質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(1)

1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理劉智勇劉智勇主要內(nèi)容o 風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念o 風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的開(kāi)展o 幾種常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹幾種常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹o 風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品GMP認(rèn)證管理中的應(yīng)用認(rèn)證管理中的應(yīng)用n 生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定模型的建立生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定模型的建立n 風(fēng)險(xiǎn)管理在技術(shù)審評(píng)中的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理在技術(shù)審評(píng)中的應(yīng)用n 基于風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查模式基于風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查模式n 示例示例質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理藥品藥品GMP（2010年修訂）年修訂） 第二章第二章 質(zhì)量管理質(zhì)量管理 /第四節(jié)第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n 第十三條第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整

2、個(gè)產(chǎn)品生命周期中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。 n 第十四條第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 n 第十五條第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。定義o 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)nICH Q9o 風(fēng)險(xiǎn)是風(fēng)險(xiǎn)是傷害傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴(yán)重性的集合

3、體發(fā)生的可能性及傷害的嚴(yán)重性的集合體n 可能性：危害可能性：危害/傷害的可能性（頻率）傷害的可能性（頻率）Pn 嚴(yán)重性：危害嚴(yán)重性：危害/傷害的后果的嚴(yán)重程度傷害的后果的嚴(yán)重程度Sn 可檢測(cè)性可檢測(cè)性Dn個(gè)人個(gè)人o 風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)預(yù)期損失的認(rèn)知和感性的反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)預(yù)期損失的認(rèn)知和感性的反應(yīng)o 風(fēng)險(xiǎn)通?；谑录臈l件概率的預(yù)期值風(fēng)險(xiǎn)通?；谑录臈l件概率的預(yù)期值o 受我們對(duì)于事件的認(rèn)知能力的限制（從已發(fā)生的事件中獲受我們對(duì)于事件的認(rèn)知能力的限制（從已發(fā)生的事件中獲得經(jīng)驗(yàn)）得經(jīng)驗(yàn)）定義o 傷害傷害n 對(duì)健康造成的危害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效對(duì)健康造成的危害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損

4、失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的傷害性、質(zhì)量）損失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的傷害o 生物性：細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲(chóng)生物性：細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲(chóng)o 化學(xué)性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質(zhì)、有毒金屬、包材成化學(xué)性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質(zhì)、有毒金屬、包材成分溶出、交叉污染帶來(lái)的分溶出、交叉污染帶來(lái)的o 物理性：雜質(zhì)、性狀物理性：雜質(zhì)、性狀o 品質(zhì)：規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標(biāo)識(shí)品質(zhì)：規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標(biāo)識(shí)定義o 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n 是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、評(píng)估、控制、交流和審核控制、交流和審核的系統(tǒng)過(guò)程的系統(tǒng)過(guò)程o 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)

5、指導(dǎo)科學(xué)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理如何開(kāi)展o 階段階段1：識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)要素：識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)要素n 確定要開(kāi)展評(píng)估的對(duì)象確定要開(kāi)展評(píng)估的對(duì)象o 若為一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，可分解為幾個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)進(jìn)行若為一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，可分解為幾個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)進(jìn)行逐級(jí)評(píng)估逐級(jí)評(píng)估n 系統(tǒng)地利用信息確認(rèn)潛在的危害來(lái)源系統(tǒng)地利用信息確認(rèn)潛在的危害來(lái)源o 利用一些簡(jiǎn)單的管理工具進(jìn)行分析利用一些簡(jiǎn)單的管理工具進(jìn)行分析o 需要對(duì)研究的對(duì)象足夠的熟悉需要對(duì)研究的對(duì)象足夠的熟悉可以借助一個(gè)團(tuán)隊(duì)來(lái)完可以借助一個(gè)團(tuán)隊(duì)來(lái)完成成8分析過(guò)程中常用的

6、一些簡(jiǎn)單的管理工具：過(guò)程圖配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥床干燥器器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整?；旌匣旌?過(guò)篩過(guò)篩 過(guò)篩過(guò)篩Air空氣空氣Scale9o片劑硬度因果關(guān)片劑硬度因果關(guān)系圖系圖質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）操作者操作者溫度溫度/濕度濕度重新壓片重新壓片 主壓片主壓片進(jìn)料速度進(jìn)料速度壓片速度壓片速度 沖填深度沖填深度噴霧速度噴霧速度鍋速度鍋速度噴槍距離噴槍距離溫度溫度 霧化壓力霧化壓力重新干燥重新干燥溫度溫度粉碎粉碎時(shí)間時(shí)間溫度溫度氣流氣流振蕩周期振蕩周期過(guò)篩速度過(guò)篩速度篩規(guī)格篩規(guī)格孔孔徑徑原料原料P.S.工藝條件工藝條件LODH

7、PMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重干燥失重其它其它Syloid乳糖乳糖包衣包衣水水黏合黏合溫度溫度噴霧速度噴霧速度霧化方式霧化方式壓力壓力出料出料切斷速度切斷速度混合速度混合速度終點(diǎn)終點(diǎn)動(dòng)力動(dòng)力 時(shí)間時(shí)間效期效期工具工具操作者操作者培訓(xùn)培訓(xùn)方法方法 取樣取樣其它其它料斗料斗相對(duì)濕相對(duì)濕度度起始物料起始物料制粒制粒壓片壓片設(shè)施因素設(shè)施因素包衣包衣干燥干燥粉碎粉碎分析分析片子硬度片子硬度階段 2: 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)= 可能性可能性 X R=P X SR=P X S低可測(cè)性低可

8、測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性基于可能性、嚴(yán)重性&可測(cè)性 （PSD）評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)水平o 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=可能性可能性嚴(yán)重性嚴(yán)重性可測(cè)性可測(cè)性n 定性系統(tǒng)定性系統(tǒng)RPR（risk priority ranking）o 定性方式定性方式o 采用高、中、低描述采用高、中、低描述o 綜合的描述性評(píng)價(jià)，帶有些直覺(jué)因素綜合的描述性評(píng)價(jià)，帶有些直覺(jué)因素n 定量系統(tǒng)定量系統(tǒng)RPN （risk priority number）o 用數(shù)值范圍表示高、中、低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)用數(shù)值范圍表示高、中、低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)定性系統(tǒng)RPR P 危害發(fā)生的概率危害發(fā)生的概率高高危害很可能發(fā)生危害很

