發(fā)熱的病因和發(fā)病機(jī)制及診治

1、 發(fā)熱的病因和發(fā)病機(jī)制及診治典型病例 主述：患兒，女，2歲。因咽痛、發(fā)熱3天，全身抽搐入院。現(xiàn)病史：3天前上午，患兒畏寒，訴“冷”，出現(xiàn)“雞皮疙瘩”和寒戰(zhàn)，皮膚蒼白。當(dāng)晚體溫增高，煩躁，哭訴頭痛、喉痛。次日，患兒思睡，偶有惡心、嘔吐。尿少、色深。入院前突起全身抽搐而急送入院。T 41C,P 116次/分,BP 100/60mmHg,R 26次/分。嗜睡，面紅?？诖礁稍?，咽部明顯充血，雙側(cè)扁桃體腫大（+）。頸軟。雙肺呼吸音粗糙。 實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 17.4109/L（N 410 109/L），分葉80%。HCO3-。 入院后立即物理降溫，輸液，糾酸及抗生素等治療。1h后大量出汗，體溫降至38.

2、4 C。住院4天痊愈出院。本章主要內(nèi)容 概 述1 病因和發(fā)病機(jī)制2 代謝與功能的改變3防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)4正常體溫(恒定)的調(diào)控: 調(diào)定點(diǎn)（set point，SP）學(xué)說(shuō)第一節(jié) 概 述 高級(jí)中樞 視前區(qū)下丘腦前部(POAH)次級(jí)中樞延髓、脊髓體溫調(diào)節(jié)中樞 0.5）?發(fā) 熱 的 概 念第一節(jié) 概 述體溫發(fā)熱?第一節(jié) 概 述過(guò)熱 少數(shù)病人(體溫 調(diào)定點(diǎn))生理性體溫病理性體溫發(fā)熱 多數(shù)病人(體溫 = 調(diào)定點(diǎn))體溫升高的分類(lèi)發(fā)熱和過(guò)熱的區(qū)別在哪？ 過(guò)熱（hyperthermia） 發(fā)熱（fever）有致熱原病因調(diào)定點(diǎn)上移（調(diào)節(jié)性體溫）發(fā)病機(jī)制體溫可很高,甚至致命體溫可較高,有熱限效應(yīng)物理降溫對(duì)抗致熱

3、原防治原則 調(diào)定點(diǎn)無(wú)變化（被動(dòng)性體溫） 無(wú)致熱原（產(chǎn)熱、散熱、中樞損傷） 過(guò)熱和發(fā)熱的比較發(fā)熱激活物EP細(xì)胞EPs體溫調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱 散熱體溫升高第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制？ 能激活產(chǎn)EP細(xì)胞 產(chǎn)生和釋放 內(nèi)生致熱原（EP）的物質(zhì)一.發(fā)熱激活物 （EP誘導(dǎo)物） （一）外致熱原（二）體內(nèi)產(chǎn)物第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制細(xì)菌（一）外致熱原： 病毒真菌螺旋體瘧原蟲(chóng)一. 發(fā)熱激活物（一）外致熱原： G+菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+外毒素）G菌： 大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌 等 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+內(nèi)毒素）分枝桿菌：結(jié)核桿菌 (致熱成分：全菌體+肽聚糖)1.細(xì)菌一

4、. 發(fā)熱激活物金黃色葡萄球菌A型溶血性鏈球菌白喉?xiàng)U菌致熱成分：全菌體+肽聚糖+外毒素腸毒素（1）革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)菌一. 發(fā)熱激活物紅疹毒素白喉毒素（2）革蘭氏陰性菌大腸桿菌淋球菌致熱成分：O-特異側(cè)鏈核心多糖脂 質(zhì)A (Lipid A): 致熱性和毒性的主要成分細(xì)菌一. 發(fā)熱激活物（全菌體+肽聚糖+內(nèi)毒素）磷脂多糖(LPS)或稱(chēng)內(nèi)毒素(ET) 內(nèi)毒素（ET）的致熱特點(diǎn)：b. 不易透過(guò)BBB：分子量大， 1000-2000kDc. 機(jī)體對(duì)其致熱性可產(chǎn)生耐受性d. 致熱潛伏期長(zhǎng)a. 耐熱性強(qiáng): 干熱1602小時(shí)才能滅活; 蛋白酶不能破壞其致熱性ET是最常見(jiàn)的外致熱原一. 發(fā)熱激活物（一）外致熱原：

