結(jié)締組織病

1、 結(jié) 締 組 織 病 北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科 謝志強(qiáng) 結(jié)締組織病 connective tissue disease 是指與免疫有關(guān)侵犯多系統(tǒng)的組織、器官中疏松結(jié)締組織膠原纖維和基質(zhì)的一組疾病，屬于自身免疫性疾病的范疇?；颊卟∽兘M織中有淋巴細(xì)胞浸潤，血清中可測出多種自身抗體。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑治療有效。主要包括：紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病。 紅 斑 狼 瘡 Lupus Erythematosus一 概 念紅斑狼瘡是一組以累及皮膚及多臟器損害為特點(diǎn)的自身免疫性結(jié)締組織病，是一組病譜性疾病。Lupus erythematosus root designation LE as clinical

2、spectrum 分 類 1.盤狀紅斑狼瘡（Discoid Lupus Erythematosus ,DLE） 2.亞急性皮膚型紅斑狼瘡 （Subacute Cutaneous lupus Erythematosus,SCLE） 3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus.SLE） LE-specific skin diseaseAcute cutaneous LE(ACLE)Subacute cutaneous LE(SCLE)Chronic cutaneous LE(CCLE)The essence of LE is in its heterogeneit

3、yFocus on the cutaneous features Especially the LE-specific skin lesions Historic aspects Cazenave is credited for first using the term Lupus erythemateaus in 1851 to distinguish cutaneous LE from cutaneous tuberculosis(lupus vulgaris)Skin disease is the second most frequent clinical manifestation o

4、f LE after joint inflammation 二 臨床表現(xiàn) 1.盤狀紅斑狼瘡 典型皮損：暗紅斑，上覆粘著性鱗屑，其下有刺狀毛囊角栓。皮損分布：頭面（限局型），手、足、四肢軀干（播散型），好發(fā)于面部不對稱。自覺癥狀：燒灼，微癢或無不適。CCLEClasic DLE: localized generalized DLE red-purple macules papules,small plaques,hyperkeratotic surface.follicular involvement is aa prominet featureHyper trophic DLELE profu

5、ndus/LE panniculitisMucosal; DLEChilblains LE/perniotic LELupus tumidus 發(fā)生過程：小丘疹或片狀紅斑-擴(kuò)大圓形或不規(guī)則型 色暗邊緣凸 中央萎淡界清 盤狀 -繼發(fā)色素脫失或沉著。有粘膜損害 永久 脫發(fā) 日曬加重 癌變。全身癥狀：無實(shí)驗(yàn)室檢查：ANA+ 大多數(shù)皮損直接免疫熒光+2. 亞急性皮膚型紅斑狼瘡典型皮損：丘疹鱗屑型 環(huán)形紅斑型皮損分布：面、耳、上胸、背、肩和手背發(fā)生過程：初小丘疹-斑-屑或水腫性丘疹-擴(kuò)大環(huán) 不留瘢痕。全身癥狀：有 但腎、中樞神經(jīng)少累及實(shí)驗(yàn)室檢查：SSA/Ro+ SSB/La+ ANA+daDNA Sm抗

6、體+ 部分皮損直接免疫熒光+SCLEHyperkeratotic papulosquamousAnnular/polycyclic plaquesErythema multiformeToxic epidermal necrolysisExfoliative erythroderma15-20%SCLE develop ACLE or Classic DLE,50%SCLE meet the American criteria SLE3. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡好發(fā)于中青年女性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，皮損和多器官損害。早期僅侵犯1-2個(gè)器官-表現(xiàn)不典型誤診，以后侵犯多個(gè)器官-表現(xiàn)復(fù)雜，大多緩解與發(fā)作交替 典型

7、皮損特征皮損即有意義的皮損：（1）面部蝶型紅斑（2）盤狀紅斑（3）甲周紅斑 指尖紅斑或出血點(diǎn)（4）狼瘡發(fā)（5）光敏感 ACLE:localized classic butterfly rash generalized morbilliform,exanthematus eruption focused over the extensor maculopapular rash of SLEExtremely acute forms toxic epidermal necrolysis 全身癥狀 發(fā)熱乏力 骨關(guān)節(jié)病變 肌肉痛 眼 干燥綜合征 腎、心臟病變以及呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系