9、可能發(fā)生中中危害可能發(fā)生危害可能發(fā)生低低危害不太可能發(fā)生危害不太可能發(fā)生極小極小危害發(fā)生的可能性極危害發(fā)生的可能性極小小S 危害影響的嚴(yán)重程度危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重嚴(yán)重后果嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的非常重大的 GMP違規(guī)違規(guī)可能對(duì)患者造成危害可能對(duì)患者造成危害中等中等后果嚴(yán)重程度中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重嚴(yán)重GMP違規(guī)違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響可能對(duì)患者造成不良影響較小較小非嚴(yán)重后果非嚴(yán)重后果輕微輕微GMP違規(guī)違規(guī)對(duì)患者無(wú)不良影響對(duì)患者無(wú)不良影響D 可測(cè)性可測(cè)性 檢測(cè)控制等級(jí)檢測(cè)控制等級(jí)高高通過(guò)控制很可能檢測(cè)出危通過(guò)控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。害或其影響。中中通過(guò)控制可能檢測(cè)出危害通過(guò)控制可能檢測(cè)

10、出危害或其影響?；蚱溆绊?。低低通過(guò)控制不太可能檢測(cè)出通過(guò)控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。危害或其影響。無(wú)無(wú)無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段風(fēng)險(xiǎn)矩陣圖高高中中危害發(fā)生的可能性危害發(fā)生的可能性(F)危害嚴(yán)重性危害嚴(yán)重性(S)低低中中高高高高低低中中高高低低低低中中低低中中高高定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)低低中中高高嚴(yán)重性嚴(yán)重性非嚴(yán)重后果非嚴(yán)重后果 輕微輕微GMP/MA GMP/MA （上市（上市許可）許可）違規(guī)違規(guī) 對(duì)患者無(wú)不良影響對(duì)患者無(wú)不良影響后果嚴(yán)重程度中等后果嚴(yán)重程度中等 嚴(yán)重嚴(yán)重GMP/MAGMP/MA違規(guī)違規(guī) 可能對(duì)患者造成可能對(duì)患者造成不良影響不良影響后果嚴(yán)重后果

11、嚴(yán)重 非常重大的非常重大的GMP/MAGMP/MA違規(guī)違規(guī) 可能對(duì)患者造成可能對(duì)患者造成傷害傷害發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性很少發(fā)生很少發(fā)生零星發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性可發(fā)現(xiàn)性通過(guò)一個(gè)或多個(gè)有效通過(guò)一個(gè)或多個(gè)有效地檢測(cè)手段（系統(tǒng)），地檢測(cè)手段（系統(tǒng)），或者在后續(xù)的控制程或者在后續(xù)的控制程序中，發(fā)生的危害全序中，發(fā)生的危害全部都能被發(fā)現(xiàn)部都能被發(fā)現(xiàn)通過(guò)一個(gè)控制手段通過(guò)一個(gè)控制手段（或者檢測(cè)系統(tǒng)）（或者檢測(cè)系統(tǒng)）可以被發(fā)現(xiàn)，但不可以被發(fā)現(xiàn)，但不可能可能100%100%地被發(fā)現(xiàn)地被發(fā)現(xiàn)缺乏系統(tǒng)的檢測(cè)手缺乏系統(tǒng)的檢測(cè)手段，但仍舊有可能段，但仍舊有可能會(huì)被偶然發(fā)現(xiàn)，或會(huì)被偶然發(fā)現(xiàn)，或者根本不可能

12、被發(fā)者根本不可能被發(fā)現(xiàn)現(xiàn) 定量分級(jí)（RPN）o 用數(shù)值范圍表示高、中、低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)用數(shù)值范圍表示高、中、低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)n 嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度:評(píng)估可能的事件結(jié)果對(duì)于患者造成影響的程評(píng)估可能的事件結(jié)果對(duì)于患者造成影響的程度，度，10為最嚴(yán)重，為最嚴(yán)重，1為沒(méi)有影響；為沒(méi)有影響； n 事件發(fā)生的頻率（可能性）：記錄失敗事件多長(zhǎng)時(shí)間事件發(fā)生的頻率（可能性）：記錄失敗事件多長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生一次以及發(fā)生的幾率。發(fā)生一次以及發(fā)生的幾率。 如果為如果為10，則表示幾乎，則表示幾乎肯定要發(fā)生，肯定要發(fā)生，1則表示事件發(fā)生的幾率極低。則表示事件發(fā)生的幾率極低。 n 可發(fā)現(xiàn)性：檢測(cè)等級(jí)是評(píng)估所提出的工藝控制檢測(cè)失可發(fā)現(xiàn)性：

13、檢測(cè)等級(jí)是評(píng)估所提出的工藝控制檢測(cè)失效模式的幾率，列為效模式的幾率，列為10表示不能檢測(cè)，表示不能檢測(cè)，1表示已經(jīng)通表示已經(jīng)通過(guò)目前工藝控制的缺陷檢測(cè)。過(guò)目前工藝控制的缺陷檢測(cè)。 o RPN=SPD測(cè)量范圍測(cè)量范圍110RPN風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)嚴(yán)重性嚴(yán)重性發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性可測(cè)性可測(cè)性70低低7199中中100高高風(fēng)險(xiǎn)控制執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施o 風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低o 風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)降低o 風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了某個(gè)特定（可接受）水平風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了某個(gè)特定（可接受）水平n 可能包括用于減緩傷害的嚴(yán)重性和可能性所采取的行可能包括用于減緩傷害的嚴(yán)重性和可能性所采取的行動(dòng)動(dòng)n 改善危險(xiǎn)