5、G+菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+外毒素）G菌： 大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌 等 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+內(nèi)毒素）分枝桿菌：結(jié)核桿菌 (致熱成分：全菌體+肽聚糖)1.細(xì)菌一. 發(fā)熱激活物致熱成分：全病毒體 + 血細(xì)胞凝集素流感病毒SARS病毒severe acute respiratory syndrome麻疹病毒感染2.病毒：一. 發(fā)熱激活物致熱成分：全菌體 + 莢膜多糖 + 蛋白質(zhì)口腔白色念珠菌感染白色念珠菌 3.真菌：一. 發(fā)熱激活物致熱成分：代謝裂解成分 + 外毒素鉤端螺旋體梅毒螺旋體4.螺旋體： 一. 發(fā)熱激活物致熱成分：裂殖子 + 瘧色素

6、間日瘧原蟲(chóng) 瘧原蟲(chóng)的裂殖子 5.瘧原蟲(chóng)：一. 發(fā)熱激活物(二) 體內(nèi)產(chǎn)物1、抗原抗體復(fù)合物本膽烷醇酮3、尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶 2、類(lèi)固醇一. 發(fā)熱激活物 （一）外致熱原發(fā)熱激活物EP細(xì)胞EP體溫調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱 散熱體溫升高第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制？二、內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen,EP） 第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制 由發(fā)熱激活物激活產(chǎn)EP細(xì)胞 產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。發(fā)熱激活物EP單核巨噬細(xì)胞其它細(xì)胞腫瘤細(xì)胞白細(xì)胞介素-1（IL-1）腫瘤壞死因子（ TNF ）干擾素（ IFN ）白細(xì)胞介素-6（ IL-6 ）?內(nèi)生致熱原（ EP ）的產(chǎn)生和釋放的過(guò)程： 第二節(jié) 病因和

7、發(fā)病機(jī)制有2種方式 第一種方式 （在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）脂多糖（LPS）+血清中的LPS結(jié)合蛋白（LBP）可溶性CD14LPS-sCD14復(fù)合物細(xì)胞激活EP啟動(dòng)細(xì)胞因子的基因表達(dá) 合成EP第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制第一種方式: （在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）LPS-LBP-mCD14復(fù)合物第二種方式： （在單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞）跨膜蛋白（TLR）激活核轉(zhuǎn)錄因子激活細(xì)胞內(nèi)生致熱原（ EP ）的產(chǎn)生和釋放的過(guò)程： 有2種方式 ET(LPS) 內(nèi)生致熱原（EP）IL-1 TNF IFN IL-6 來(lái)源 G-細(xì)菌 單核、M M 淋巴 單核、M 成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白質(zhì) 糖蛋白 糖蛋白 分子量10002000

8、 1717.5 1725 1517 21 （KD）耐熱性 耐熱 不耐熱 不耐熱 不耐熱 不耐熱 致熱 雙峰熱 雙峰熱 小：?jiǎn)畏鍩?單峰熱 單峰熱 大：雙峰熱耐受性 產(chǎn)生 不產(chǎn)生 不產(chǎn)生 產(chǎn)生 不產(chǎn)生內(nèi)毒素和內(nèi)生致熱原的比較發(fā)熱激活物EP細(xì)胞EP體溫調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱 散熱體溫升高第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制？三.發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制正調(diào)節(jié)中樞負(fù)調(diào)節(jié)中樞視前區(qū)-下丘腦前部 (POAH)冷敏神經(jīng)元 興奮產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元 興奮散熱 中杏仁核，腹中膈，弓狀核（一）體溫調(diào)節(jié)中樞 （MAN）（VSA）通過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制三.發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制（二）致熱信號(hào)傳入體溫調(diào)節(jié)中樞

