細(xì)胞淋巴瘤靶向治療進(jìn)展南京探素

1、會(huì)計(jì)學(xué)1細(xì)胞淋巴瘤靶向治療進(jìn)展南京探素細(xì)胞淋巴瘤靶向治療進(jìn)展南京探素 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病-變異型 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤 華氏巨球蛋白血癥 重鏈病 Alpha重鏈病 Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細(xì)胞瘤 骨的孤立性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細(xì)胞的大

2、B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽(yáng)性的DLBCL 與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細(xì)胞淋巴瘤 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽(yáng)性的大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 HHV8相關(guān)的大B細(xì)胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征前體細(xì)胞侵襲性B細(xì)胞成熟T/NK細(xì)胞HL和PTLD惰性B細(xì)胞Diffuse large B-

3、cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS)Common morphologic variantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecular subgroupsGerminal-centre B-cell-like (GCB)Activated B-cell-like (ABC)Immunohistochemical subgroupsCD5-positive DLBCLGerminal-centre B-cell-like (GCB)Non-germinal-centre B-cell

4、-like (Non-GCB)DLBCL subtypesT-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomaPrimary DLBCL of the CNSPrimary cutaneous DLBCL, leg typeEpstein-Barr viruspositive DLBCL of the elderlyOther lymphomas of large B cellsPrimary mediastinal (thymic) large B-cell lymphomaIntravascular large B-cell lymphomaDLBCL

5、associated with chronic inflammationLymphomatoid granulomatosisALK-positive DLBCLPlasmablastic lymphomaLarge B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman diseasePrimary effusion lymphomaBorderline casesbetween DLBCL and Burkitt lymphomabetween DLBCL and classical Hodgkin lymphom

6、a603121518921WksR-CHOP 21BCR signature: SYK PI3K: idelalisib PKC-: enzastaurin BTK: ibrutinib PKi: dasatinib mTOR: everolimusBCL6 inhibitorsProteasome inhibitorsApoptosis: ABT-199IMIDS: lenalidomideOthersNew treatment targeted modalities Targets of signaling pathways利妥昔單抗利妥昔單抗375mg/m2375mg/m2來(lái)那度胺來(lái)那度

7、胺20mg d1-21 q 2820mg d1-21 q 28劑量可以遞增至劑量可以遞增至25mg25mg利妥昔單抗利妥昔單抗375mg/m2375mg/m2來(lái)那度胺來(lái)那度胺15mg d1-21 q 2815mg d1-21 q 28療效評(píng)估：Cheson 2007;預(yù)防 DVT：ASA掃描頻率：每3月（第1-2年），每6月(3年后）臨床特征臨床特征人數(shù)人數(shù)百分比百分比%患者患者32100中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）65（42-86）男男2372女女928ECOG 0-13197 113III-IV期期32100LDH升高升高1340骨髓浸潤(rùn)骨髓浸潤(rùn)2888MIPI分?jǐn)?shù)分?jǐn)?shù) 低危低危113

8、4 中危中危1032 高危高危1134Ki 67 100K13事件事件任何級(jí)任何級(jí)n(%)3級(jí)級(jí)n（%）血液學(xué)血液學(xué)粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少24(75)15(47)貧血貧血16(50)2(6)血小板減少血小板減少11(34)5(6)感染感染分葉粒細(xì)胞減少分葉粒細(xì)胞減少0(0)0(0)URI10(31)0(0)UTI6(19)0(0)肺炎肺炎3(9)1(3)事件事件任何級(jí)任何級(jí)n(%)3級(jí)級(jí)n（%）非血液學(xué)非血液學(xué)乏力乏力25（78）3（9）皮疹皮疹19（59）7（22）咳嗽咳嗽19（59）0（0）發(fā)熱發(fā)熱18（56）0（0）腹瀉腹瀉17（53）0（0）便秘便秘14（44）0（0）水腫水腫13（41

9、）0（0）注射反應(yīng)注射反應(yīng)13（41）2（6）腫瘤爆發(fā)腫瘤爆發(fā)11（34）3（9）惡心惡心11（34）0（0）眩暈眩暈11（34）1（3）鼻塞鼻塞11（34）0（0）ALT升高升高10（31）0（0）AST升高升高9（28）0（0）甲減甲減5（16）0（0）DVT/IPE2（6）1（3）第二腫瘤第二腫瘤0（0）0（0）療效療效病例數(shù)病例數(shù)ITT(N=32)評(píng)估者評(píng)估者(N=30)總緩解總緩解2681%87%CR1653%57%PR1028%30%SD26%7%PD26%7%不可評(píng)估不可評(píng)估*2中位隨訪中位隨訪16月（月（7-27）到到PR的中位時(shí)間的中位時(shí)間3月（月（3-13）到到CR的中位時(shí)