14、因素和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性的過(guò)程也可能作為改善危險(xiǎn)因素和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性的過(guò)程也可能作為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制策略中的一部分。一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制策略中的一部分。o 通過(guò)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低措施，新的風(fēng)險(xiǎn)可能被引入到系通過(guò)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低措施，新的風(fēng)險(xiǎn)可能被引入到系統(tǒng)中或者顯著增加其它已經(jīng)存在的風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)中或者顯著增加其它已經(jīng)存在的風(fēng)險(xiǎn)n 在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低過(guò)程后，可能會(huì)適當(dāng)?shù)胤祷氐斤L(fēng)險(xiǎn)評(píng)在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低過(guò)程后，可能會(huì)適當(dāng)?shù)胤祷氐斤L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)中任何可能的改變進(jìn)行辨識(shí)和評(píng)價(jià)估過(guò)程中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)中任何可能的改變進(jìn)行辨識(shí)和評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)接受o 是一個(gè)接受剩余風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)決定是一個(gè)接受剩余風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)決定o 對(duì)于一些類型的傷害，甚至最好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措

15、對(duì)于一些類型的傷害，甚至最好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施也未必能全部消除風(fēng)險(xiǎn)施也未必能全部消除風(fēng)險(xiǎn)n 但應(yīng)應(yīng)用了恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略，并將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)但應(yīng)應(yīng)用了恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略，并將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低到了可接受的水平降低到了可接受的水平n 這個(gè)可接受的水平與許多參數(shù)有關(guān)，視具體情況具體這個(gè)可接受的水平與許多參數(shù)有關(guān)，視具體情況具體判定判定 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審o 和管理評(píng)審一樣，風(fēng)險(xiǎn)控制措施及風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果也和管理評(píng)審一樣，風(fēng)險(xiǎn)控制措施及風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果也應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)定應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)定o 評(píng)判風(fēng)險(xiǎn)管理決策的科學(xué)性、適應(yīng)性和收益性評(píng)判風(fēng)險(xiǎn)管理決策的科學(xué)性、適應(yīng)性和收益性o 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程輸出對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程輸出/結(jié)果進(jìn)行評(píng)審應(yīng)當(dāng)

16、考慮采用結(jié)果進(jìn)行評(píng)審應(yīng)當(dāng)考慮采用新的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)新的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)o 評(píng)審頻率應(yīng)該取決于風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)審頻率應(yīng)該取決于風(fēng)險(xiǎn)水平o 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審可能包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接受決策的重新考慮風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審可能包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接受決策的重新考慮 風(fēng)險(xiǎn)溝通o 決策人與其他人員之間分享有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的決策人與其他人員之間分享有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的信息信息o 各方之間可以在任何風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程階段進(jìn)行溝通各方之間可以在任何風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程階段進(jìn)行溝通n 溝通有可能包括下列相關(guān)方溝通有可能包括下列相關(guān)方o 例如，藥監(jiān)與業(yè)界、業(yè)界與患者、公司內(nèi)部、行業(yè)內(nèi)部或例如，藥監(jiān)與業(yè)界、業(yè)界與患者、公司內(nèi)部、行業(yè)內(nèi)部或藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)部等藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)部等o 溝通的信息一般

17、包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的存在性、性質(zhì)、形式、概溝通的信息一般包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的存在性、性質(zhì)、形式、概率、嚴(yán)重性、可接受性、控制、處理、可檢測(cè)性及其他有率、嚴(yán)重性、可接受性、控制、處理、可檢測(cè)性及其他有關(guān)方面，并非每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)接受都要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通關(guān)方面，并非每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)接受都要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通o 在行業(yè)和藥監(jiān)系統(tǒng)之間，可能通過(guò)現(xiàn)有的規(guī)章或指南來(lái)進(jìn)在行業(yè)和藥監(jiān)系統(tǒng)之間，可能通過(guò)現(xiàn)有的規(guī)章或指南來(lái)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理溝通行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理溝通啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受事件評(píng)審事件評(píng)審質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/ /結(jié)果結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)管理

18、工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審不接受不接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具o 基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、 檢查表、檢查表、 過(guò)程映射、過(guò)程映射、因果圖、因果圖、 魚(yú)骨圖）魚(yú)骨圖）o 故障模式與影響分析故障模式與影響分析 (FMEA)o 故障模式、影響及嚴(yán)重性分析故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)o 故障樹(shù)分析故障樹(shù)分析 (FTA)o 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP)o 危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)o 初步危害分析初步危害分析 (PHA)o 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾o

19、其他統(tǒng)計(jì)支持工具其他統(tǒng)計(jì)支持工具FMEA應(yīng)用分析流程 o FMEA是一組系列化的活動(dòng)，包括：是一組系列化的活動(dòng)，包括：n 找出產(chǎn)品、過(guò)程中潛在的失效模式；找出產(chǎn)品、過(guò)程中潛在的失效模式；n 評(píng)估各失效模式可能造成的影響及其嚴(yán)重程度；評(píng)估各失效模式可能造成的影響及其嚴(yán)重程度；n 分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；n 評(píng)估失效發(fā)生時(shí)的難檢度；評(píng)估失效發(fā)生時(shí)的難檢度；n 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)綜合分析，確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防、控制的根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)綜合分析，確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防、控制的項(xiàng)目；項(xiàng)目；n 制定預(yù)防、改進(jìn)措施，明確措施實(shí)施的相關(guān)職責(zé)；制定預(yù)防、改進(jìn)措施，明確措施實(shí)施的相關(guān)職責(zé)

20、；n 跟蹤、驗(yàn)證跟蹤、驗(yàn)證 確定所要分析的產(chǎn)品、過(guò)程應(yīng)達(dá)到確定所要分析的產(chǎn)品、過(guò)程應(yīng)達(dá)到的功能、品質(zhì)特性的功能、品質(zhì)特性召集相關(guān)人員，分析可能發(fā)生的失召集相關(guān)人員，分析可能發(fā)生的失效模式效模式分析失效發(fā)生時(shí)可能的影響，評(píng)估分析失效發(fā)生時(shí)可能的影響，評(píng)估影響的嚴(yán)重度（影響的嚴(yán)重度（S）分析失效發(fā)生的原因，評(píng)定其發(fā)生分析失效發(fā)生的原因，評(píng)定其發(fā)生率（率（P）根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測(cè)方法，根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測(cè)方法，評(píng)估失效發(fā)生時(shí)的難檢度（評(píng)估失效發(fā)生時(shí)的難檢度（D）對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)定對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)定根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防的潛根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防的潛在失效模式在失效模式制定預(yù)防、改進(jìn)措

