2014第十章核苷酸代謝

1、第 十 章核 苷 酸 代 謝Metabolism of Nucleotides 磷酸核苷酸 戊糖：核糖，脫氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A） 堿基 鳥嘌呤（guanine,G） 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C) 胸腺嘧啶（thymine, T) 尿嘧啶（uracil, U)知識(shí)回顧：核苷酸的基本知識(shí)核苷酸是核酸基本組成單位Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5

2、-triphosphate(dATP)嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenine, A)鳥嘌呤(guanine, G)嘧啶(pyrimidine)胸腺嘧啶（thymine, T）尿嘧啶（uracil, U）胞嘧啶（cytosine, C）Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)核苷酸： 含一個(gè)磷酸基團(tuán)的核苷酸稱為核苷一磷酸(NMP) 兩個(gè)磷

3、酸基團(tuán)的核苷酸稱為核苷二磷酸(NDP) 三個(gè)磷酸基團(tuán)的核苷酸稱為核苷三磷酸(NTP)脫氧核苷酸: dNMP dNDP dNTP 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。概述 核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶降 解合 成進(jìn)入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)核苷酸的生理功用作為核酸合成的原料-最主要的功能體內(nèi)能量的利用形式參與代謝與生理調(diào)節(jié)-cAMP, cGMP組成輔酶-NAD，F(xiàn)AD，CoA活化中

4、間代謝物-UDPG, CDP-DG, SAM ATP-主要形式；GTP-蛋白質(zhì)合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。 從頭合成途徑(de novo synthesis) 補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。 肝

5、是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成 哺乳動(dòng)物合成部位1、從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。 N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲炔基(一碳單位)甘氨酸CO2Asp甲?；?一碳單位)谷氨酰胺(酰胺基)甘氨當(dāng)中站, 谷氮、一碳坐兩邊,左上天冬氨，CO2頭上頂 合成過程 IMP的合成 AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（

6、5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶 IMP的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶 轉(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶 AIR合成酶IMP生成總反應(yīng)過程IMP的合成R-5-PPRA酰胺轉(zhuǎn)移酶GlnCAIRCO2IMPH2OPRPPPRPP合成酶ATPGARGlyATPSAICARAspATPFGAMGlnATPAICARfumarateFGARN5,N10-CH-FH4FAICARCHO-FH4AIRH2OATP腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 AMP和GMP的生成AMPADPATP激酶底物水平磷酸化或氧化磷酸化ATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATP

7、ADPATPADPATP與GTP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶參與從頭合成途徑的酶均在胞液中嘌呤核苷酸以5-磷酸核糖（5-PR）為原料，由氨基酸，CO2，一碳單位逐步提供元素或基團(tuán)，在磷酸核糖分子上逐步合成的。從IMP出發(fā)再合成AMP和GMP。 IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP 或GMP的合成又需1個(gè)ATP。 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)2、從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶：

8、PRPP合成酶、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)劑：IMP、AMP、GMP等產(chǎn)物 R-5-P、ATP、PRPP等底物意義：滿足機(jī)體需要，又不至于浪費(fèi)，節(jié)省營養(yǎng)物及能量消耗 PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+ GTP可以促進(jìn)AMP的生成 ATP可以促進(jìn)GMP的生成意義：維持ATP與GTP濃度的平衡 交叉調(diào)節(jié)：(二)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphori

9、bosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase) 參與補(bǔ)救合成的酶合成部位: 胞液(腦、骨髓為主)合成特點(diǎn): 過程簡單，耗能少。利用現(xiàn)成的堿基 或核苷合成核苷酸。 腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi 合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP 補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥

10、苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)脫氧（核糖）核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接還原由核糖核苷酸還原酶催化脫氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在 二磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌

11、呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等嘌呤核苷酸的抗代謝物1. 嘌呤類似物:8-氮雜鳥嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巰基鳥嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）6-MP6-MP核苷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑HGPRT6-MP作用機(jī)制氨基酸類似物 主要有氮雜絲氨酸(AS)、 6-重氮-5-氧正亮氨酸等 化學(xué)結(jié)構(gòu)與Gln相似主要有氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)等。能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成FH2和FH4。葉酸類似物甲酰甘氨酰胺核苷酸