10、間的中位時(shí)間11月（月（3-22）*2例患者因?yàn)樵谖催M(jìn)展前及未評(píng)估療效前出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)而中斷治療例患者因?yàn)樵谖催M(jìn)展前及未評(píng)估療效前出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)而中斷治療n仍需更多研究證實(shí)來(lái)那度胺+利妥昔單抗單獨(dú)作為治療方案，或者加上其他新藥在初治或復(fù)治MCL患者中的療效。初治的初治的FLFL（根據(jù)（根據(jù)GELFGELF標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)為1 1級(jí)，級(jí)，2 2級(jí)或者級(jí)或者3a3a級(jí)高腫瘤級(jí)高腫瘤負(fù)荷）負(fù)荷）R2-CHOP q3wR2-CHOP q3w6 6療療程程( (來(lái)那度胺來(lái)那度胺 25mg 25mg popo d1-14) d1-14)，完成，完成6 6療程后給予兩次更療程后給予兩次更多的利妥昔單抗注多的利妥昔單抗

11、注射射患者在誘導(dǎo)方案能患者在誘導(dǎo)方案能緩解給予利妥昔單緩解給予利妥昔單抗維持抗維持 q8wq8w2 2年年主要終點(diǎn)：誘導(dǎo)方案結(jié)束后/比例次要終點(diǎn)：安全性，緩解持續(xù)時(shí)間，臨床特征臨床特征百分比百分比%中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）57（29-71）男男50ECOG 069Ann Arbor III-IV期期92B癥狀癥狀28腫塊腫塊10cm25骨髓浸潤(rùn)骨髓浸潤(rùn)53LDH升高升高40FLIPI3-563臨床療效臨床療效百分比百分比%CR/CRu74ORR94隨訪隨訪13月發(fā)生進(jìn)展或復(fù)發(fā)月發(fā)生進(jìn)展或復(fù)發(fā)11AE4級(jí)粒細(xì)胞減少級(jí)粒細(xì)胞減少654級(jí)血小板減少級(jí)血小板減少12.5分葉粒細(xì)胞減少分葉粒細(xì)胞

12、減少7.51-2級(jí)感覺(jué)障礙級(jí)感覺(jué)障礙363級(jí)皮膚毒性（可逆性）級(jí)皮膚毒性（可逆性）36無(wú)毒性相關(guān)的死亡皮膚毒性未可逆性，一般出現(xiàn)在第一周期5例在隨訪的期間出現(xiàn)血栓發(fā)作，3例與深靜脈措施相關(guān)，僅有1例需要停止來(lái)那度胺治療。3例隨訪期間出現(xiàn)第二腫瘤n來(lái)那度胺15mg d 1-14，在聯(lián)合R-CHOP21方案中被證實(shí)為MTDn目前的研究評(píng)估LR-CHOP21在初治DLBCL的療效來(lái)那度胺在來(lái)那度胺在MTD 15mg qd d 1-14R：375mg/m2 d0CTX 750mg/m2 d1, 柔紅霉素柔紅霉素 50mg/m2 d1,長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2 d1, 潑尼松潑尼松 40mg/

13、m2 d1-5主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：ORR及及CR次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：2年得年得OS及及PFS特征特征治療（治療（N=49)中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）69（61-79）男，男，%59III/IV %16/71ECOG PS 63DLBCL/FL3b級(jí)級(jí)92/8骨髓侵犯，骨髓侵犯，%35B癥狀癥狀43LDHULN,%45IPI IH/h %612微球蛋白微球蛋白 正常，正常，%69總?cè)巳嚎側(cè)巳篒PI LIIH/HGC（N=16） 非非GC（N=16）2年年P(guān)FS80%89%74%71%81%2年年EFS70%84%61%61%74%2年年OS92%NANA88%94%其中其中IPI LI v