21、施，設(shè)立控制目制定預(yù)防、改進(jìn)措施，設(shè)立控制目標(biāo)，明確措施執(zhí)行的責(zé)任人標(biāo)，明確措施執(zhí)行的責(zé)任人跟蹤驗(yàn)證所采取的措施的有效性跟蹤驗(yàn)證所采取的措施的有效性經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、成果交流經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、成果交流FMEA分析流程 FMEA分析記錄表格 產(chǎn)品產(chǎn)品/ /過(guò)程功過(guò)程功能能/ /品品質(zhì)特性質(zhì)特性要求要求潛在潛在失效失效模式模式可能可能影響影響效應(yīng)效應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)重重性性失效失效模式模式的可的可能原能原因因發(fā)發(fā)生生可可能能性性現(xiàn)有現(xiàn)有控制控制/ /檢檢測(cè)手測(cè)手段段可可發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)性性風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)等等級(jí)級(jí)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)認(rèn)認(rèn)可可建建議議措措施施采取措施后的采取措施后的等級(jí)等級(jí)嚴(yán)嚴(yán)重重度度發(fā)發(fā)生生可可能能性性可可發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)性性風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)等等級(jí)級(jí)事

22、故分析樹(shù)（FTA）介紹 o FTA工具是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效（故障）的一種方工具是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效（故障）的一種方法法o 這個(gè)工具每次只能評(píng)價(jià)一個(gè)系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）失效這個(gè)工具每次只能評(píng)價(jià)一個(gè)系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）失效o 但是但是能通過(guò)確定因果鏈將多種失效原因結(jié)合起來(lái)能通過(guò)確定因果鏈將多種失效原因結(jié)合起來(lái)o 其結(jié)果以失效模式樹(shù)的形式表達(dá)出來(lái)其結(jié)果以失效模式樹(shù)的形式表達(dá)出來(lái)o 在判斷圖的每個(gè)層次上，失效模式的組合都可以用邏輯運(yùn)算在判斷圖的每個(gè)層次上，失效模式的組合都可以用邏輯運(yùn)算符（符（AND、OR等）描述等）描述o FTA用于建立起通向失效根本原因的路徑用于建立起通向失效根本原因的路徑

23、o 判斷圖分析對(duì)于評(píng)價(jià)某一特定的問(wèn)題如何受到多種因素的影判斷圖分析對(duì)于評(píng)價(jià)某一特定的問(wèn)題如何受到多種因素的影響是一個(gè)有效的工具響是一個(gè)有效的工具o FTA的輸出包括對(duì)失效模式的一種直觀的表述的輸出包括對(duì)失效模式的一種直觀的表述FTA編制程序及分析程序熟悉系統(tǒng)調(diào)查事故確定頂上事件確定目標(biāo)調(diào)查原因事件畫(huà)出事故樹(shù)定性分析風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受畫(huà)出流程圖和布置圖畫(huà)出流程圖和布置圖 在過(guò)去事故實(shí)例、有關(guān)事故統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)上，盡量廣泛地調(diào)查所在過(guò)去事故實(shí)例、有關(guān)事故統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)上，盡量廣泛地調(diào)查所能預(yù)想到的事故能預(yù)想到的事故 確定我們所要分析的對(duì)象事件確定我們所要分析的對(duì)象事件 從頂上事件起進(jìn)行演繹分析，一級(jí)一級(jí)地找出所

24、有直接原因事從頂上事件起進(jìn)行演繹分析，一級(jí)一級(jí)地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照其邏輯關(guān)系，畫(huà)出事故樹(shù)件，直到所要分析的深度，按照其邏輯關(guān)系，畫(huà)出事故樹(shù) 根據(jù)事故樹(shù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行化簡(jiǎn)，求出最小割集和最小徑集，確定各根據(jù)事故樹(shù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行化簡(jiǎn)，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結(jié)構(gòu)重要度排序基本事件的結(jié)構(gòu)重要度排序 事故樹(shù)示例危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）介紹 o 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP）是）是ICH Q9中推薦的一個(gè)系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性中推薦的一個(gè)系統(tǒng)的保證產(chǎn)

25、品質(zhì)量可靠性和安全性的主動(dòng)預(yù)防性方法和安全性的主動(dòng)預(yù)防性方法o HACCP是結(jié)構(gòu)化的方法，它使用技術(shù)和科學(xué)原理是結(jié)構(gòu)化的方法，它使用技術(shù)和科學(xué)原理去分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或是由于產(chǎn)品的設(shè)去分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或是由于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果計(jì)、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果 HACCP分析流程為各為各ccp確定關(guān)鍵限度確定關(guān)鍵限度建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)（建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）建立所要采用的整改措施建立所要采用的整改措施建立證實(shí)建立證實(shí)HACCP有效實(shí)施的系統(tǒng)有效實(shí)施的系統(tǒng)建立記錄保存系統(tǒng)建立記錄保存系統(tǒng)確定工藝中每個(gè)步驟的預(yù)防措確定工藝中每個(gè)步驟的

26、預(yù)防措施施確定要研究的對(duì)象確定要研究的對(duì)象繪制流程圖繪制流程圖列出所有潛在危害進(jìn)行危害列出所有潛在危害進(jìn)行危害分析分析確定關(guān)鍵控制點(diǎn)確定關(guān)鍵控制點(diǎn)ccpsHACCP分析示例風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)PS-DAseptic filling processHVAC分裝工藝分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)系統(tǒng)子系統(tǒng)子系統(tǒng)元素元素l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低 無(wú)菌分裝系統(tǒng)無(wú)菌分裝系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品GMP認(rèn)證管理中的應(yīng)用o 目的：建立科學(xué)的檢查管理模式和評(píng)估方法目的：建立科學(xué)的檢查管理模式和評(píng)估方法 n 要對(duì)一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行較為科學(xué)、要對(duì)一個(gè)藥品生

