腫瘤個(gè)體化治療與檢測(cè)

1、會(huì)計(jì)學(xué)1腫瘤個(gè)體化治療與檢測(cè)腫瘤個(gè)體化治療與檢測(cè)西妥昔單抗與帕尼單抗西妥昔單抗與帕尼單抗療效預(yù)測(cè)療效預(yù)測(cè)臨床研究處在的臨床研究處在的EGFR類靶向藥物：類靶向藥物：H447、MDX210（雙能雙能EGFR抗體，嵌合抗體，嵌合CD64抗體）。目前由超過抗體）。目前由超過20種種EGFR抗體藥抗體藥物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物:吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于EGFR和和c-KIT受體。受體。腫瘤靶向性治療藥物作用機(jī)制腫瘤靶向性治療藥物作用機(jī)制1113當(dāng)KRAS和BRAF基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游

2、信號(hào)蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動(dòng)下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞增值。J Clin Onoclogy 26(3):1374-9, 2008 A.A.無進(jìn)展生存期無進(jìn)展生存期B.B.總體生存期總體生存期西妥昔治療組間療效比較西妥昔治療組間療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗帕尼單抗v KRAS基因突變的患者，使用西妥昔單抗療效降低基因突變的患者，使用西妥昔單抗療效降低/無效無效15N Engl J Med 359;17 October 23, 2008A:Mutation KRASB:Wild-type KRASOverall Sur

3、vival(%)Months after RandomizationMonths after RandomizationOverall Survival(%)西妥昔治療與對(duì)照支持療法療效比較西妥昔治療與對(duì)照支持療法療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗帕尼單抗v 西妥昔單抗，僅在西妥昔單抗，僅在KRAS基因野生型患者中改善總生存率基因野生型患者中改善總生存率16 p基因突變位點(diǎn)，發(fā)生在12，13，61號(hào)密碼子上pKRAS基因突變96%發(fā)生在12、13號(hào)密碼子上 p最主要形式：12號(hào)密碼子G12A-甘氨酸突變成天門冬氨酸 GGT GGC GT

4、12號(hào)密碼子 13號(hào)密碼子 G/c/t/a G/c/t/aT G/c/t/a G/c/t/aC GT 12號(hào)密碼子 13號(hào)密碼子KRAS基因突變的種類基因突變的種類39%61%WTMutationInsufficient material0%KRAS基因突變的比率分析基因突變的比率分析18Peter L.J.de Keizer et al.Cancer,2010;70(21):8526-8536. BRAF 野生型(n=143)BRAF 突變型(n=153)藥物藥物項(xiàng)目名稱項(xiàng)目名稱基因型基因型預(yù)測(cè)內(nèi)容預(yù)測(cè)內(nèi)容指示關(guān)系指示關(guān)系送檢標(biāo)本送檢標(biāo)本西妥昔單抗帕尼單抗KRAS多態(tài)性(12、13、61號(hào)外

5、顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用BRAF多態(tài)性不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用藥物涉及基因檢測(cè)：藥物涉及基因檢測(cè)：2個(gè)基因，個(gè)基因，4個(gè)位點(diǎn)個(gè)位點(diǎn)吉非替尼與厄洛替尼吉非替尼與厄洛替尼療效預(yù)測(cè)療效預(yù)測(cè)HNNNOOClFNO易瑞沙特羅凱NHNNOOOORKRErlotinibGefitinibLigandEGFREGFLigandRRK酪氨酸激酶磷酸化被抑制酪氨酸激酶磷酸化被抑制抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，促凋亡抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，促凋亡v EGFR的基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)的基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)23Lynch TJ,

6、et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139v EGFR基因突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶域基因突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶域n 85%96%的突變發(fā)生在第19(缺失突變)號(hào)外顯子和第21號(hào)(L858R-亮氨酸精氨酸)外顯子的突變，少部分發(fā)生在20號(hào)外顯子，極少部分發(fā)生在18號(hào)外顯子n 與EGFR-TKI反應(yīng)活性相關(guān)EGFR基因突變基因突變24EXON 18EXON 19EXON 20EXON 21EXON 22 EXON 23 EXON 24G719X 3%Del E746-750 23% Del E746-751 ins S 13%Del E746-753

7、ins S 14%L858R 39%L861Q 1%S768I 1%Exon20 ins 5%T790M 1%EGFR基因突變總比率基因突變總比率19外顯子突變占外顯子突變占50%，21外顯子突變占外顯子突變占40%，20號(hào)外顯子占號(hào)外顯子占7%，18號(hào)外顯子突變只占號(hào)外顯子突變只占3%。25B.B.總生存時(shí)間總生存時(shí)間Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006EGFR基因突變患者可用吉非替尼基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼A.A.無進(jìn)展生存時(shí)間無進(jìn)展生存時(shí)間v EGFR基因突變基因突變NSCLC患者對(duì)吉非替尼患者對(duì)吉非替尼/厄洛替尼療效更好厄洛替尼