8、統(tǒng)病變實(shí)驗(yàn)室檢查 自身抗體總抗核抗體與抗核抗體組分（1）ANA+ 反映多種抗核抗體組分敏感性 95% SLE篩選試驗(yàn)特異性65% 血清效價(jià) 1：80（2）抗dsDNA抗體+ 特異性95%敏感性70%-SLE特異性疾病活動(dòng)療效指標(biāo) （3）抗Sm抗體+ 對SLE特異性強(qiáng)特異性99%-敏感性25% SLE不活動(dòng)也可以回顧診斷（4）抗核糖核蛋白（RNP）抗體+ 40% 雷諾現(xiàn)象 腎損害少（5）SSA/Ro + 30%-SLE伴干燥綜合征或亞急性皮膚型紅斑狼瘡 老人、新生兒狼瘡（6）SSB/La抗體 （7）抗核糖體P蛋白抗體 Rib-p(rRNP)陽性15% 特異性較高，常有神經(jīng)系統(tǒng)損害（8）抗心磷脂抗

9、體+50% 血栓 血小板減少 網(wǎng)狀青斑 小腿潰瘍 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 流產(chǎn)（9）血清總補(bǔ)體 CH50 C3 C4 低下80%+ 特異型較高 活動(dòng) （10）狼瘡帶試驗(yàn) 皮損和外觀正常皮膚直接免疫熒光IgG沉著 70%+（11）腎活檢、CT,超聲心動(dòng)圖等三 診 斷 病史 體格檢查（典型皮損） 實(shí)驗(yàn)室檢查1.盤狀紅斑狼瘡2.亞急性皮膚型紅斑瘡3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（82美國風(fēng)濕學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)） 顴部紅斑（平高固定）盤狀紅斑光過敏口腔潰瘍關(guān)節(jié)炎（非2上）漿膜炎（胸心）腎病變（蛋白尿0.5g/d或細(xì)胞管型） 神經(jīng)病變（癲癇）血液系統(tǒng)異常免疫學(xué)異常（抗dsDNA抗體，抗Sm抗體，抗心磷脂抗體抗核抗體） 11條，病程中

10、任何時(shí)候4條以上可診斷，特異型98% 敏感性97%-SLE上海風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)（1987）C3狼瘡帶試驗(yàn)（非皮損），腎病理美國標(biāo)準(zhǔn)11早期病例敏感性高Camparison of the major types of LE-specific skin diseaseClinical features ACLE SCLE C- DLEInduration 0 0 +Dermal atrophy 0 0 +Pigment change + + +Follicular plugging 0 0 +Hyperkeratosis + + +histopathology ACLE SCLE C-DLEThick

11、ened basement 0 + + membranLichenoid infiltrate + + +PeriappendagealInflammation 0 + + Lupus band ACLE SCLE C-DLELesions + + +Nonlesional + + 0ANA + + +SSA/RO Ab + + 0Ds-DNA Ab + + 0C3 + + +Risk for developingSLE + + +四 病因和發(fā)病機(jī)制病因內(nèi)因 遺傳因素外因 物理 感染 藥物 性激素（雌） 精神因素EtiologyGenetic associationsACLE isusuall

12、y encountered in patients having overt SLESLE-HLA-DR2,DR3SCLE: HLA-B8,DR3,haplotypeDLE: HLA-B7,B8,Cw7,DR2,DR3,DQw1Envirnmental factorsUV radiation UVA,UVBDrugs :procainamideInfections of all types;viral infectionPassible pathogenetic machanismsEnvironmental stimulisgenetic susceptible indivdialneoan

13、tigen formation,autoantigen modulationcross-reactive with homologous auoantigensautoimmune responsesdeposition of Ig and Ctissue injury(C-mediated lysis,ADCC) Autoantigen-specific T cell play a role in the pathogenesis of forms of cutaneous LE, type hypersensitivity 發(fā)病機(jī)制遺傳因素 外因作用 免疫功能紊亂（細(xì)胞、體液）細(xì)胞凋亡異常

14、 自身致敏T淋巴細(xì)胞 B細(xì)胞多克隆活化 大量自身抗體 細(xì)胞因子 ，型變態(tài)反應(yīng) 皮膚多器官損害 五 治 療治療原則 個(gè)體化 權(quán)衡治療效果/藥物嚴(yán)重反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比激素 細(xì)胞毒藥物 環(huán)孢菌素 丙種球蛋白 雷公藤 中藥 10年存活率75%treatmentProtection from sunlight and artificial sources of UV radiationAvoid photosensitizing drugsLocal therapy;local glucocorticoids,intralesional glucocorticoidsSystemic therapy:antim

15、alarials,nonimmunosuppressive options for antimalarials refractory disease,systemic glucocorticoids,other immunosuppressivesOption for systemic therapy in cutaneous LEFirst line hydroxychloroquin hydroxychloroquin+quinacrine chloroquin+quinacineSecond line dapsone,retinoids,thalidomideThird lineClof