27、產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行較為科學(xué)、全面的評(píng)估，僅僅依靠一次藥品全面的評(píng)估，僅僅依靠一次藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查是認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的o 監(jiān)管的資源配備監(jiān)管的資源配備o 企業(yè)的認(rèn)證過(guò)程的精心準(zhǔn)備，受檢時(shí)的狀態(tài)與實(shí)際的管企業(yè)的認(rèn)證過(guò)程的精心準(zhǔn)備，受檢時(shí)的狀態(tài)與實(shí)際的管理狀態(tài)會(huì)存在一定的差異理狀態(tài)會(huì)存在一定的差異風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品GMP認(rèn)證管理中的應(yīng)用o 認(rèn)證跟蹤檢查認(rèn)證跟蹤檢查n 監(jiān)督和促進(jìn)企業(yè)保持良好的質(zhì)量管理水平監(jiān)督和促進(jìn)企業(yè)保持良好的質(zhì)量管理水平o 如何更精準(zhǔn)的選取檢查對(duì)象如何更精準(zhǔn)的選取檢查對(duì)象o 在檢查過(guò)程中如何能夠快速、準(zhǔn)確地找到檢查切入點(diǎn)在檢查過(guò)程中如何能夠快速、準(zhǔn)確地找到檢

28、查切入點(diǎn)o 風(fēng)險(xiǎn)管理為我們提供了一種解決問(wèn)題的思路風(fēng)險(xiǎn)管理為我們提供了一種解決問(wèn)題的思路風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品GMP認(rèn)證管理中的應(yīng)用對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的企業(yè)自然要采用高頻次的、對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的企業(yè)自然要采用高頻次的、覆蓋元素足夠多的、更為深入的檢查覆蓋元素足夠多的、更為深入的檢查o 建立科學(xué)的對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定的方建立科學(xué)的對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定的方法法 n 要建立一種模型，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)按照風(fēng)險(xiǎn)高低進(jìn)行要建立一種模型，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)按照風(fēng)險(xiǎn)高低進(jìn)行等級(jí)評(píng)定等級(jí)評(píng)定低級(jí)別的企業(yè)只需采取對(duì)其年度質(zhì)量回顧進(jìn)低級(jí)別的企業(yè)只需采取對(duì)其年度質(zhì)量回顧進(jìn)行審核或者僅進(jìn)行低頻次地、僅檢查關(guān)鍵行審核或者

29、僅進(jìn)行低頻次地、僅檢查關(guān)鍵項(xiàng)目的檢查即可項(xiàng)目的檢查即可生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定模型的建立o 風(fēng)險(xiǎn)因子可能會(huì)覆蓋以風(fēng)險(xiǎn)因子可能會(huì)覆蓋以下方面下方面n產(chǎn)品因素產(chǎn)品因素n過(guò)程因素過(guò)程因素n人文因素（理念、價(jià)人文因素（理念、價(jià)值、品牌、效益、規(guī)值、品牌、效益、規(guī)模、誠(chéng)信等模、誠(chéng)信等 ）n環(huán)境因素（企業(yè)機(jī)構(gòu)環(huán)境因素（企業(yè)機(jī)構(gòu)重組、歷次官方檢查重組、歷次官方檢查情況、召回、不良反情況、召回、不良反應(yīng)或重大質(zhì)量事故應(yīng)或重大質(zhì)量事故 ）遴選風(fēng)險(xiǎn)因子遴選風(fēng)險(xiǎn)因子設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)因子權(quán)重設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)因子權(quán)重篩選統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立初始模型建立初始模型模型驗(yàn)證模型驗(yàn)證修正并確定模型修正并確定模型風(fēng)險(xiǎn)管理在認(rèn)證技術(shù)審評(píng)中的應(yīng)

30、用o 舉例：與激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)舉例：與激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理研究管理研究o GMP第二十一條規(guī)定第二十一條規(guī)定n 生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其他藥品使生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時(shí)，應(yīng)采用有用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證 共線生產(chǎn)潛在哪些風(fēng)險(xiǎn)，如何降低？共線生產(chǎn)潛在哪些風(fēng)險(xiǎn)，如何降低？工藝控制流程與危害分析圖 設(shè)備設(shè)備取樣點(diǎn)選擇取樣點(diǎn)選擇表面積計(jì)算表面積計(jì)算確定參照物質(zhì)（待確定參照物質(zhì)（待檢物）與合格標(biāo)準(zhǔn)檢物）與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物質(zhì)

31、選定參照物質(zhì)清潔溶劑殘留清潔溶劑殘留檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法方法開(kāi)發(fā)方法開(kāi)發(fā)驗(yàn)證驗(yàn)證CCP生產(chǎn)過(guò)程防護(hù)生產(chǎn)過(guò)程防護(hù)（除塵等）（除塵等）激素（抗腫瘤）激素（抗腫瘤）產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)清場(chǎng)清場(chǎng)確定清潔確定清潔SOP普通產(chǎn)品生產(chǎn)普通產(chǎn)品生產(chǎn)生產(chǎn)過(guò)程防護(hù)生產(chǎn)過(guò)程防護(hù)（除塵等）（除塵等）CCPCCP清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證清潔清潔SOP擬訂擬訂CCPCCP激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品與其他藥品共線生產(chǎn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的最大危害就是有可能導(dǎo)致交叉污染 采用HACCP法對(duì)與激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析 清潔劑殘留清潔劑殘留限度限度固體制劑（稱量、制固體制劑（稱量、制劑、總混、壓片劑、總混、壓片or膠膠囊填充）囊填充）