8、療效更好n 該試驗(yàn)中檢測(cè)EGFR突變(19號(hào)外顯子Glu746-Ala750 缺失;21號(hào)外顯子Leu858Arg)突變型突變型野生型野生型突變型突變型野生型野生型26突變者突變者1年和年和18個(gè)月存活率者為個(gè)月存活率者為90%和和80%，而野生型分別為，而野生型分別為60%和和40% Survival(%)MutationWild-typeEGFR基因突變患者可用吉非替尼基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼v EGFR基因突變患者，使用吉非替尼療效好基因突變患者，使用吉非替尼療效好在有在有EGFR敏感基因突變敏感基因突變NSCLC腺癌患者亞組中，吉非替尼的進(jìn)展風(fēng)腺癌患者亞組中，吉非替尼

9、的進(jìn)展風(fēng) 險(xiǎn)較化療顯著降低險(xiǎn)較化療顯著降低52%。Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957EGFR基因突變患者可用吉非替尼基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼v EGFR基因突變，可預(yù)測(cè)吉非替尼一線用藥的療效基因突變，可預(yù)測(cè)吉非替尼一線用藥的療效Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P0.00152%吉非替尼組吉非替尼組(n=132) 卡鉑組卡鉑組=129)P0.001吉非替尼組吉非

10、替尼組(n=91)卡鉑組卡鉑組(n=85)P0.00152%28v 當(dāng)當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游信號(hào)產(chǎn)物無需接受上游信號(hào)蛋白的活化便始終處于蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動(dòng)下激活狀態(tài)，從而啟動(dòng)下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞增值。引起細(xì)胞增值。v KRAS基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)Gregory J.Riely L et al,Proc Am Thorac Soc Vol 6.p 201-205,2009研究表明，研究表明，Kras基因突變的非小細(xì)胞

11、肺癌患者，使用基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs 治療的療效不佳。治療的療效不佳。 v 在新推出的在新推出的2010年第年第2版也指出版也指出KRAS基因突變狀態(tài)是肺基因突變狀態(tài)是肺癌患者生存的預(yù)后指標(biāo)之一，也是癌患者生存的預(yù)后指標(biāo)之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制劑療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。劑療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 藥物藥物項(xiàng)目名稱項(xiàng)目名稱基因型基因型預(yù)測(cè)內(nèi)容預(yù)測(cè)內(nèi)容指示關(guān)系指示關(guān)系送檢標(biāo)本送檢標(biāo)本吉非替尼厄洛替尼EGFR多態(tài)性(18、19、20、21號(hào)外顯子)不突變療效不可用組織/穿刺樣本突變可用KRAS多態(tài)性(12、13、61號(hào)外顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用J

12、ournal of Clinical Oncology, Vol 19, No 23 (December 1), 2001: pp 4298-4304Shirota 等采用等采用RT-PCR 法檢測(cè)了含奧沙利鉑法檢測(cè)了含奧沙利鉑方案化療的晚期結(jié)直腸方案化療的晚期結(jié)直腸癌組織中癌組織中ERCC1-mRNA 的表達(dá)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)：，發(fā)現(xiàn)：低表達(dá)患者的低表達(dá)患者的OS 為為10.2個(gè)月，而高表達(dá)患者個(gè)月，而高表達(dá)患者OS 為為1.9個(gè)月個(gè)月( P 0 001) 。一項(xiàng)基于表達(dá)水平設(shè)計(jì)給藥方案的多中心隨機(jī)期臨床試驗(yàn)中受試者（期NSCLC）被隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組ERCC1低表達(dá)患者給予多西紫杉醇

13、順鉑，高表達(dá)患者給予多西紫杉醇吉西他濱，對(duì)照組則全部給予多西紫杉醇順鉑。結(jié)果試驗(yàn)組的反應(yīng)率明顯高于對(duì)照組；平均腫瘤無進(jìn)展生存期試驗(yàn)組高于對(duì)照組其中，低表達(dá)組為6.7月，高表達(dá)組為4.8月。中位生存期低表達(dá)組為10.4月，高表達(dá)組為9.5月。年生存率低表達(dá)組為，高表達(dá)組為。，（）：昨天和今天昨天和今天一種模式用于所有一種模式用于所有患者患者 部分患者無效部分患者無效反復(fù)嘗試，直至死亡反復(fù)嘗試，直至死亡明天和明天和后天后天個(gè)體化治療個(gè)體化治療 最適合的初次化療最適合的初次化療優(yōu)化治療方案優(yōu)化治療方案提高反應(yīng)率提高反應(yīng)率降低毒副降低毒副展望展望？更多的生物標(biāo)記物的發(fā)更多的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)關(guān)關(guān) 注注通過我們的共同努力，讓腫通過我們的共同努力，讓腫瘤治療更近一步！瘤治療更近一步！引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療及個(gè)體化用藥潮流先鋒感謝大家45當(dāng)KRAS和BRAF基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游信號(hào)蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動(dòng)下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞增值。46Peter L.J.de K