腫瘤免疫講課

1、免疫治療腫瘤腫瘤免疫免疫治療治療的現(xiàn)的現(xiàn)狀與狀與進(jìn)展進(jìn)展汪治宇汪治宇2014-8-目目 錄錄1腫瘤免疫概述2免疫逃逸機(jī)制3免疫治療療效評價(jià)4免疫治療在肺癌進(jìn)展目目 錄錄1腫瘤免疫概述234腫瘤腫瘤免疫免疫某些腫瘤某些腫瘤可自愈可自愈腫瘤患腫瘤患者免疫者免疫力低下力低下免疫免疫缺陷者缺陷者服免疫服免疫抑制劑抑制劑腫瘤免疫腫瘤免疫5腫瘤免疫的研究歷史腫瘤免疫的研究歷史1940-50TSTA(腫瘤腫瘤特異性移植特異性移植抗原抗原)1970 IL-2、細(xì)胞及體細(xì)胞及體液免疫抗液免疫抗腫瘤研究腫瘤研究1980 LAK、TIL治療黑治療黑色素瘤等色素瘤等1985年生年生物治療腫物治療腫瘤的提出瘤的提出20

2、11年年sipuleucel-T用于前用于前列腺癌，列腺癌，開細(xì)胞治開細(xì)胞治療新紀(jì)元療新紀(jì)元6腫瘤免疫的研究歷史腫瘤免疫的研究歷史7腫瘤免疫進(jìn)展腫瘤免疫進(jìn)展8腫瘤免疫進(jìn)展腫瘤免疫進(jìn)展9腫瘤免疫的進(jìn)展腫瘤免疫的進(jìn)展2012年12月20日2013年世界十大科技進(jìn)展之首：腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療10腫瘤免疫的原理腫瘤免疫的原理11腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療一、主動(dòng)免疫療法（腫瘤疫苗）一、主動(dòng)免疫療法（腫瘤疫苗）二、免疫導(dǎo)向療法（抗體）二、免疫導(dǎo)向療法（抗體）五、基因療法五、基因療法四、細(xì)胞因子療法四、細(xì)胞因子療法三、過繼免疫療法三、過繼免疫療法腫瘤腫瘤免疫免疫一、腫瘤疫苗一、腫瘤疫苗來源于自體或異體腫

3、瘤細(xì)胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原( tumor specific antigen，TSA) 或腫瘤相關(guān)抗原( tumor associated antigen，TAA) 。可通過激發(fā)機(jī)體的特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，克服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的抗原提呈功能來消滅腫瘤。13腫瘤疫苗分類腫瘤疫苗分類病毒疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗腫瘤抗原疫苗基因疫苗123414 將自體或異體的同種腫瘤細(xì)胞經(jīng)過物理因素( 照射、高溫) 、化學(xué)因素( 酶解) 以及生物因素( 病毒感染、基因轉(zhuǎn)移等) 等處理所制得，其致瘤性被改變或消除，而免疫原性被保留。 例如Belagenpumatucel-L腫瘤細(xì)

4、胞疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗15腫瘤細(xì)胞疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗16 以腫瘤抗原(包括TSA、TAA)作為疫苗刺激機(jī)體, 產(chǎn)生針對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。將編碼完整抗原的基因?qū)氩《据d體中, 用來免疫患者。免疫原性較強(qiáng), 可能誘導(dǎo)腫瘤特異性CTL和抗體的產(chǎn)生殺傷靶細(xì)胞。 MAGE-A3疫苗,BLP-25 脂質(zhì)體疫苗,EGF偶聯(lián)疫苗腫瘤抗原疫苗腫瘤抗原疫苗17病毒疫苗可預(yù)防或治療許多與病毒感染密切相關(guān)的腫瘤。如病毒疫苗可預(yù)防或治療許多與病毒感染密切相關(guān)的腫瘤。如HPV疫苗疫苗。病毒疫苗病毒疫苗18 即DNA 疫苗在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的多肽抗原與宿主的MHC I 和HC類分子結(jié)合后，提呈給免疫活性細(xì)胞( ICC) ，誘導(dǎo)體液免

5、疫反應(yīng)、CTL 細(xì)胞免疫反應(yīng)及輔助T 細(xì)胞反應(yīng)。 基因疫苗基因疫苗19基因疫苗基因疫苗20二、抗體療法二、抗體療法抗抗體體直接的細(xì)直接的細(xì)胞毒性胞毒性Fc R及補(bǔ)及補(bǔ)體介導(dǎo)的體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)免疫效應(yīng)非限制性非限制性的細(xì)胞毒的細(xì)胞毒性性T細(xì)胞細(xì)胞的激活的激活抑制型信抑制型信號轉(zhuǎn)到的號轉(zhuǎn)到的阻斷阻斷21三、過繼細(xì)胞療法三、過繼細(xì)胞療法將體外活化和擴(kuò)增的免疫效應(yīng)細(xì)胞輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，以此直接殺傷腫瘤細(xì)胞或者激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種療法。 22三、三、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)(TAM)23四、細(xì)胞因子療法四、細(xì)胞因子療法通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的作用，從而

