慢性收縮性心力衰竭資料建議

1、中華心血管病學(xué)會(huì)中華心血管病雜志戴閨柱等慢性收縮性心力衰竭治療建議心衰的治療概念有了根本性的改變：l一向認(rèn)為：慢性心肌衰竭是一不可逆的、終末期過(guò)程l目前的觀點(diǎn)：慢性衰竭心肌結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性缺陷，可以有真正的生物學(xué)的改善Braunwald E, Bristow M. Circulation 2000功能心力衰竭的病理生理血流動(dòng)力學(xué)異常肺淤血 PWP18mmHg體循環(huán) CVP 瘀血 12cm水柱 外周循環(huán)阻力終末器官異常中心弱泵心室重塑(心肌重塑)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。l心肌細(xì)胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表達(dá)l心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)量和組成的變化l

2、心肌肌重、心室容量的增加和心室形狀的改變(橫徑增加球狀)Colucci ws 1998Myocardial injuryActivation ofANS, RAASendothelin, AVPinflammatory cytokinesoxidative stressCardiac functionBlockers of ACEaldo, b adren, AT1, ETA,TNF-a, receptorsHypertrophy,remodeling,apoptosisAcute(adaptive) 神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活與心肌重塑之間形成惡性循環(huán) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活從而

3、阻斷惡性循環(huán)是治療心力衰竭的關(guān)鍵在過(guò)去的十年中，心力衰竭治療的概念有了根本性的轉(zhuǎn)變，就是：從短期的、血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略，目的是。Bristow MR, Circulation, 2000已列為標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療的藥物 1.利尿劑 2.ACE抑制劑 3.b受體阻滯劑 4.地高辛 13聯(lián)合應(yīng)用，或14聯(lián)合應(yīng)用 利尿劑 有液體滁留的全部心衰患者 ACE抑制劑 全部心衰患者，除非有禁忌癥 b受體阻滯劑 無(wú)液體滁留、病情穩(wěn)定的全部心衰患者， 除非有禁忌癥 地高辛 為緩解癥狀時(shí)加用 l迄今為止39個(gè)應(yīng)用ACE抑制劑治療心衰的臨床試驗(yàn)： l8308例心衰，1361例死亡，不包括心

4、肌梗死后患者。所有入選患者均為慢性收縮性心力衰竭，EF3月時(shí))則一致改善心功能，LVEF明顯增加l這種急性藥理作用與長(zhǎng)期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”，而且是一種時(shí)間依賴(lài)性生物學(xué)效應(yīng)。l人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細(xì)胞收縮功能的加強(qiáng)*P0.05* P0.0001#P=0.013 ，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-11614035302520左心室射血分?jǐn)?shù)()標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線第一天第一月第三月*#lb受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部分，就是因

5、為走出了“短期”“藥理學(xué)”治療的誤區(qū)，認(rèn)識(shí)到了長(zhǎng)期治療的“生物學(xué)效應(yīng)”，這也就是近年來(lái)心衰治療概念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的依據(jù)，即：修復(fù)性策略-改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。治療l人體心肌細(xì)胞有三種腎上腺素能受體b1、b2 和 a1l正常人體左或右室，b1與b2受體之比為：7080/2030%l衰竭心臟，由于b1受體選擇性下調(diào)，b2受體占3 5 4 0 % ， a1受 體 上 調(diào) ， 因 而 最 后 衰竭心臟 b1 : b2 : a1受體之比約為2 : 1 : 1l慢性心力衰竭時(shí)，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對(duì)心臟有害l人體衰竭心臟去甲腎上腺素(NE)的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷l人體衰竭心臟由于NE持