32、設(shè)設(shè)備備清清場(chǎng)場(chǎng)生 產(chǎn)生 產(chǎn)過(guò) 程過(guò) 程防護(hù)防護(hù)交交叉叉污污染染防防護(hù)護(hù)易 產(chǎn) 塵易 產(chǎn) 塵區(qū) 域 的區(qū) 域 的控制控制與 此與 此次 生次 生產(chǎn) 相產(chǎn) 相關(guān) 物關(guān) 物料 的料 的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移清潔清潔清 潔清 潔驗(yàn)證驗(yàn)證溶液劑溶液劑（稱量、（稱量、配液）配液）原料藥（干燥出原料藥（干燥出料、粉碎、過(guò)篩、料、粉碎、過(guò)篩、分裝）分裝）工 器工 器具 、具 、潔具潔具HVAC廠廠房房潔 凈潔 凈服服取 樣 點(diǎn)取 樣 點(diǎn)選擇選擇表面積表面積體積計(jì)體積計(jì)算算待檢測(cè)物選待檢測(cè)物選擇及含量測(cè)擇及含量測(cè)定定分 析 方分 析 方法 開(kāi) 發(fā)法 開(kāi) 發(fā)與確定與確定HHHHHHHHHMMMHLH：關(guān)鍵的（高級(jí)別）風(fēng)險(xiǎn)因素

33、）；：關(guān)鍵的（高級(jí)別）風(fēng)險(xiǎn)因素）；M：主要的（中等級(jí)別的）風(fēng)險(xiǎn)因素；：主要的（中等級(jí)別的）風(fēng)險(xiǎn)因素；L：低級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)：低級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)因素因素系統(tǒng)系統(tǒng)子系統(tǒng)子系統(tǒng)元素元素通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素分析得出的管理改進(jìn)建議 o 不同劑型產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定不同劑型產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定 n依據(jù)共線產(chǎn)品的依據(jù)共線產(chǎn)品的毒性、活性、溶解度、臨床用藥途徑毒性、活性、溶解度、臨床用藥途徑等因等因素綜合考慮，對(duì)于以上產(chǎn)品共線生產(chǎn)，我們依據(jù)經(jīng)驗(yàn)通常素綜合考慮，對(duì)于以上產(chǎn)品共線生產(chǎn)，我們依據(jù)經(jīng)驗(yàn)通常認(rèn)為認(rèn)為:n(1)復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品，由于處方中活性成分含量復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品，由于處方中活性成分含量較低，對(duì)與普通產(chǎn)品共線生

34、產(chǎn)引起的交叉污染幾率相對(duì)較較低，對(duì)與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染幾率相對(duì)較低；低；n(2)非復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品，由于處方中活性成分含非復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品，由于處方中活性成分含量較高，因此與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染幾率要量較高，因此與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染幾率要高于前者；高于前者；n(3)口服的激素、抗腫瘤類產(chǎn)品與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起口服的激素、抗腫瘤類產(chǎn)品與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染對(duì)患者造成的傷害要高于外用制劑產(chǎn)品；的交叉污染對(duì)患者造成的傷害要高于外用制劑產(chǎn)品；n(4)激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產(chǎn)，由激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產(chǎn)，由于原

35、料藥均為活性物質(zhì)，可能引起的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)最高于原料藥均為活性物質(zhì)，可能引起的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)最高 共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)考慮的影響因素 o 生產(chǎn)過(guò)程防護(hù)應(yīng)合理、有效生產(chǎn)過(guò)程防護(hù)應(yīng)合理、有效 n 對(duì)于易產(chǎn)塵區(qū)域應(yīng)采取有效措施降低污染水平，以盡對(duì)于易產(chǎn)塵區(qū)域應(yīng)采取有效措施降低污染水平，以盡可能減少由于帶有活性成分的粒子的擴(kuò)散而對(duì)其他生可能減少由于帶有活性成分的粒子的擴(kuò)散而對(duì)其他生產(chǎn)操作帶來(lái)的污染產(chǎn)操作帶來(lái)的污染o 不僅包括排風(fēng)設(shè)施的設(shè)置，操作間氣流方向的設(shè)計(jì)，生產(chǎn)不僅包括排風(fēng)設(shè)施的設(shè)置，操作間氣流方向的設(shè)計(jì)，生產(chǎn)操作間壓差的控制操作間壓差的控制o 還應(yīng)包括生產(chǎn)過(guò)程中人員的操作（盡量采取降低產(chǎn)塵的操還應(yīng)

36、包括生產(chǎn)過(guò)程中人員的操作（盡量采取降低產(chǎn)塵的操作，如輕拿輕放等）及人員流動(dòng)路線的控制（防止由于操作，如輕拿輕放等）及人員流動(dòng)路線的控制（防止由于操作人員的流動(dòng)對(duì)其他操作區(qū)域生產(chǎn)環(huán)境帶來(lái)的影響），集作人員的流動(dòng)對(duì)其他操作區(qū)域生產(chǎn)環(huán)境帶來(lái)的影響），集塵設(shè)施的清理周期及清理方法等塵設(shè)施的清理周期及清理方法等清潔驗(yàn)證是控制交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵 o 清潔清潔SOP的確定的確定 n 對(duì)共線設(shè)備、車(chē)間、空調(diào)凈化系統(tǒng)、潔凈服進(jìn)行清潔時(shí)對(duì)共線設(shè)備、車(chē)間、空調(diào)凈化系統(tǒng)、潔凈服進(jìn)行清潔時(shí)o 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的理化性質(zhì)考慮采取合適的清洗劑和消毒劑應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的理化性質(zhì)考慮采取合適的清洗劑和消毒劑o 應(yīng)通過(guò)清潔驗(yàn)證確認(rèn)清洗劑和消

37、毒劑的用量以及清洗、消毒應(yīng)通過(guò)清潔驗(yàn)證確認(rèn)清洗劑和消毒劑的用量以及清洗、消毒程序，以證實(shí)清洗方法的有效性、清洗效果的可重復(fù)性程序，以證實(shí)清洗方法的有效性、清洗效果的可重復(fù)性 o 參照物質(zhì)的選擇參照物質(zhì)的選擇 n 在決定選擇何種物質(zhì)作為參照物質(zhì)進(jìn)行考察時(shí)在決定選擇何種物質(zhì)作為參照物質(zhì)進(jìn)行考察時(shí)o 除考慮產(chǎn)品中活性成分的種類、活性成分的溶解度以及毒除考慮產(chǎn)品中活性成分的種類、活性成分的溶解度以及毒理學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容外，理學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容外，o 還應(yīng)考慮共用設(shè)備中是否殘留有該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的活性還應(yīng)考慮共用設(shè)備中是否殘留有該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的活性成分的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)，企業(yè)應(yīng)采取適宜的檢驗(yàn)方成分的副反應(yīng)物

