碘佛醇精制工序設(shè)備清潔驗證方案

1、碘佛醇精制工序設(shè)備清潔驗證方案 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份驗證方案審批驗證方案的起草：起草部門姓名/職位簽名/日期生產(chǎn)車間李艷衛(wèi)/技術(shù)員QC魏良俊/主管QC王廣會/主任設(shè)備部喬江紅/主管QA魏寧/Q A驗證方案的 審核部門姓名/職位簽名/日期生產(chǎn)車間王毅/主任QC胡景偉/主任設(shè)備部陶利民/部長QA周華/主任驗證方案的 批準(zhǔn)部門姓名/職位簽名/日期原料藥分公司劉利/副經(jīng)理原料藥分公司朱漢帥/副經(jīng)理原料藥分公司王洪森/生產(chǎn)總監(jiān)QA梁榮興/主任變更記載文件名稱文件編號修訂號變更內(nèi)容變更時間碘佛醇精制工序設(shè)備清潔驗證方案V-F-C 66 004A初次起草本文件2021.04目錄 TOC o 1-3 h z u

2、HYPERLINK l _Toc335778101 1.0緒論 PAGEREF _Toc335778101 h 5 HYPERLINK l _Toc335778102 1.1驗證根底及內(nèi)容 PAGEREF _Toc335778102 h 5 HYPERLINK l _Toc335778103 1.2驗證目的 PAGEREF _Toc335778103 h 6 HYPERLINK l _Toc335778104 1.3適用范圍 PAGEREF _Toc335778104 h 6 HYPERLINK l _Toc335778105 1.4驗證時間 PAGEREF _Toc335778105 h 6

3、 HYPERLINK l _Toc335778106 2.0驗證小組的組成及職責(zé) PAGEREF _Toc335778106 h 7 HYPERLINK l _Toc335778107 3.0相關(guān)驗證和相關(guān)文件 PAGEREF _Toc335778107 h 8 HYPERLINK l _Toc335778108 4.0風(fēng)險評估 PAGEREF _Toc335778108 h 9 HYPERLINK l _Toc335778111 5.0驗證內(nèi)容 PAGEREF _Toc335778111 h 16 HYPERLINK l _Toc335778112 5.1 設(shè)備的清潔方法 PAGEREF _

4、Toc335778112 h 16 HYPERLINK l _Toc335778113 5.2 設(shè)備清洗取樣程序 PAGEREF _Toc335778113 h 19 HYPERLINK l _Toc335778114 5.3 殘留限度的計算 PAGEREF _Toc335778114 h 28 HYPERLINK l _Toc335778115 5.4 驗證檢測工程及標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc335778115 h 30 HYPERLINK l _Toc335778116 5.5檢驗方法 PAGEREF _Toc335778116 h 31 HYPERLINK l _Toc3357781

5、17 6.0文件檢查 PAGEREF _Toc335778117 h 31 HYPERLINK l _Toc335778118 7.0清潔驗證結(jié)論 PAGEREF _Toc335778118 h 31 HYPERLINK l _Toc335778119 8.0再驗證 PAGEREF _Toc335778119 h 32 HYPERLINK l _Toc335778120 9.0參考文獻(xiàn) PAGEREF _Toc335778120 h 32 HYPERLINK l _Toc335778125 11.0 驗證數(shù)據(jù)統(tǒng)計表 PAGEREF _Toc335778125 h 32緒論驗證根底及內(nèi)容 由于碘

6、佛醇產(chǎn)品API將從607車間搬遷至616車間進(jìn)行生產(chǎn)，廠房、設(shè)備及生產(chǎn)工藝均發(fā)生了改變，故參照原工藝中碘佛醇精制工序設(shè)備的清洗方法并結(jié)合2021版GMP標(biāo)準(zhǔn)的要求起草了新車間碘佛醇精制工序各設(shè)備的清洗操作規(guī)程。為確保碘佛醇精制工序設(shè)備按照確定的SOP進(jìn)行清洗后，能夠滿足生產(chǎn)需要，可有效防止藥品污染和交叉污染，特制定此清潔驗證方案。 碘佛醇精制工序為碘佛醇生產(chǎn)的最后一個工序，該工序分為溶解、過濾、析晶、濃縮、過濾、枯燥、內(nèi)包、外包所用到的設(shè)備見下表，工藝過程簡介如下：向反響釜中投入甲醇、一批碘佛醇粗品全量，攪拌至溶清后壓入616-2精烘包不銹鋼反響釜中，投入正丁醇，加熱濃縮料液直至釜內(nèi)溫度118