6、續(xù)釋放增加和再攝取減少使心肌組織貯藏的NE耗竭，導(dǎo)致心肌固定的暴露于致心臟毒性的NE水平lNE刺激心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因再表達(dá)lNE刺激成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成lNE通過(guò)b1受體產(chǎn)生心肌細(xì)胞凋亡lb2受體激活對(duì)心肌細(xì)胞凋亡反可能起保護(hù)作用體外試驗(yàn)Cummunnal C等, Circulation 2000l過(guò)度表達(dá)人體b1受體，Gas蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，產(chǎn)生顯著的心肌病表型，最終心腔擴(kuò)大,收縮功能障礙。慢性b受體阻滯，可防止心肌病的發(fā)展l過(guò)度表達(dá)人體b2受體的轉(zhuǎn)基因小鼠與其它心肌病遺傳模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速l健康動(dòng)物僅有輕度b1受體過(guò)度表達(dá)者，就可引起心肌肥厚和心力衰

7、竭lb2受體必需有很多倍的表達(dá)增加，才能對(duì)野生型小鼠的心肌有不良作用。l某些心衰動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究提示，b2受體的過(guò)度表達(dá)，有時(shí)反可緩解心肌病la1受體的過(guò)度表達(dá)，雖可引起顯著的心肌肥厚，但未見(jiàn)心衰或生存時(shí)間縮短的報(bào)道Biological Response Mediated by AdrenergicReceptors in the Human HeartBiological ResponseReceptors MediatedCardiac myocyte growthb1, b2, a1Positive inotropic responseb1, b2, a1 (minimal)Posit

8、ive chronotropic responseb1, b2 Myocyte toxicityb1, b2 ( ? b1 )Myocyte apoptosisb1 Bristow MR 2000l慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑lb1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于b2 、a1受體。b1受體通路是最主要的心臟毒性通路l這就是b受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)l非選擇性b1和b2受體阻滯劑，如普奈洛爾。由于抑制心肌同時(shí)伴有外周阻力增加使心輸出量顯著減少， 耐受性較差。l選擇性b1受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾。美托 洛爾b1/b2選擇性約75倍；比索洛爾約120倍。此類(lèi)制 劑因b2受體支持心

9、肌和擴(kuò)張外周血管的作用仍被保留， 因而耐受性較好。bl非選擇性b、a1受體阻滯劑，如卡維地洛，布辛洛爾。卡維地洛b1/b2選擇性約7倍；b1/a1選擇性約23倍，具有中度血管擴(kuò)張作用。起始治療或加量時(shí)，易有體位性低血壓，多為自限性，或減少利尿劑的劑量即可解決。 布辛洛爾是一完全的非選擇性b受體阻滯劑，b1/b2約 1.4 : 1，在人體心肌無(wú)內(nèi)源性擬交感胺作用，具 較弱的擴(kuò)血管作用。與其它b阻滯劑比較，布辛洛 爾使激活的b受體失活的拮抗作用較弱。l衰竭心臟腎上腺素能活性增加的主要來(lái)源是: 心臟神經(jīng)元衍生的去甲腎上腺素lNE是一種b1選擇性激動(dòng)劑NE對(duì)人的b1受體的選擇性為b2受體的20倍 為a

10、1受體的10倍l衰竭心臟 b1/ b2 / a1 約2 : 1 : 1lb1腎上腺素能受體通路是最主要的心臟毒性通路l治療心衰的有益效應(yīng)是b1腎上腺素能受體拮抗的 一類(lèi)效應(yīng)(class effect)ln=10135，22個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (不包括COPERNICUS和BEST)l總死亡率的危險(xiǎn)比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) l一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF41%(P=0.002) CIBIS II44%(P=0.001)P=0.001P=0.04P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.0013.2%7.8%1.7%3.8%11.8%17.3%3

11、.6%6.3%7.2%10.8%3.9%6.6%US 卡維地洛卡維地洛(n=1014)CIBIS-II(n=2647)MERIT-HF(n=3991)總死亡率猝死率總死亡率猝死率卡維地洛安慰劑比索洛爾美托洛爾總死亡率猝死率b阻滯劑對(duì)心力衰竭患者總死亡率和猝死率的影響 NYHA 分級(jí)與死亡形式* One case unclassified死亡率n=103NYHA II心心力力衰竭衰竭12%死亡率n=232*NYHA III心心力力衰竭衰竭26%死亡率n=27NYHA IV心心力力衰竭衰竭56%心心力力衰竭衰竭26%l防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑：臨床試驗(yàn)表明長(zhǎng)期應(yīng)用b阻滯劑412月后能降低心室肌重、