16、azimine,gold Fourth line Systemic glucocorticoids Oral prednisone Pulse intravenous methylprednisolone Azathioprine Methotrexate CyclophosphamideEvolving/experiment: Cyclosporine,high dose IV gamma globulin,CD4+cell-depleting McAb,phototherapy(UVA1)prognosisACLE:hypertension,nephritis,systemic vascu

17、litis,central nervous system diseaseSCLE;15%SLECCLE:cutaneous dystrophy ,scaring alopecia 皮 肌 炎 Dermatomyositis一 概 念皮肌炎（Dermatomyositis,DM）（特發(fā)性炎癥性肌?。┦且环N主要累及皮膚肌肉的非感染性炎癥性疾病，為自身免疫性結(jié)締組織病之一。皮膚未累及或僅有肌肉癥狀時(shí)稱為多發(fā)性肌炎（Polymyositis,PM） Dernatomyositis is a disease in which characteristic patterns of autoimmunue

18、injury occue in striated muscle and skin分類1.皮肌炎2.多發(fā)性肌炎3.合并或重疊其他結(jié)締組織疾病的皮肌炎或多發(fā)性肌炎4.合并惡性腫瘤的皮肌炎或多發(fā)性肌炎5.兒童皮肌炎6.無肌病性皮肌炎高峰5-14歲，45-64歲二 臨 床 表 現(xiàn)1 皮膚表現(xiàn) 典型皮損 上眼瞼紫紅斑 Gottron征 頸前及上胸V字型紅皮疹 2 肌肉癥狀 四肢近端?。y，臀，肩胛帶）痛 無力 3 其他 發(fā)熱，消瘦，間質(zhì)肺炎，關(guān)節(jié)炎等，腎損害少。 Systemic manifestations/associations of dermatomyositis/polymyositisMus

19、culoskeletal Myositis with proximal weakness Muscle atrophy and contracture Muscle calcificationCardiac cardiomyopathy canduttion defects RespiratoryDysphoniaDiffuse intersstitial pneumonitis/fibrosisAspiration pneumoniaRespiratory failure GastrointestinalProximal dysphagiaLarge bowel infarction/per

20、foration secondary to vasculopathyOphthalmologicRetinopathyInternal malignancy 肌酶 肌紅蛋白，尿肌酸，肌電圖，肌活檢自身抗體（1）抗氨酰tRNA合成酶抗體（胞漿蛋白）（抗Jo-1,EJ,PL-12,7）抗Jo-1陽性 肺間質(zhì)病變，多關(guān)節(jié)炎，雷諾現(xiàn)象，機(jī)工手稱抗合成酶綜合征或抗Jo-1綜合征（2）抗SRP抗體 與抗Jo-1綜合征不同，急重心肌損害，對激素反應(yīng)差。對PM特異 （3）抗Mi-2抗體 對DM特異，陽性，95%皮疹，肺間質(zhì)病變少The histopathology of cutaneous dermatomy

21、ositis include is similar to that of certain forms of cutaneous lupus erythematosusImmunopathology of cutaneous dermatomyositis includes a variable degree of Ig and C deposition at dermal-epidermal junction and within the dermal microvasculature,membrane attack complex(c5-9)三 診 斷（1）四肢近端肌無力（2）肌酶譜升高（3

22、）肌電圖肌源性改變（4）肌活檢異常（5）皮膚特征性改變 5=DM前4=PM前2/4+皮疹=很可能DM前3/4=很可能PM前1/4+皮疹=可能DM前2/4=可能PM注意合并其他CT及腫瘤病 因在遺傳易感個(gè)體，感染及非感染因素下誘發(fā)一組疾病。皮肌炎與體液免疫紊亂有關(guān)，多發(fā)性肌炎與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫紊亂有關(guān)etiologyPolymyositis and dermatomyositis:HLA-B8,DR3,DRw52Environmental factors:seasonality,infectious etiology, coxsackievirus,echovirus,T-cell leukemi

23、a virus type ,HIV,toxoplasma gondii drugs;silicone breast implants,siliconpathogenesisCell-mediated immunity against muscle autoantigens is thought to be responsible for the mucle injury that occurs in polymyositiswhereas humoral autoimmune mechanisms have been implicated in the pathogenesis of muscle and skin injury in dermatomyositis五 治 療首選激素，+細(xì)胞毒藥物L(fēng)ocalsystemic 硬皮病 Scleroderma一 概 念硬皮?。⊿cleroderma）新稱系統(tǒng)性硬化癥（