14、s IH/H的的PFS,EFS；GC vs 非非GC 的的PFS.EFS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 其中40例（82%）患者能獲得細(xì)胞來(lái)源檢查，32例能進(jìn)行評(píng)估，其中16例為GC，16為非GC，8例因不夠組織未能進(jìn)行檢查。 在可進(jìn)行細(xì)胞來(lái)源檢查中，ORR在GC及非GC中均為88%，CR：也均為81%，1例PR在GC組nIbrutinibB存在顯著療效，故聯(lián)合R-CHOP方案在初治NHL可能為有效的治療方案。初治的初治的DCBCLObinutuzumab iv 1000mg(q21d,8療療程程);第第1療程：療程：d1,8及及15；第；第2-8療程，療程，d1標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案方案(q21

15、d 6療程）療程）1-6療程：療程：d1完成治療完成治療6-8周后周后進(jìn)行進(jìn)行PET-CT評(píng)估評(píng)估主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)療效：ORR及治療完成時(shí)研究者及獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估的CR次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：根據(jù)細(xì)胞來(lái)源亞型在治療完成時(shí)的ORR（ABC或者GCB型）基線基線N=80N=80中位年齡，歲（范圍）中位年齡，歲（范圍）6161（24-8024-80）6969歲，歲，n(%)n(%)4141（51.351.3）男，男，n(%)n(%)4747（58.858.8）種族，種族，n(%)n(%)亞洲亞洲3 3（3.83.8）黑人黑人9 9（11.311.3）白人白人6464（80.080.0）其他其他4 4（

16、5.05.0）B B癥狀，癥狀，m(%)m(%)4343（53.853.8）基線基線N=80N=80Ann Arbor Ann Arbor 臨床分期，臨床分期，n(%)n(%)II(II(巨塊）巨塊）11(13.8)11(13.8)IIIIII28(35.0)28(35.0)IVIV41(51.3)41(51.3)IPIIPI評(píng)分，評(píng)分，n(%)n(%)低危低危9(11.3)9(11.3)低中危低中危34(42.5)34(42.5)中高危中高危21(26.3)21(26.3)高危高危16(20.0)16(20.0)ECOG PSECOG PS，n(%)n(%)0 028(35.0)28(35.

17、0)1 146(57.5)46(57.5)2 26(7.5)6(7.5)AE,n(%)患者（患者（n=80)3級(jí)級(jí)25（43.8）粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少6（7.5）分葉粒細(xì)胞減少分葉粒細(xì)胞減少5（6.3）貧血貧血4（5.0）低鉀低鉀3（3.8）低磷低磷3（3.8）暈厥暈厥3（3.8）腹瀉腹瀉3（3.8）肺炎肺炎3（3.8）4級(jí)級(jí)28（35.0）粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少17（21.3）分葉粒減少分葉粒減少6（7.5）血小板減少血小板減少4（5.0）膿毒癥膿毒癥2（2.5）5級(jí)級(jí)2（2.5）心血管問(wèn)題心血管問(wèn)題1（1.3）顱內(nèi)感染顱內(nèi)感染1（1.3）緩解率，緩解率，n(%)(95%CI)研究者評(píng)估研究者

18、評(píng)估獨(dú)立審查復(fù)核獨(dú)立審查復(fù)核有效緩解有效緩解(CR+PR)66(82.5)(72.4-90.1)63(78.8)(68.2-87.1)CR44(55.0)(43.5-66.2)48(60.0)(48.4-70.8)PR22(27.5)(18.1-38.6)15(18.8)(10.9-29.0)SD-2(2.5)(0.3-8.7)PD9(11.3)(5.3-20.3)9(11.3)(5.3-20.3)未能評(píng)估未能評(píng)估1(1.3)(0.03-6.8)-數(shù)據(jù)丟失數(shù)據(jù)丟失4(5.0)(1.4-12.3)6(7.5)(2.8-15.6)n這些數(shù)據(jù)為正在進(jìn)行的G-CHOP vs R-CHOP在DLBCL的

19、III期研究（NCT01287741)提供進(jìn)一步合理參考。在在R-CHOP14R-CHOP14或或2121治治療后達(dá)到療后達(dá)到CR/CR/CRuCRu或或者者PET-CTPET-CT中為陰性中為陰性的患者的患者A A組：組：EnzastaurinEnzastaurin 500mg 500mg qdqd popo( (負(fù)荷劑負(fù)荷劑量為量為1125mg d1)1125mg d1)B B組：安慰劑組：安慰劑隨機(jī)（隨機(jī)（2:12:1）主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)： DFS DFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：EFS,2EFS,2年年EFS,2EFS,2年年DFS,OSDFS,OSAEAE事件事件生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物參數(shù)參