9、的途徑通過(guò)下丘腦終板血管器（OVLT）通過(guò)刺激迷走神經(jīng)EP MMPOAH神經(jīng)元POAH神經(jīng)元視神經(jīng)交叉第三腦室視上隱窩毛細(xì)血管下丘腦終板血管器（OVLT）（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì) 無(wú)論EP能否通過(guò)血腦屏障到達(dá)下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個(gè)潛伏期，提示EP需要通過(guò)一定作用方式才能引起發(fā)熱。EP調(diào)定點(diǎn)上移？ 三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制EP正調(diào)節(jié)介質(zhì)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)POAHMAN、VSA調(diào)定點(diǎn)上移體溫（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì) 三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制正調(diào)節(jié)介質(zhì) 負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì) 前列腺素E(PGE)Na+/Ca2+ 環(huán)磷酸腺苷(cAMP)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素(CRH)一氧化氮(NO)精氨酸加壓素（AVP）黑素細(xì)胞

10、刺激素脂皮質(zhì)蛋白-1（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì) 三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制前列腺素E (PGE) PGE動(dòng)物腦室發(fā)熱，潛伏期比EP短 EP發(fā)熱時(shí)，動(dòng)物CSF中PGE PGE合成抑制劑解熱同時(shí)CSF中PGE水平三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制Na/Ca2比值 腦室內(nèi)灌注Na體溫， Ca2體溫 EP體溫中樞內(nèi)Na/Ca2比值體溫正調(diào)節(jié)介質(zhì) 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)熱時(shí)，腦脊液中cAMP含量升高。AMP cAMP 5AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑-茶堿 腦內(nèi)cAMP的同時(shí)，EP的發(fā)熱效應(yīng)； PDE激活劑-尼克酸, 則有相反的效應(yīng)； 給動(dòng)物注入二丁酰cAMP

11、，動(dòng)物迅速發(fā)熱。EPCSF中Na/Ca2比值 cAMP發(fā)熱正調(diào)節(jié)介質(zhì) 三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）一氧化氮（NO） 正調(diào)節(jié)介質(zhì) （四）熱限的存在 發(fā)熱時(shí)體溫很少會(huì)超過(guò)41 C，為什么？ 發(fā)熱時(shí)，負(fù)調(diào)節(jié)中樞會(huì)釋放出某些內(nèi)源性降溫物質(zhì)，阻止體溫調(diào)定點(diǎn)無(wú)限上升，這類(lèi)物質(zhì)被稱(chēng)為負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制 機(jī)體存在一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制, 阻止體溫?zé)o限上升。負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。 -黑素細(xì)胞刺激素(-MSH)：室旁核分泌CRH a-MSH 膜聯(lián)蛋白A1:又稱(chēng)脂皮質(zhì)蛋白-1,主要存在腦、肺臟三. 發(fā)熱時(shí)的體溫

12、調(diào)節(jié)機(jī)制EP正調(diào)節(jié)介質(zhì)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)POAHMAN、VSA調(diào)定點(diǎn)上移體溫發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)熱激活物EP細(xì)胞EP體溫調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱 散熱體溫升高第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制？發(fā)熱激活物單核細(xì)胞EP下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移Na+/Ca2+ cAMP PGE2 皮膚血管收縮骨骼肌緊張、寒戰(zhàn)散熱產(chǎn)熱體溫上升 AVP-MSH三. 發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制（五）體溫調(diào)節(jié)的方式及發(fā)熱的時(shí)相交感神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 直接、OVLT、迷走N體溫上升期(寒戰(zhàn)期)高溫持續(xù)期(高峰期,稽留期)體溫下降期(退熱期,出汗期）第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制（五）體溫調(diào)節(jié)的方式及發(fā)熱的時(shí)相三.發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制體溫上升期

13、 癥狀：發(fā)冷惡寒、雞皮、寒戰(zhàn)和皮膚蒼白體溫上升期關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)上移，中心溫度散熱，體溫上升高峰期 癥狀：皮膚發(fā)紅、干燥，自覺(jué)酷熱高峰期關(guān)系：中心體溫與上升的調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)特點(diǎn)：產(chǎn)熱與散熱在較高水平保持相對(duì)平衡退熱期 癥狀：皮膚血管舒張、出汗退熱期關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)回降，中心溫度調(diào)定點(diǎn)特點(diǎn)：散熱產(chǎn)熱，體溫下降一、物質(zhì)代謝的改變第三節(jié) 代謝與功能的改變二、生理功能的改變?nèi)?、防御功能的改變糖代謝：糖分解代謝，糖原貯備，乳酸一、物質(zhì)代謝的改變脂肪代謝：脂肪分解，脂肪貯備，酮癥、消瘦蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解，負(fù)氮平衡維生素代謝: 消耗增多；特別是維生素B和C。水、電解質(zhì)代謝:體溫上升期: 尿量明顯減少。