6、防御和治療疾病。目前應(yīng)用于臨床治療細(xì)胞因子，IFN、IL-2、TNF、GM-CSF 和G-CSF 用于不能手術(shù)切除的黑素瘤，獲得了確定的療效。 24五、基因療法五、基因療法&常用方式: 導(dǎo)入抑癌基因、抑制癌基因表達(dá)、自殺基因治療、抗腫瘤血管生成的基因治療、針對細(xì)胞因子的基因治療，以及針對耐藥基因的治療。& 2004 年,SFDA批準(zhǔn)重組人p53 腺病毒注射液(今又生) 上市，該產(chǎn)品也是全世界首個(gè)被正式用于臨床基因治療的藥物。其與放療、化療、手術(shù)及熱療等聯(lián)合使用具有顯著的協(xié)同效果。 25五、基因療法五、基因療法26目目 錄錄12免疫逃逸機(jī)制34腫瘤免疫及免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫及免疫逃逸機(jī)制28腫瘤

7、細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制29目目 錄錄123免疫治療療效評價(jià)4療效評價(jià)療效評價(jià)低的客觀低的客觀有效率有效率療效延療效延遲效應(yīng)遲效應(yīng)WHO/RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)immune-related response criteria，irRC腫瘤免腫瘤免疫治療疫治療31irRC評價(jià)參數(shù)評價(jià)參數(shù) 1、總腫瘤負(fù)荷:腫瘤直徑的測量為每個(gè)內(nèi)臟器官10 個(gè)病灶或 5 個(gè)皮膚病灶，將所有測量結(jié)果相加。2、可測量的新發(fā)病灶被計(jì)入總腫瘤負(fù)荷并與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn) 行比較。32評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) WHO標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) irRC33irRC 的創(chuàng)新之處的創(chuàng)新之處即使有新病變出現(xiàn)，即使有新病變出現(xiàn)，只要總腫瘤負(fù)荷并只

8、要總腫瘤負(fù)荷并沒有增加沒有增加25% 以上，以上，也可不認(rèn)定為疾病也可不認(rèn)定為疾病進(jìn)展進(jìn)展。腫瘤負(fù)荷下降緩慢，腫瘤負(fù)荷下降緩慢，雖超過雖超過25% 但不足但不足50% 的的irSD 患者，患者， ir-RC 認(rèn)為他們同認(rèn)為他們同樣屬臨床獲益人群樣屬臨床獲益人群34irRC 的創(chuàng)新之處的創(chuàng)新之處即使有新病變出現(xiàn)，即使有新病變出現(xiàn)，只要總腫瘤負(fù)荷并只要總腫瘤負(fù)荷并沒有增加沒有增加25% 以上，以上，也可不認(rèn)定為疾病也可不認(rèn)定為疾病進(jìn)展進(jìn)展。35腫瘤免疫治療療效評價(jià)體系中主要腫瘤免疫治療療效評價(jià)體系中主要評價(jià)指標(biāo)有哪些評價(jià)指標(biāo)有哪些?腫瘤免疫治療療效評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)腫瘤免疫治療療效評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)如何確

9、定如何確定?免疫治療后的臨床療效是否與免疫反應(yīng)免疫治療后的臨床療效是否與免疫反應(yīng)直接相關(guān)目前尚無定論。直接相關(guān)目前尚無定論。免疫檢測方法無標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范免疫檢測方法無標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范35第一部分：研究結(jié)果療效評價(jià)需思考的問題療效評價(jià)需思考的問題36目目 錄錄1234免疫治療在肺癌進(jìn)展肺癌發(fā)病現(xiàn)狀肺癌發(fā)病現(xiàn)狀研究背景研究背景38死亡前十位惡性腫瘤及構(gòu)成死亡前十位惡性腫瘤及構(gòu)成研究背景研究背景2013中國腫瘤登記年報(bào)中國腫瘤登記年報(bào)39L-BLP25疫苗、疫苗、Anti-EGF-疫苗、疫苗、MAGE-A3疫苗、抗疫苗、抗CTLA-4研究背景研究背景肺癌免疫治療肺癌免疫治療40L-BLP2541L-BLP25Charles Butts,JCO,2005(23):6674-6681B/ NSCLC一線治療后一