12、（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目 錄抗代謝物概念:在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常代謝物（底物或輔酶）結(jié)構(gòu)相似，具有競爭性拮抗正常代謝的物質(zhì)。機(jī)制:競爭性抑制或“以假亂真”方式干擾或阻斷核苷酸的合成代謝，進(jìn)而阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成。意義:抗腫瘤二

13、、嘌呤核苷酸的分解代謝體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行。 嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤鳥嘌呤H20+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶xanthine dehydrogenase黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O鳥嘌呤脫氨酶guanosine deaminase H2O NH3黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O尿酸uric acid尿酸在其他動(dòng)物體內(nèi)能繼續(xù)分解嘌呤核苷酸分解代謝特點(diǎn):1、嘌呤環(huán)未破2、黃嘌呤氧化酶3、嘌呤堿終產(chǎn)物: 尿

14、酸靈長類、爬行動(dòng)物、鳥類、昆蟲 正常人血漿尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L，女:0.21mmol/L 以尿酸及其鈉鹽形式存在, 均難溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出結(jié)晶, 沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處 痛風(fēng)癥進(jìn)食高嘌呤膳食時(shí)體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸臨床上用別嘌呤醇治療0.48mmol/L(8mg%),Xanthine Oxidase and Gout別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的作用機(jī)制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黃嘌呤別嘌呤醇PRPP別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成的酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反饋尿酸生成

15、減少第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單 合成部位主要是肝細(xì)胞胞液 合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸 合成過程 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II部位肝線粒體胞漿底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP產(chǎn)物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸調(diào)節(jié)受N-乙酰谷氨酸變構(gòu)激活調(diào)節(jié)

16、受UMP的反饋抑制作用參與尿素合成參與嘧啶合成CPS-I與CPS-II的比較氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP 從頭合成的調(diào)節(jié)-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-關(guān)鍵

17、酶：天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（細(xì)菌）氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳動(dòng)物) PRPP合成酶調(diào)節(jié)機(jī)制：UMP反饋抑制 底物激活（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP脫氧胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶dTMP +ADP嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較相同點(diǎn)1. 合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位對(duì)高等動(dòng)物來說,主要在肝臟3. 都有2種合成途徑(從頭和補(bǔ)救途徑) 4. 都是先合成一個(gè)與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸不同點(diǎn)1. 在5-P -R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)2. 最先合成

18、的核苷酸是 IMP3. 在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP的合成1. 先合成嘧啶環(huán)再與 5-P-R結(jié)合2. 先合成UMP3. 以UMP為基礎(chǔ), 完成CTP, dTMP的合成 總結(jié)5-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的從頭合成過程總結(jié)dCMP嘧啶核苷酸的抗代謝物是一些嘧啶、核苷、氨基酸或葉酸等的類似物。嘧啶類似物氨基酸類似物葉酸類似物核苷類似物5-氟尿嘧啶氮雜絲氨酸等甲氨蝶呤氨蝶

19、呤等阿糖胞苷環(huán)胞苷 嘧啶核苷酸的抗代謝物5-FU的作用機(jī)制5-FUFUTPFUMP參入RNA分子，從而破壞RNA的結(jié)構(gòu)與功能FdUMPTMP合酶 TMP合成（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸，可抑制UMP、CTP的合成葉酸類似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，抑制TMP的合成，進(jìn)而影響DNA的合成核苷類似物： 阿糖胞苷、環(huán)胞苷，抑制CDP還原成dCDP，從而影響DNA合成某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸抗代謝物的毒副作用 腫瘤細(xì)胞生長旺盛，因而攝取抗代謝物多，腫瘤細(xì)胞被阻礙或殺傷。但抗代謝物缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性，故對(duì)體內(nèi)代謝旺盛的組織細(xì)胞亦有殺傷性，從而顯示較大的毒副作用。二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶、尿嘧啶的分解代謝 -脲基丙酸 胸