脆性組氨酸三聯(lián)體（Fragile histidine Triad,FHIT）基因克隆于1996年，位于3P14.2,編碼16.8 kDa蛋白質(zhì)，由10個(gè)外顯子組成。表達(dá)：在正常人體所有組織中低水平表達(dá)，但在肺癌中不表達(dá)或表達(dá)降低。失活形式：以編碼區(qū)丟失為主，很少見突變。FHIT蛋白質(zhì)：為Ap3A水解酶， FHIT蛋白質(zhì)失活使Ap3A在細(xì)胞中水平升

4、高，刺激生長信號轉(zhuǎn)化途徑，同時(shí)阻止細(xì)胞調(diào)亡，引起細(xì)胞癌變。9FHIT與肺癌丟失率： 吸煙組 鱗癌 80表達(dá)明顯降低 非吸煙組 2040 腺癌 10 結(jié)論：FHIT基因可能是吸煙引起肺癌的一個(gè)靶點(diǎn)。Sozzi. Cancer Res. 1997 10FHIT與肺癌周清華等應(yīng)用免疫組化方法檢測了166例肺癌組織及癌旁肺組織和37例肺良性病變FHIT基因的表達(dá)水平。結(jié)果顯示：癌組織 /癌旁組織 / 肺良性病變的FHIT陽性表達(dá)率分別為：63% / 84% / 92%（P0.05）；吸煙組為55%，非吸煙組72%（ P0.05） 結(jié)論：FHIT基因表達(dá)的下降可能與肺癌的發(fā)展過程有關(guān)；吸煙可能是導(dǎo)致肺癌

5、病人FHIT基因表達(dá)下降的重要原因之一。11FHIT與肺癌Otterson利用多克隆抗FHIT蛋白血清研究了FHIT蛋白在體外人類細(xì)胞系中的作用，發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白并不象P53野生蛋白那樣有直接抑癌作用，而需要與其他基因一起協(xié)同起作用。Sard等研究結(jié)果顯示THIT基因可能通過調(diào)節(jié)Bax基因，誘導(dǎo)細(xì)凋亡而達(dá)到抑癌作用。12THIT與肺癌王興元等對49例肺癌組織和16例相應(yīng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)進(jìn)行P16和FHIT基因同時(shí)檢測。結(jié)果顯示68%的肺原發(fā)灶和94%的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)出現(xiàn)FHIT轉(zhuǎn)錄本缺失（P0.05）.肺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)P16基因外顯子23轉(zhuǎn)錄本缺失率分別為37%和56%。同時(shí)出現(xiàn)FHIT和P16基因轉(zhuǎn)錄本缺失者，原發(fā)灶為30%，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為69%。二者差異有顯著性。低分化和高分化組FHIT基因轉(zhuǎn)錄本缺失分別為83%和58%；P16為61%和24%。13FHIT與肺癌說明 1 FHIT基因丟失的腫瘤細(xì)胞具有更明顯的惡性表型和惡性行為。2 同時(shí)有FHIT和P16基因轉(zhuǎn)錄本缺失者，轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。3 肺癌的發(fā)生和發(fā)展是多種基因變化和作用的結(jié)果。14結(jié)論FHIT基因異常與肺癌，特別