12、容量、改善心室形狀l抗心律失常作用：b阻滯劑一致地降低心衰病人的猝死率l抗心肌缺血作用：b阻滯劑早已列為冠心病二級(jí)預(yù)防的藥物Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFSympathetic toneBetablockerEndothelin-1QT-dispersionReninInsulin sensitivity?TNFa aInterleukin-6Oxidative stressApoptosis臨床試驗(yàn)結(jié)果分析輕、中度心力衰竭安慰劑

13、組平均總死亡率年死亡率射血分?jǐn)?shù)下降MERIT-HF11.0%0.2834% (P=0.006)(n=3991)CIBIS II13.3%0.2834% (P0.0004)(n=2647)US卡維地洛10.0%35%65% (P=0.0001) (n=1094)l爭(zhēng)論的焦點(diǎn)：4個(gè)US試驗(yàn)中有3個(gè)未達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。雖然死亡率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但隨訪時(shí)間較短；死亡人數(shù)較少(n=53)；以及死亡率并非事先設(shè)定的一級(jí)或二級(jí)終點(diǎn)，因而認(rèn)為死亡率下降的數(shù)據(jù)并非結(jié)論性的。對(duì)于US卡維地洛試驗(yàn)數(shù)據(jù)解釋的爭(zhēng)論l1997年FDA最后批準(zhǔn)卡維地洛作為延遲心衰進(jìn)程；降低死亡和患病率復(fù)合危險(xiǎn)的藥物。lFDA決定是基于以下

14、的事實(shí)：即Mild Heart Failure試驗(yàn)達(dá)到了延遲心衰進(jìn)展的一級(jí)終點(diǎn)：全部4個(gè)US試驗(yàn)和ANZ試驗(yàn)均達(dá)到了預(yù)定的二級(jí)終點(diǎn)，即死亡和心血管住院的復(fù)合危險(xiǎn)性。安慰劑組平均總死亡率猝死率治療1年減少年死亡率 LVEF 降低降低1例死亡需治療的病人數(shù)COPERNICUS19.7%19.8%35%15(N=2289) (P=0.0014)MERIT-HF亞組19.1%19%39%45%13(n=795)(P=0.0086)(P=0.024)CIBIS-II 亞組16.7%20%31%(n=752)臨床試驗(yàn)結(jié)果分析重度心力衰竭lb阻滯劑長(zhǎng)期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同：治療3月

15、，一致改善收縮功能，LVEF增加治療412月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕；心室形狀趨向正常)l選擇性b1阻滯劑和非選擇性b/a阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室重塑作用相似l這種時(shí)間依賴(lài)性的b阻滯劑治療心衰的生物學(xué)效應(yīng)是由于內(nèi)源性心肌功能的改善，是beta1阻滯的一類(lèi)效應(yīng)(Class effect) 臨床試驗(yàn)結(jié)果分析l入選2708例，NYHA III、IV級(jí)患者。黑人占23%l安慰劑組年死亡率17%，高于MERIT-HF(11.0%)CIBIS II(13. 3%)，與COPERNICUS(19.7%)相近lNYHA IV級(jí)的安慰劑組年死亡率28%，顯著高于COPERNICUSl提示BEST試驗(yàn)對(duì)象是較重的進(jìn)行

16、性心衰患者 BEST試驗(yàn)BEST試驗(yàn)結(jié)果l總死亡率無(wú)顯著降低，10% (P=0.13)l二級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡率降低14% (P=0.04)因心衰惡化的住院率降低22% (P=0.001)l亞組分析：非黑人患者，總死亡率18% (P=0.001)NYHA III級(jí)，死亡率有降低趨勢(shì)，13% (P=0.06)l三個(gè)問(wèn)題：種族差異，對(duì)進(jìn)行性心衰患者的療效，布新洛爾的藥理特性lUS卡維地洛爾試驗(yàn)和COPERNICUS試驗(yàn)中， 黑人和非黑人患者同樣有效 BEST試驗(yàn)的結(jié)果可能是偶然性 (Yancy, 2001)lb1受體多態(tài)性的機(jī)率有種族差異 (Moore JD, 1999)因而不能排除這種可能種族差異