7、，濃縮結(jié)束，料液通過過濾洗滌枯燥機(jī)過濾后枯燥?？菰锝Y(jié)束后稱量、包裝。碘佛醇精制工序所用到的設(shè)備反響釜RE61620、反響釜RE61621、反響釜RE61622、過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603均為生產(chǎn)碘佛醇專用。開始本次驗證前，應(yīng)確保取樣回收率實驗均已完成，且回收率及其RSD值均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并將回收率平均值代入結(jié)果計算，確保精制工序設(shè)備清潔方法能夠滿足生產(chǎn)需要，可有效防止藥品污染和交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)將碘佛醇精制工序所涉及到的設(shè)備列表如下：序號設(shè)備名稱設(shè)備編號規(guī)格型號設(shè)備材質(zhì)1反響釜一般區(qū)RE616202000L搪玻璃2反響釜一般區(qū)RE61621500L搪玻璃3反響釜潔凈區(qū)RE616222

8、000L不銹鋼4過濾洗滌枯燥機(jī)潔凈區(qū)CT61603TN1200不銹鋼5成品取樣器潔凈區(qū)35N/A不銹鋼本次驗證主要包括以下內(nèi)容：1、風(fēng)險評估2、設(shè)備的清潔方法3、本次驗證的內(nèi)容及驗證參數(shù)4、主要殘留物及清洗溶劑確實認(rèn)5、最難清潔部位確認(rèn)6、取樣方法確認(rèn)7、允許殘留量的計算8、清潔驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)9、檢驗方法目測、TOC、微生物、內(nèi)毒素)驗證目的確認(rèn)生產(chǎn)后設(shè)備按崗位清潔規(guī)程清潔后，各評價指標(biāo)均符合規(guī)定，且沒有來自清潔過程所帶來的污染，能夠有效防止污染和交叉污染，符合生產(chǎn)下一批次產(chǎn)品的要求。適用范圍本方案適用于616車間碘佛醇碘佛醇精制工序設(shè)備的清洗驗證。驗證時間方案于2021.06進(jìn)行連續(xù)三批清

9、潔驗證。2.0驗證小組的組成及職責(zé)部門職位角色主要任務(wù)原料藥分公司生產(chǎn)總監(jiān)驗證小組組長驗證方案和報告的審核、批準(zhǔn)原料藥分公司質(zhì)量經(jīng)理驗證小組副組長驗證方案和報告的審核、批準(zhǔn)原料藥分公司生產(chǎn)經(jīng)理驗證小組副組長驗證方案和報告的審核、批準(zhǔn)616車間車間主任驗證生產(chǎn)小組組長驗證方案和報告的審核，組織驗證的實施車間技術(shù)員工藝軟件驗證方案和報告的起草，驗證報告的數(shù)據(jù)匯總，生產(chǎn)人員的培訓(xùn)生產(chǎn)操作人員生產(chǎn)人員負(fù)責(zé)按照驗證方案對設(shè)備進(jìn)行清洗QA主任驗證QA小組組長負(fù)責(zé)驗證方案和報告的審核、批準(zhǔn)驗證管理工藝軟件驗證方案和報告的審核，驗證報告的評價，QA人員的培訓(xùn)現(xiàn)場QAQA負(fù)責(zé)清洗后樣品的取樣QC主任驗證QC小組

10、組長負(fù)責(zé)驗證方案和報告的審核室主任工藝軟件負(fù)責(zé)驗證方案和報告的起草，QC人員的培訓(xùn)檢驗員QC人員負(fù)責(zé)驗證方案QC局部的起草，驗證樣品的檢驗和回收率的驗證設(shè)備部部長驗證設(shè)備組組長負(fù)責(zé)驗證方案和報告的審核設(shè)備管理工藝軟件負(fù)責(zé)驗證方案和報告的起草3.0相關(guān)驗證和相關(guān)文件3.1 相關(guān)SOP規(guī)程號標(biāo) 題MF-66 001A碘佛醇工藝規(guī)程PO-66 042A碘佛醇精制崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程PO-66 043A碘佛醇內(nèi)包崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程PO-66 044A碘佛醇外包崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程PO-66 056A反響釜RE61620標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程PO-66 057A反響釜RE61621標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程PO-66 058A反響釜RE

