抗心律失常藥定義和應(yīng)用

1、抗心律失常藥定義和應(yīng)用學(xué)習(xí)要求1.了解心律失常發(fā)生的心肌電生理學(xué)特點(diǎn)。2.掌握抗心律失常藥作用的心肌電生理學(xué)基礎(chǔ)；掌握藥物的分類、主要適應(yīng)癥和應(yīng)用時注意的問題。正常心律：竇性心律 頻率：60-90次/分 規(guī)則：每2個心動周期間隔時間均相等心律失常：異于正常 過快或過慢或不規(guī)則分類過慢型：竇性心動過緩：用阿托品 房室傳導(dǎo)阻滯：用阿托品或 異丙腎上腺素過快型：早搏、陣發(fā)性心動過速 房顫、房撲、室顫 用本章書討論的藥物第一節(jié) 心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ) 一、正常心肌電生理（一）心肌細(xì)胞膜電位 靜息電位：極化 膜內(nèi)較膜外負(fù)90mv 動作電位：先除極后復(fù)極 0相：除極，Na+快速內(nèi)流 1相：快速復(fù)極初期，K

2、+短暫外流 2相：平臺期，緩慢復(fù)極，Ca2+及Na+ （少量）內(nèi)流，K+外流動作電位時程（Action Potential Duration，APD）3相：快速復(fù)極末期，K+外流4相：靜息期，Na+外流，K+內(nèi)流 恢復(fù)原來極化狀態(tài)03相，主要受K+外流速度的影響Heterogeneous APs in heart（二）快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動部位膜電位除極傳導(dǎo)離子變化快反應(yīng)電活動心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞大快快Na+內(nèi)流慢反應(yīng)電活動竇房結(jié)房室結(jié)心肌病心肌小慢慢Ca2+內(nèi)流（三）膜反應(yīng)和傳導(dǎo)速度膜反應(yīng)性膜電位0相上升速度幅度高大快高低小慢低膜反應(yīng)性：指膜電位水平和0相上升最大速率之 間的關(guān)系。（四）有效不應(yīng)

3、期（Effective Refractory Period，ERP）從開始除極至膜電位恢復(fù)到 60 -50mv的時間;在ERP中，細(xì)胞對刺激不產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位;反映快鈉通道在除極后恢復(fù)到能有效地開放所需時間EPR，心肌不起反應(yīng)的時間，產(chǎn)生快速型心律失常的機(jī)會不應(yīng)期與動作電位時間+20 0-20-40-60-80-1001230動作電位時間絕對不應(yīng)期有效不應(yīng)期 相對不應(yīng)期(ERP)(APD)心律失常發(fā)生機(jī)制（一）沖動形成障礙（二）沖動傳導(dǎo)障礙 （三）基因缺陷（四） 離子靶點(diǎn)假說二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制及處理方法（一）沖動形成障礙 1自律性：膜電位：60mv，出現(xiàn)4相自發(fā)性除極處理：促K

4、+外流4相自發(fā)除極速度加速處理：抑Na+或Ca2+內(nèi)流 一個動作電位中的0相除極后又發(fā)生的除極 后除極 發(fā)生時間 機(jī)制 處理 早后除極 2或3相Ca2+內(nèi)流 抑Ca2+內(nèi)流 遲后除極 4相 胞內(nèi)Ca2+ 抑Ca2+ Na+短暫內(nèi)流 Na+內(nèi)流后除極特點(diǎn)： 頻率快、振幅較小、振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，易引起異常沖動的發(fā)放，這稱觸發(fā)電位（triggered activity）2后除極與觸發(fā)活動mV t(s)23早后除極（early afterdepolarization, EAD)與觸發(fā)活動誘發(fā)因素：APD過長、c外低鉀、鈉鈣通道激動、原因：Ca2+內(nèi)流mV t(s)44遲后除極 （delayed