38、質(zhì)和降解物質(zhì)，企業(yè)應(yīng)采取適宜的檢驗(yàn)方法【如法【如TLC（Thin Layer Chromatography，薄層，薄層色譜法）法檢驗(yàn)洗滌水或洗滌溶劑】來(lái)尋找這些物質(zhì)，并色譜法）法檢驗(yàn)洗滌水或洗滌溶劑】來(lái)尋找這些物質(zhì)，并確定能有效清除，以降低生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)，確保后續(xù)生確定能有效清除，以降低生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)，確保后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性產(chǎn)產(chǎn)品的安全性n 清潔溶劑和消毒劑的殘留是外來(lái)引入的導(dǎo)致產(chǎn)生交叉清潔溶劑和消毒劑的殘留是外來(lái)引入的導(dǎo)致產(chǎn)生交叉污染的另外一種原因，在清潔驗(yàn)證時(shí)也應(yīng)作為其中一污染的另外一種原因，在清潔驗(yàn)證時(shí)也應(yīng)作為其中一種參照物質(zhì)進(jìn)行考察種參照物質(zhì)進(jìn)行考察 o 取樣方法和位置取樣方法和

39、位置 n 考察清潔后活性物質(zhì)殘留時(shí)，應(yīng)依據(jù)擬定采取的清潔考察清潔后活性物質(zhì)殘留時(shí)，應(yīng)依據(jù)擬定采取的清潔方法和設(shè)備結(jié)構(gòu)等充分考慮采取什么樣的取樣方法以方法和設(shè)備結(jié)構(gòu)等充分考慮采取什么樣的取樣方法以及選取合適的取樣位置，如全篇一律的采用最終沖洗及選取合適的取樣位置，如全篇一律的采用最終沖洗溶劑取樣的方法則很容易忽略最難清洗部位的清洗效溶劑取樣的方法則很容易忽略最難清洗部位的清洗效果考察。果考察。n 在清潔驗(yàn)證過(guò)程中還應(yīng)對(duì)取樣回收率進(jìn)行考察在清潔驗(yàn)證過(guò)程中還應(yīng)對(duì)取樣回收率進(jìn)行考察 o 殘留物限度地確定殘留物限度地確定n 鑒于生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品性質(zhì)的多樣性鑒于生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品性質(zhì)的多樣性,建立統(tǒng)一的殘留物建

40、立統(tǒng)一的殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法是不現(xiàn)實(shí)的限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法是不現(xiàn)實(shí)的n 因此企業(yè)應(yīng)根據(jù)采用的生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的制劑情況制因此企業(yè)應(yīng)根據(jù)采用的生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的制劑情況制定科學(xué)合理的定科學(xué)合理的,能實(shí)現(xiàn)并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)能實(shí)現(xiàn)并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)。n 在制定殘留物限度時(shí)，應(yīng)綜合考慮參照物質(zhì)的生物活在制定殘留物限度時(shí)，應(yīng)綜合考慮參照物質(zhì)的生物活性限度、檢驗(yàn)方法的靈敏度等方面內(nèi)容性限度、檢驗(yàn)方法的靈敏度等方面內(nèi)容 o 殘留物殘留濃度考察殘留物殘留濃度考察 n 在對(duì)清洗后殘留物質(zhì)濃度進(jìn)行考察時(shí)在對(duì)清洗后殘留物質(zhì)濃度進(jìn)行考察時(shí)o 不應(yīng)僅考慮單一設(shè)備（工器具）中參照物質(zhì)的殘留情況是不

41、應(yīng)僅考慮單一設(shè)備（工器具）中參照物質(zhì)的殘留情況是否符合要求否符合要求o 應(yīng)考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及到的共用設(shè)備上的應(yīng)考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及到的共用設(shè)備上的殘留物總和是否符合殘留限度的要求殘留物總和是否符合殘留限度的要求n 這樣才能更全面的評(píng)估殘留物質(zhì)對(duì)普通品種的影響，這樣才能更全面的評(píng)估殘留物質(zhì)對(duì)普通品種的影響，尤其是安全性方面的影響尤其是安全性方面的影響 o 其他因素其他因素 n 企業(yè)不應(yīng)僅對(duì)共用的設(shè)備、工器具清洗后的殘留物濃企業(yè)不應(yīng)僅對(duì)共用的設(shè)備、工器具清洗后的殘留物濃度進(jìn)行考察度進(jìn)行考察n 還應(yīng)對(duì)共用的還應(yīng)對(duì)共用的HVAC、廠房、潔凈工作服等清洗后的、廠房、潔凈工作服等

42、清洗后的殘留物濃度進(jìn)行考察，應(yīng)為這些因素也是帶來(lái)交叉污殘留物濃度進(jìn)行考察，應(yīng)為這些因素也是帶來(lái)交叉污染的高風(fēng)險(xiǎn)因素染的高風(fēng)險(xiǎn)因素 o 企業(yè)只有在綜合考察了以上方面內(nèi)容，并經(jīng)驗(yàn)證數(shù)企業(yè)只有在綜合考察了以上方面內(nèi)容，并經(jīng)驗(yàn)證數(shù)據(jù)證實(shí)采取的措施能夠?qū)a(chǎn)品共線生產(chǎn)帶來(lái)的污染據(jù)證實(shí)采取的措施能夠?qū)a(chǎn)品共線生產(chǎn)帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍內(nèi)，才可以采用階段性生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍內(nèi)，才可以采用階段性生產(chǎn)模式共線生產(chǎn)。模式共線生產(chǎn)。o 但基于以上風(fēng)險(xiǎn)因素考慮，仍然不建議企業(yè)采用共但基于以上風(fēng)險(xiǎn)因素考慮，仍然不建議企業(yè)采用共線方式生產(chǎn)，尤其是對(duì)于細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥品、線方式生產(chǎn)，尤其是對(duì)于細(xì)胞毒性的抗腫瘤