11、61622標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程PO-66 067A過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-QM 102-54-01制藥用水總有機(jī)碳測定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QC-037C清潔驗證程序QS-011D驗證主方案QS-003C變更控制QS-004D偏差管理3.2相關(guān)驗證規(guī)程號標(biāo) 題V-B-U 734AAHU61601/02空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證V-B-U 735AAHU61603空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證VO-B-P 66 002A不銹鋼反響釜RE61622噴淋球清洗效果確認(rèn)V-B-P 66 020A搪玻璃反響釜RE61620設(shè)備確認(rèn)V-B-P 66 020A搪玻璃反響釜RE61621設(shè)備確認(rèn)V-B-P 66 020A不銹

12、鋼反響釜RE61620設(shè)備確認(rèn)V-B-P 66 034A過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603設(shè)備確認(rèn)風(fēng)險評估4.1 風(fēng)險評估方法根據(jù)SOP：QS-020?風(fēng)險評估?，采用FMECA的模式對依托泊苷清潔驗證進(jìn)行風(fēng)險分析：風(fēng)險識別：列出所有可能存在的風(fēng)險。計算風(fēng)險優(yōu)先數(shù)RPN ( risk priority number) ：RPN是事件發(fā)生的 嚴(yán)重度 、 發(fā)生 頻率 和 發(fā)現(xiàn)程度 三者乘積，用來衡量可能的缺陷，以便采取預(yù)防措施。風(fēng)險降低：然后針對這些風(fēng)險列出相應(yīng)的預(yù)防措施。風(fēng)險接受：風(fēng)險降低后，對所有風(fēng)險的S、O、D值進(jìn)行打分，并計算RPN值。當(dāng)RPN值低于30時，認(rèn)為風(fēng)險可以接受。RPN = Seve

13、rity (嚴(yán)重度) Occurrence (發(fā)生頻率) Detection (發(fā)現(xiàn)程度) 通過本項風(fēng)險評估，將清潔驗證過程中所存在的風(fēng)險加以分析，并采取了適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險降低手段，將風(fēng)險控制在可接受的范圍內(nèi)，從而降低清潔驗證失敗的可能性。SOD值表：分?jǐn)?shù)Severity(嚴(yán)重度)5嚴(yán)重影響因產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，對病人造成嚴(yán)重傷害或死亡4高因產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，造成病人輕度不良反響非藥品固有特性造成3中等對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量無影響，產(chǎn)品外包裝原因引起投訴2低對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量無影響，外觀有瑕疵1沒影響對產(chǎn)品無影響分?jǐn)?shù)Occurrence(發(fā)生頻率)5根本確定發(fā)生概率極高4高發(fā)生概率高3中等因人員經(jīng)驗缺乏，操作復(fù)雜，可能會

14、發(fā)生，概率中等2低因人員的經(jīng)驗缺乏，可能會發(fā)生，概率低1根本不可能現(xiàn)行管理程序下不發(fā)生，或發(fā)生概率極低分?jǐn)?shù)Detection(發(fā)現(xiàn)程度)5不可能采取任何措施都不能檢測到4難現(xiàn)有的管理程序下檢測不到3中等增加取樣或檢驗可以檢測到2較容易現(xiàn)行管理程序有可能檢測到1容易現(xiàn)行管理程序完全可以檢測到4.2 失敗原因分析魚骨圖人員驗證失敗取樣及檢驗設(shè)備清潔方法3、SOP不完全，缺少局部設(shè)備設(shè)施或工器具的清潔方法11、取樣方法沒有代表性理1、人員未按SOP操作2、SOP不夠詳盡12、檢驗方法不合理13、檢驗結(jié)果存在誤差8、設(shè)備材質(zhì)不利于清潔9、設(shè)備結(jié)構(gòu)不利于清潔4、清潔方法不合理7、清潔劑沒有充分去除6、設(shè)

15、備管道清潔不到位5、清潔死角清潔不到位10、取樣方法不合理4.3 FMECA模式分析：序號分類潛在失效模式潛在失效后果嚴(yán)重度S潛在失效起因/機(jī)理發(fā)生頻率O當(dāng)前的控制手段發(fā)現(xiàn)程度DRPN風(fēng)險評定1人員人員未按SOP操作人員未按SOP操作，導(dǎo)致驗證結(jié)果不能代表實際效果。5人員培訓(xùn)不到位，未按SOP操作2在實施驗證之前，要對本驗證相關(guān)的人員進(jìn)行SOP和驗證方案的培訓(xùn)，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行確認(rèn)。 110可以接受2清潔方法SOP不夠詳盡，沒有足夠的指導(dǎo)性。清潔效果不能完全重現(xiàn)4SOP規(guī)定不詳細(xì)，可操作性不夠。4當(dāng)前SOP已經(jīng)考慮了SOP的可操作性和指導(dǎo)性，不過對于細(xì)節(jié)方面的考慮仍存在風(fēng)險。232存在風(fēng)險，需