5、 afterdepolarization, DAD）觸發(fā)活動原因：胞內(nèi)Ca2+Na+短暫內(nèi) 流誘發(fā)因素：強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣。（二）沖動傳導(dǎo)障礙1傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)減慢：PR間期傳導(dǎo)阻滯：阿托品、異丙腎上腺素2折返激動（Reentry）形成折返的條件：必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導(dǎo)途徑回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質(zhì)從回路傳遞來的激動時程必須比原已興奮的心肌的不應(yīng)期為長單向傳導(dǎo)阻滯折返，出現(xiàn)早搏或陣發(fā)性心動過速鄰近細(xì)胞ERP不一折返處理改善傳導(dǎo)，消除阻滯：促K+外流，苯妥英鈉抑制傳導(dǎo)：使之變成雙向傳導(dǎo)阻滯，抑Na+內(nèi)流，奎尼丁鄰近細(xì)胞ERP長短不一引起折返正常沖動傳導(dǎo)1CA

6、B1CAB單次折返1次早搏；多次折返心動過速ERP短功能性折返： 如急性心肌梗死后細(xì)胞間耦聯(lián) （cell-cell coupling）改變 -折返型室速 （三）基因缺陷 Q-T間期延長綜合征（long Q-T syndrome,LQTS)突變基因：3#-SCN5A基因心肌鈉通道 7#- HERG基因-Ikr通道 11#-KVLQT1基因-IKS通道（四）離子靶點(diǎn)假說 當(dāng)某種通道的功能或表達(dá)異常時，通道間的平衡被打破，將出現(xiàn)心率失常INa,Ica,Ikr,Iks,Ikur,IkM3,Ito,Ik1等與心率失常發(fā)生、發(fā)展及消除關(guān)系密切處理（1）消除單向傳導(dǎo)阻滯或使之變成雙向傳導(dǎo)阻滯（2）改變ERP

7、及APD：A. 絕對ERP：ERP及APD，且ERP APD：抑Na+內(nèi)流，使恢復(fù)重新開放時間，用奎尼丁B. 相對ERP：ERP及APD，且APD ERP，用利多卡因（3）使鄰近細(xì)胞ERP趨向一致 ERP藥：ERP較短者更多 ERP藥：ERP較長者更多二、抗心律失常藥物的分類I類：Na+通道阻滯藥Ia：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因酰胺等Ib：輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥因鈉Ic：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮、氟尼卡II類：-腎上腺素受體阻斷藥，普萘洛爾等III類：選擇性延長復(fù)極過程的藥：胺碘酮IV類：Ca2+拮抗藥，維拉帕米等其他類：腺苷一、類藥 鈉通道阻斷藥（一）A類藥物：機(jī)制

8、：適度除極時Na+內(nèi)流，對K+及Ca2+通道有一定抑制作用效應(yīng)：10相上升最大速率 動作電位振幅2傳導(dǎo)速度減慢3自律性4Na+通道失活后恢復(fù)開放所需時間 ERPAPD奎尼?。℅uinidine）本品為金雞鈉樹皮的生物堿，是奎寧的右旋體藥理作用：1自律性： （1）浦氏纖維自律性 （2）竇性心率：阻斷M受體，阻斷受體BP反射性心率 （3）病竇綜合征患者竇房結(jié)自律性奎尼丁對心肌動作電位、心電圖及ERP/APD 比值的影響01234 20 0-20-40-60-80-100A 動作電位時相QSTB 相應(yīng)的心電圖RERPCERP/APD 比值A(chǔ)PD 2減慢傳導(dǎo)： 心房、心室、浦氏纖維傳導(dǎo)速度，可使單向傳