17、對(duì)進(jìn)行性心衰患者的療效lBEST試驗(yàn)中，布新洛爾能顯著降低血NE水平l入選時(shí)心室受損較重的黑人患者，血NE水平大幅度降低，卻有最壞的結(jié)果(危險(xiǎn)比1.77，95% CI=0.891.53，P=0.27) l入選時(shí)心室受損較輕的非黑人患者，血NE水平僅輕度降低，卻有較好的效益(危險(xiǎn)比0.82，95% CI=0.700.96，P=0.01) 對(duì)進(jìn)行性心衰患者的療效l血NE水平的降低能反映抗交感效益l提示過(guò)度強(qiáng)大的抗交感效應(yīng)對(duì)大多數(shù) NYHA IV級(jí)患者需要腎上腺素能支持 者可能起有害作用l這類(lèi)患者存活心肌細(xì)胞太少，不大可 能對(duì)治療起反應(yīng) 布新洛爾的藥理特性l布新洛爾有很強(qiáng)的b2阻滯和微弱的a1阻滯作

18、用lb2受體存在于突觸前交感神經(jīng)，激活后增加NE釋放，因而布新洛爾有獨(dú)特的“溶交感”(Sympatholytic)作用l不同于受體阻滯，“溶交感”作用使衰竭心臟不可逆地喪失了腎上腺素能的支持lBEST試驗(yàn)入選的大部分是進(jìn)行性心衰患者，很可能是布新洛爾強(qiáng)大的“溶交感”作用對(duì)這類(lèi)患者不利lMOXCON試驗(yàn)：中樞作用的“溶交感”制劑 - Moxonidine，降低血NE作用更甚于布新洛爾。結(jié)果： Moxonidine組死亡率增加50以上，試驗(yàn)被迫提前中止。(Coats AJS, 1999)l卡維地洛不同于布新洛爾，在體內(nèi)并不減少NE釋放，可能與其阻滯a2受體有關(guān)(Kurz T等，Circulatio

19、n 2001)lCOPEPNICUS試驗(yàn)入選對(duì)象是經(jīng)過(guò)治療能得到代償?shù)牟∪?，亦就是還有收縮儲(chǔ)備者l綜合BEST和COPEPNICUS試驗(yàn)的結(jié)果目前還不能將b受體阻滯劑擴(kuò)大應(yīng)用于“失代償”的NYHA IV級(jí)患者Braunwald E:lb阻滯劑成功地用于心衰后，是否可以認(rèn)為以往的認(rèn)識(shí):“b腎上腺素能神經(jīng)支持衰竭的心臟”，已有了180度的轉(zhuǎn)變？事實(shí)并不盡然。臨床試驗(yàn)中，b阻滯劑必須從極小量開(kāi)始；謹(jǐn)慎而緩慢地增加劑量，就是為了避免過(guò)快地撤除腎上腺素能的支持而使心衰惡化。l薈萃分析：19項(xiàng)試驗(yàn)：2279例心衰患者，比較美托洛爾與卡維地洛治療前后LVEF的變化。l結(jié)果： 卡維地洛增加LVEF優(yōu)于美托洛爾

20、；美托洛爾改善最大運(yùn)動(dòng)耐量?jī)?yōu)于卡維地洛l結(jié)論： 卡維地洛改善心功能優(yōu)于美托洛爾LVEF的比較l入選對(duì)象包括不同的人群，不同的藥物劑量，不同長(zhǎng)短的療程，測(cè)量LVEF的方法也不相同，很難加以比較lLVEF增加是否有益，取決于其來(lái)源和機(jī)制：正性肌力藥，擴(kuò)血管劑均使LVEF，卻增加死亡率只有來(lái)源于內(nèi)源性心肌功能改善的LVEF增加，才真正有益，直接比較美托洛爾與卡維地洛，二種藥物對(duì)LVEDV程度相似lLVEF是一臨床替代指標(biāo)：遠(yuǎn)不及臨床事件降低的硬指標(biāo)重要爭(zhēng) 議lb1腎上腺素能受體信號(hào)傳遞是最主要的心臟毒性通路l阻滯b1受體是b阻滯劑的一類(lèi)效應(yīng)l選擇性b1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性b/a 阻滯劑