20、數(shù)Enzastaurin(N=504)安慰劑（安慰劑（N=254）性別，男性別，男 n(%)259(51.4)149(58.7)年齡，中位（范圍）年齡，中位（范圍）64(22,89)64(21,87)人群來(lái)源人群來(lái)源 高加索高加索309(61.3)155(61.0) 東亞?wèn)|亞144(28.6)73(28.7) 其他其他51(10.1)26(10.2)ECOG PS 0291(57.7)162(63.8) 1183(36.3)86(33.9) 230(6.0)6(2.4)臨床分期臨床分期 II17(3.4)6(2.4) III167(33.1)79(31.1) IV320(63.6)169(66

21、.5)PET結(jié)果結(jié)果 陽(yáng)性陽(yáng)性16(3.2)7(2.8) 陰性陰性288(57.1)151(55.5) 未知未知2(0.4)1(0.4) 未做未做198(39.3)105(41.3)pGM-CSF是造血系統(tǒng)中一種作用廣泛的細(xì)胞因子，于1991年3月美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)上市p特爾立為國(guó)內(nèi)首家上市的GM-CSFu 重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（rhGM-CSF）是基因重組蛋白質(zhì)類藥物，可促進(jìn)造血祖細(xì)胞的增殖和分化，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、DC的成熟，向外周血釋放，并增強(qiáng)其活性。GM-CSF免疫治療DLBCL研究 GM-CSF 對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響1 Okan Kuzhan, et al. Tu

22、mori,2007,93:550-556.2 Cartron ,et al.Journal of clinical oncology. 2008,26:2725-2731.3 Cartron G,et al.Blood.2004,104: 2635-2642.4 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.1.GM-CSF促進(jìn)APC細(xì)胞（M1型巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）增殖和分化，上調(diào)免疫細(xì)胞表面MHC類分子密度，呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞免疫，特異性吞噬和消滅腫瘤細(xì)胞。2.GM-CSF增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC

23、作用，通過(guò)釋放毒性分子，抑制腫瘤的生長(zhǎng)或殺死腫瘤細(xì)胞。1 Cartron G,et al.Journal of clinical oncology.2008,26:2725-2731.2 Cartron G,et al. Blood.2004,104: 2635-2642.3 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.R-CHOP-14聯(lián)合GM-CSF及PegG-CSF用于NHL的一線免疫化療Front-line immunochemotherapy for aggressive non-Hodgkin lymphoma

24、using dose-dense rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor and pegfi lgrastim as support.Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; 0d3d5d6d8d10d13d14dR-CHOP方案GM-CSF，250g/dPeg-G-CSF，4mg研究方案Fernando Cabanilla

25、s, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.治療緩解情況治療應(yīng)答患者( n=59)百分比 (%) 總緩解率5694完全緩解5186部分緩解58 失敗35p 中位隨訪期26個(gè)月p CR 達(dá)86%（51例），至試驗(yàn)結(jié)束僅10%（5例）的患者疾病進(jìn)展p 治療失敗均發(fā)生在治療開(kāi)始的18個(gè)月內(nèi)。18個(gè)月后無(wú)患者復(fù)發(fā)Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymp

26、homa, 2012; Early Online: 15.總生存率總生存曲線（n=59)時(shí)間（月）p3年OS 為76%R-CHOP方案聯(lián)合GM-CSF治療老年DLBCLRituximab and CHOP chemotherapy plus GM-CSF for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma in the elderly: a Wisconsin oncology network studyChang JE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Oct;10(5):379-84.

27、 Chang JE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Oct;10(5):379-84.R-CHOP聯(lián)合GM-CSF治療DLBCL試驗(yàn)方案0d3d5d10d21dR-CHOP方案GM-CSF，250g/m2/d研究方案R-CHOP聯(lián)合GM-CSF治療DLBCL的OS曲線Chang JE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Oct;10(5):379-84.總體生存率 %總生存曲線（n=38)Kaplan-Meier 曲線時(shí)間（年）-95%可信區(qū)間(CI)總生存率：p3年 OS 為84%p5年 OS 為70%pGM-CSF促進(jìn)APC增殖和分化，上調(diào)細(xì)胞表面MHC類分子密度，呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞免疫，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞pGM-CSF還增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用，通過(guò)釋放毒性分子，抑制腫瘤的生長(zhǎng)或吞噬腫瘤細(xì)胞p淋巴瘤治療中，R-CHOP方案聯(lián)合GM-CSF，可能進(jìn)一步提高淋巴瘤治療的療效，延長(zhǎng)患者