14、 高熱持續(xù)期: 皮膚、呼吸道水分蒸發(fā)。 體溫下降期: 尿量恢復(fù)、大量出汗。（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變 二、生理功能的改變神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，高熱出現(xiàn)煩躁，譫忘，幻覺(jué)小兒高熱熱驚厥熱驚厥:全身或局部肌肉抽搐。(大腦皮質(zhì)抑制，皮質(zhì)下中樞興奮性增強(qiáng)）體溫超過(guò)39的急性發(fā)熱 年齡: 6月6歲 時(shí)間：高熱24h內(nèi)出現(xiàn) 比例：30%熱驚厥的發(fā)生機(jī)制可能為： 遺傳因素 腦缺氧 較高濃度的EPs具有致癲癇活性 高熱部分敏感神經(jīng)元過(guò)度興奮異常放電（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變體溫上升1，心率增加18次/min心率增加150次/min，心輸出量反而下降心率過(guò)快+收縮力加強(qiáng)增加心臟負(fù)擔(dān)寒戰(zhàn)期血管收縮血壓；高溫持續(xù)期和退熱期

15、，血管擴(kuò)張血壓。二、生理功能的改變（二）心血管系統(tǒng)功能改變 血溫（+）呼吸中樞 呼吸中樞對(duì)CO2敏感性 （三）呼吸功能改變消化液分泌減少，各種消化酶活性降低（四）消化功能改變二、生理功能的改變代謝 CO2 呼吸加強(qiáng)（一）抗感染能力的改變?nèi)?、防御功能的改變（三）急性期反?yīng)（二）對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響一定高溫能滅活對(duì)熱比較敏感的微生物發(fā)熱時(shí)，免疫細(xì)胞功能加強(qiáng)發(fā)熱時(shí)，降低NK細(xì)胞的活性（一）抗感染能力的改變?nèi)?、防御功能的改變發(fā)熱EP（IL-1，TNF，IFN）（二）對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受抑（對(duì)熱的耐受性差）可殺滅或抑制 腫瘤細(xì)胞三、防御功能的改變 急性期反應(yīng)蛋白的合成 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 血漿微量元素濃度

16、的改變：FeZnCa （三）急性期反應(yīng)三、防御功能的改變一.治療原發(fā)病二.發(fā)熱的一般處理： 對(duì)于不過(guò)高的發(fā)熱（ 40）又不伴有其它嚴(yán)重疾病者，可不急于解熱。 對(duì)于一般發(fā)熱病例，主要應(yīng)針對(duì)物質(zhì)代謝的加強(qiáng)和大汗脫水等情況，予以補(bǔ)充足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、維生素和水。第四節(jié) 防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)三.必須及時(shí)處理的病例：1.高熱：高于40或兒童熱驚厥發(fā)作。2.心臟病患者：心肌勞損或心肌梗死病人，發(fā)熱增加心臟負(fù)荷。3.妊娠期婦女：早期：致畸胎 中，晚期 ：誘發(fā)心衰4.解熱措施針對(duì)傳染性和炎癥性發(fā)熱的原因 采用抗生素或磺胺類(lèi)藥阻止或抑制EP的生成和分泌 糖皮質(zhì)激素、AVP（精氨酸加壓素）典型病例 主述：患兒，女，2歲。因咽痛、發(fā)熱3天，全身抽搐入院?，F(xiàn)病史：3天前上午，患兒畏寒，訴“冷”，出現(xiàn)“雞皮疙瘩”和寒戰(zhàn)，皮膚蒼白。當(dāng)晚體溫增高，煩躁，哭訴頭痛、喉痛。次日，患兒思睡，偶有惡心、嘔吐。尿少、色深。入院前突起全身抽搐而急送入院。查體：T