21、卡維地洛，無(wú)論是在逆轉(zhuǎn)心室重塑或降低死亡 的危險(xiǎn)性方面，均同樣有效結(jié) 論l可能有益于心功能的改善(LVEF)lb2阻滯的“溶交感”作用可能不利于進(jìn)行性心衰患者上述差別是否有臨床意義，是否會(huì)影響到臨床終點(diǎn)-死亡率，從各自安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)的比較或很多試驗(yàn)的薈萃分析均不能定論直接比較的COMET(Carvedilol and MetoprololEuropean Trial)試驗(yàn)正進(jìn)行中b1阻滯b2、a1 阻滯-全受體阻滯是否更好？l選擇性b1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性b/a阻滯劑均可用于治療心力衰竭目前的重點(diǎn)：l將循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐， 將b阻滯劑盡可能多地應(yīng)用于有適應(yīng)證的病人

22、l選擇何種b阻滯劑是次要的現(xiàn)階段：l所有慢性收縮性心衰，NYHA II、III級(jí)患者，LVEF3540%，病情穩(wěn)定者，均必需應(yīng)用b阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受l應(yīng)告知病人：癥狀改善常在治療23月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；副作用常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長(zhǎng)期用藥。lb阻滯劑不能應(yīng)用于“搶救”急性心衰患者，包括難治性心衰需靜脈給藥者。lNYHA IV級(jí)心衰患者，需待病情穩(wěn)定(4天內(nèi)未靜脈用藥；已無(wú)液體潴留并體重恒定)后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。l應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用b阻滯劑、地高辛亦可應(yīng)用b阻滯劑在心衰的應(yīng)用l支氣管痙攣性疾病l心動(dòng)過(guò)緩(心率60次/分

23、) lII度及以上房室傳導(dǎo)阻滯(除非已按裝起搏器)l有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用b阻滯劑的禁忌癥l起始治療前病人已無(wú)明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。lb阻滯劑必須從極小劑量開(kāi)始(美托洛爾 12.5mg/日、比索洛爾 1.25mg/日、卡維地洛 3.125mg 一日二次。每24周劑量加倍)。l達(dá)最大耐受量或靶劑量后長(zhǎng)期維持。不按照病人的治療反應(yīng)來(lái)確定劑量。b阻滯劑的起始和維持治療與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治療3 3個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析性亞組分析性亞組分析性亞組分析 10

24、0 mg (高劑量組高劑量組)Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.每個(gè)劑量組的病人數(shù)每個(gè)劑量組的病人數(shù)每個(gè)劑量組的病人數(shù)每個(gè)劑量組的病人數(shù)低劑量組604412高劑量組12021433其他184156總計(jì)19902001美托洛爾安慰劑(n)(n)與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治療3 3個(gè)月后的劑量相關(guān)的回顧性亞組分析個(gè)月后的劑量相關(guān)的回顧性亞組分析個(gè)月后的劑量相關(guān)的回顧性亞組分析個(gè)月后的劑量相關(guān)的回顧性亞組分析13個(gè)月隨訪前死亡或失訪 (RR = 0.60)劑量組Wikstrand

25、J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.4周 (41mg)6周 (80mg)8周 (151mg)基線基線2周 (21mg)2周 (17mg)4周 (32mg)6周 (64mg)8周與 3月 (76mg)心率(次/分)美托洛爾控釋片劑量6570758085050100150200與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治療3 3個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析個(gè)月后劑量相關(guān)的回顧性亞組分析3 月 (192mg)小劑量組大劑量組Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.總死亡率總死亡率總死亡率總死亡率隨訪月百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾p = 0.0096降低危險(xiǎn) = 44%安慰劑美托洛爾p = 0.0067降低危險(xiǎn) = 36%百分比低劑量組低劑量組每每3個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪(n=1016)高劑量組高劑量組每每3個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療與研究藥物治療與研究藥物治