9、導(dǎo)阻滯雙向傳導(dǎo)阻滯消除折返3不應(yīng)期： (1)APD：抑K+外流(2)ERP：抑Na+內(nèi)流(3)ERPAPD消除折返(4)浦氏纖維末梢已縮短的ERP，使相鄰細(xì)胞復(fù)極趨于一致消除折返臨床應(yīng)用廣譜抗心律失常但主要用于 房顫 房撲 恢復(fù)竇性心律時Atrial fibrillationAtrial flutter 不良反應(yīng)發(fā)生率：1/3胃腸反應(yīng)金雞鈉反應(yīng)：耳鳴、聽力等過敏：藥熱，血小板心臟治療濃度：心室內(nèi)傳導(dǎo)減慢（QTC） 延長50%為中毒高濃度：竇房，房室傳導(dǎo)阻滯室性心動過速：因傳導(dǎo)阻滯誘發(fā)浦氏纖維自律性所致奎尼丁暈厥或猝死：引起嚴(yán)重心動過速型心律失常暈厥、驚厥乃至死亡。由于室內(nèi)彌漫性傳導(dǎo)阻滯眾多異位

10、節(jié)律點(diǎn)發(fā)放沖動所致處理：人工呼吸，胸外心臟擠壓、電擊除顫、異丙腎上腺素、乳酸鈉注意用奎尼丁治療房顫、房撲前應(yīng)先用強(qiáng)心甙苯巴比妥可奎尼丁作用奎尼丁與其他血管舒張藥合用可致BP普魯卡因胺（Procainamide）作用與奎尼丁相似常用于室性早搏、陣發(fā)性室性心動過速不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)，過敏，心臟毒性與奎尼丁相似。長期應(yīng)用（數(shù)月至一年）可出現(xiàn)紅斑性狼瘡綜合征（40%），故多iv搶救危急病例，很少長期P0。（二）B類藥物利多卡因（Lidocaine）藥理作用：抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流僅對希-浦系統(tǒng)有作用1浦氏纖維自律性： 0相上升最大速度，抑制4相Na+內(nèi)流。對室性心動過速型心律失常首選。 2傳導(dǎo)

11、速度治療濃度（25g/ml）對希-浦系統(tǒng)速度無影響心肌缺血時心肌胞外K+（靜息電位），血液趨酸性，本品抑制傳導(dǎo)血K+（靜息電位），加速傳導(dǎo)高濃度（10g/ml）使動作電位0相上升受抑制而抑制傳導(dǎo)3縮短不應(yīng)期： APD ERP利多卡因?qū)π募幼麟娢?、心電圖及ERP/APD 比值的影響01234 20 0-20-40-60-80-100A 動作電位時相QSTB 相應(yīng)的心電圖RERPCERP/APD 比值A(chǔ)PD體內(nèi)過程首關(guān)消除明顯（破壞2/3）PO易致惡心、嘔吐，故常iv dripT1/2約2h，作用時間較短(20min)Ventricular fibrillation臨床應(yīng)用室性心動過速型心律失常

12、，首選急性心肌梗塞時預(yù)防心室纖顫不良反應(yīng)：較少而輕CNS癥狀：思睡、眩暈，大劑量語言障礙、驚厥，甚至呼吸抑制心臟反應(yīng)偶見竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯苯妥英鈉（Phenytoin Sodium）苯妥英鈉作用與利多卡因相似對室性心動過速型心律失常有效，尤其是強(qiáng)心甙中毒者美西律（Mexiletine）1化學(xué)結(jié)構(gòu)與利多卡因相似，故其作用與應(yīng)用均與利多卡因相似2特點(diǎn)：口服有效，常用于維持利多卡因的療效，對室性心動速型心律失常有效率約5060%，較持久（68h），對利多卡因治療無效者可能有效3注意：對重度心衰、心源性休克、緩慢型心律失常及心內(nèi)傳導(dǎo)阻滯者忌用 （三）C類藥物作用：1明顯抑制Na+通道：使希-浦