43、藥品、腎上腺皮質(zhì)激素類藥品更應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待腎上腺皮質(zhì)激素類藥品更應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待 建立基于風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查模式 o 以風(fēng)險(xiǎn)管理理念為基礎(chǔ)，利用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理工具，以風(fēng)險(xiǎn)管理理念為基礎(chǔ)，利用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理工具，依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝特性、控制措施等相關(guān)因依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝特性、控制措施等相關(guān)因素，分析出影響企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵要素，進(jìn)行重素，分析出影響企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵要素，進(jìn)行重點(diǎn)檢查點(diǎn)檢查o 可以做到在有限的資源配備前提下（時(shí)間、人員），可以做到在有限的資源配備前提下（時(shí)間、人員），在認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中更為快速、準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)企業(yè)在認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中更為快速、準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量管理缺陷，從而

44、為全面、客觀評(píng)估企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量管理缺陷，從而為全面、客觀評(píng)估企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系提供數(shù)據(jù)支持的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系提供數(shù)據(jù)支持 基于風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)場(chǎng)檢查工作流程 利用適合的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品工藝特性和控制措施利用適合的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品工藝特性和控制措施等因素制訂檢查計(jì)劃等因素制訂檢查計(jì)劃依據(jù)檢查計(jì)劃實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)依據(jù)檢查計(jì)劃實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)對(duì)發(fā)現(xiàn)的疑似的管理缺陷，通過(guò)追溯和深入調(diào)查予以確認(rèn)對(duì)發(fā)現(xiàn)的疑似的管理缺陷，通過(guò)追溯和深入調(diào)查予以確認(rèn)匯總情況，綜合評(píng)估匯總情況，綜合評(píng)估依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)原則給予現(xiàn)場(chǎng)檢查意見(jiàn)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)原則給予現(xiàn)場(chǎng)檢查意見(jiàn)主要目標(biāo)主要目標(biāo)次要目標(biāo)次要目

45、標(biāo)次要目標(biāo)次要目標(biāo)以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行檢查o 主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域n 如：無(wú)菌檢測(cè)及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)如：無(wú)菌檢測(cè)及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)o 次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)區(qū)n 如：記錄沒(méi)有同步填寫(xiě)如：記錄沒(méi)有同步填寫(xiě)n 設(shè)備儀器的滅菌信息沒(méi)有填寫(xiě)進(jìn)檢測(cè)記錄中等設(shè)備儀器的滅菌信息沒(méi)有填寫(xiě)進(jìn)檢測(cè)記錄中等檢查方案的制定o 按照藥品按照藥品GMP的結(jié)構(gòu)，一般將檢查內(nèi)容分為九個(gè)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，一般將檢查內(nèi)容分為九個(gè)系統(tǒng)n質(zhì)量系統(tǒng)質(zhì)量系統(tǒng)n生產(chǎn)系統(tǒng)

46、生產(chǎn)系統(tǒng)n廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)n物料系統(tǒng)物料系統(tǒng)n包裝和貼簽系統(tǒng)包裝和貼簽系統(tǒng)n實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)n驗(yàn)證系統(tǒng)驗(yàn)證系統(tǒng)n銷售與售后服務(wù)系統(tǒng)銷售與售后服務(wù)系統(tǒng)n機(jī)構(gòu)與人員機(jī)構(gòu)與人員o 運(yùn)用運(yùn)用PSD (PSD (可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面o 確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程產(chǎn)生影響的關(guān)鍵系統(tǒng)確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程產(chǎn)生影響的關(guān)鍵系統(tǒng)o 確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟o 同時(shí)還應(yīng)關(guān)注企業(yè)的歷史檢查情況同時(shí)還應(yīng)關(guān)注企業(yè)的歷史檢查情況o 示例：示例：風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)定定 義義高級(jí)

47、別質(zhì)量系統(tǒng)中等級(jí)別生產(chǎn)系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)、驗(yàn)證系統(tǒng)、包裝與貼簽系統(tǒng)、低級(jí)別銷售與售后服務(wù)系統(tǒng)、機(jī)構(gòu)與人員系統(tǒng)依據(jù)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和檢查形式的不同決定要對(duì)哪些系統(tǒng)依據(jù)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和檢查形式的不同決定要對(duì)哪些系統(tǒng)進(jìn)行重點(diǎn)檢查進(jìn)行重點(diǎn)檢查 檢查清單的制訂o 采用適合的風(fēng)險(xiǎn)管理工具（如采用適合的風(fēng)險(xiǎn)管理工具（如HACCP法）法）n 首先繪制出產(chǎn)品的工藝及關(guān)鍵質(zhì)量控制流程圖首先繪制出產(chǎn)品的工藝及關(guān)鍵質(zhì)量控制流程圖n 確定要重點(diǎn)檢查哪些系統(tǒng)確定要重點(diǎn)檢查哪些系統(tǒng)n 然后在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步分析出子系統(tǒng)，子系統(tǒng)通過(guò)然后在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步分析出子系統(tǒng)，子系統(tǒng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定后，確定出

48、需要重點(diǎn)檢查的子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定后，確定出需要重點(diǎn)檢查的子系統(tǒng)n 再進(jìn)一步分析出檢查的元素，同樣繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)再進(jìn)一步分析出檢查的元素，同樣繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定，確定要重點(diǎn)檢查的要素評(píng)定，確定要重點(diǎn)檢查的要素n n 這樣逐步分析自然就形成了一個(gè)完整的檢查清單，指這樣逐步分析自然就形成了一個(gè)完整的檢查清單，指導(dǎo)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的開(kāi)展導(dǎo)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的開(kāi)展 檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性o 首先從以下方面入手開(kāi)展檢查，可能會(huì)更容易發(fā)現(xiàn)首先從以下方面入手開(kāi)展檢查，可能會(huì)更容易發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問(wèn)題企業(yè)存在的問(wèn)題n 趨勢(shì)分析趨勢(shì)分析n 變更控制變更控制n 偏差調(diào)查偏差調(diào)查n 驗(yàn)證和確認(rèn)驗(yàn)證和確認(rèn)趨勢(shì)分析o 對(duì)工藝參數(shù)、