13、系統(tǒng)0相上升最大速度，傳導(dǎo)速度明顯減慢2抑制4相Na+內(nèi)流而自律性3心肌APD、ERP4近年報導(dǎo)本類藥可致心律失常，死亡率，應(yīng)警惕氟卡尼（Flecainide）T1/2為1227h，Bid給藥用于室上性及室性心律失常：有一定效果可致心律失常，發(fā)生率8%禁用：病竇綜合征、傳導(dǎo)阻滯、心衰近年主張作第二線抗心律失常藥應(yīng)用普羅帕酮（Propafenene，心律平）應(yīng)用：1陣發(fā)性室上性心動過速：有效率約90%2室性早搏：有效率約80%預(yù)激綜合征伴室上性心動過速：有效率約80%注意：病竇綜合征、心衰、房室傳導(dǎo)阻滯者慎用或忌用與地高辛合用時，可使其血濃度，故地高辛劑量應(yīng)減半三、類藥腎上腺素受體阻斷藥常用藥物

14、：普萘洛爾（Proprenolol）:阻斷1及2受體醋丁洛爾（Acebutolol）:選擇性1受體阻斷，兼有膜穩(wěn)定作用作用阻斷心臟1受體阻斷Na+通道促進(jìn)K+通道：縮短復(fù)極過程（ADP）效應(yīng)1竇房結(jié)、房室結(jié)自律性：4相除極減慢，抑制遲后除極。防止觸發(fā)活動，在交感N興奮（運(yùn)動、激動）時更明顯2竇房結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)速度：大劑量時，0相上升最大速度3ADP ERP（促進(jìn)K+通道）:大劑量則明顯延長之（膜穩(wěn)定作用，阻斷Na+通道）應(yīng)用竇性心動過速，首選陣發(fā)性室上性心動過速：部份有效房顫、房撲：可心室率，協(xié)助強(qiáng)心甙使用室性心動過速型心律失常：有效預(yù)防急性心肌梗塞所致陣發(fā)性室性心動過速與室顫，使死亡率25

15、%（用于該病但又無禁忌癥者）三、類選擇地延長復(fù)極過程的藥物胺碘酮（Amiodarone）一、作用：阻滯Na+、Ca2+、K+通道明顯抑制復(fù)極過程，APD及ERP輕度阻斷與受體作用二 、藥理效應(yīng)1竇房結(jié)、浦氏纖維自律性2浦氏纖維傳導(dǎo)3不應(yīng)期顯著：APD、ERP均，優(yōu)于其他藥。抑Na+、K+通道，復(fù)極明顯減慢三 不良反應(yīng)1甲狀腺功能亢進(jìn)或低下：發(fā)生率約9% 因含碘過多（37.2%）之故2肝臟損害3角膜黃色斑：不影響視力，停藥可恢復(fù)4胃腸道反應(yīng)5間質(zhì)性肺炎，肺纖維化，嚴(yán)重6心律失?；蚣又匦墓δ懿蝗篿v時較易出現(xiàn)7其他：震顫、皮膚對光敏感、局部呈灰藍(lán)色注意：與、類抗心律失常藥合用可引起竇性心動過緩，

16、甚至停搏四、類藥鈣拮抗藥維拉帕米（Verapamil）作用：阻斷L型電壓依賴性Ca2+通道1自律性：（1）竇房結(jié)自律性：竇率10%15%（2）因病變部份除極的心房肌、心室肌、浦氏纖維（-60 mv40 mv）自律性（3）或取消后除極觸發(fā)活動2減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度3不應(yīng)期： 竇房結(jié)、房室結(jié)ERP 較高濃度也浦氏纖維的APD與ERP（2相）應(yīng)用陣發(fā)性室上性心動過速，首選（轉(zhuǎn)竇律80%以上）房顫、房撲：心室率防治缺血再灌注損傷引起的心律失常 快速型心律失常的藥物選用治療目的：恢復(fù)并維持竇性心律減少或取消異位節(jié)律控制心室頻率，維持一定循環(huán)功能心律失常發(fā)病和治療 發(fā)?。?很多疾病可引起，25%使用強(qiáng)