16、采取控制措施3SOP不完全，缺少局部設(shè)備設(shè)施或工器具的清潔方法。缺少個別物品的清潔方法5SOP不完整，不能覆蓋所有待驗證物品。3當(dāng)前的SOP已經(jīng)全面考慮了待驗證的物品，在驗證前要核對SOP的完整性。115可以接受4清潔方法不合理不能有效地將殘留物清洗掉，可能造成批次間的交叉污染4未能根據(jù)產(chǎn)品的理化性質(zhì)和設(shè)備性質(zhì)選擇適宜的洗滌劑及清洗方法。2根據(jù)碘佛醇成品的性質(zhì)，選用純化水作為清洗劑，不僅能有效去除殘留物，還能防止溶劑殘留造成的污染。18可以接受5清潔死角清潔不到位清潔死角清潔不到，設(shè)備清潔不徹底，導(dǎo)致產(chǎn)品污染。4對設(shè)備未進(jìn)行詳盡的評估，未確認(rèn)其最難清潔部位，未建立針對死角的清潔方法。4碘佛醇精

17、制工序所有設(shè)備均為專用設(shè)備，目前采用目視的方法檢查清潔程度。232存在風(fēng)險，需采取控制措施6設(shè)備管道清潔不到位設(shè)備管道清潔不到位，管道中殘留物料，對產(chǎn)品造成污染4管道清潔不到位1管道為不銹鋼，光滑不易積液416可以接受7清潔劑沒有充分去除清潔劑沒有充分去除，造成對下批產(chǎn)品的污染。3去除清潔劑殘留的方法不充分。2目前采取清潔后烘干或吹干等枯燥措施，去除清潔劑殘留。318可以接受8設(shè)備設(shè)備材質(zhì)質(zhì)不利于清潔1、設(shè)備材質(zhì)或構(gòu)造容易吸附物料，難以清潔；2、設(shè)備清潔情況不利于目視或擦拭等取樣手段。5在設(shè)備選型時，未對設(shè)備結(jié)構(gòu)及產(chǎn)品性質(zhì)進(jìn)行足夠的分析評價1設(shè)備選型時綜合考慮了設(shè)備的結(jié)構(gòu)及材質(zhì)，確保材質(zhì)光滑平

18、整，且不易粘集物料，容易清潔。15可以接受9設(shè)備結(jié)構(gòu)不利于清潔設(shè)備中存在不易清潔部位，容易積存物料，造成清潔不徹底，對下批物料形成污染。41、設(shè)備選型以及設(shè)備安裝時未考慮周全，造成了清潔難點；2、制定清潔方法時，未充分考慮這些點的清潔。2檢查清潔方法中對這些難清潔部位的清洗方法，并對能拆下的部門拆卸清潔，目視清潔程度。216可以接受序號分類潛在失效模式潛在失效后果嚴(yán)重度S潛在失效起因/機(jī)理發(fā)生頻率O當(dāng)前的控制手段發(fā)現(xiàn)程度DRPN風(fēng)險評定10取樣及檢驗取樣方法不合理取樣的方法不能將取樣區(qū)域的殘留全部取下來。4選擇的取樣方法不合理；4現(xiàn)在的取樣方法考慮了設(shè)備和殘留物的性質(zhì)，但是取樣方法有待驗證。2

19、32存在風(fēng)險，需采取控制措施11取樣方法沒有代表性取樣點不能代表設(shè)備最難清潔區(qū)域。4未對設(shè)備難清潔部位進(jìn)行充分的評估2對設(shè)備難清潔區(qū)域進(jìn)行評估18可以接受12檢驗方法不合理造成結(jié)果不準(zhǔn)確，不能反映清潔驗證的真實情況5檢驗方法不合理2清潔驗證前所用的檢驗方法均經(jīng)過確認(rèn)，可以滿足驗證要求110可以接受13檢驗結(jié)果存在誤差檢驗結(jié)果不能反映實際情況。51、檢驗人員未按照SOP進(jìn)行操作；2、檢驗過程中發(fā)生偏差等異常現(xiàn)象21、確保檢驗人員已經(jīng)接受培訓(xùn)，并考核合格。2、發(fā)現(xiàn)偏差及時報告。110可以接受4.4 風(fēng)險降低根據(jù)規(guī)定，當(dāng)RPN值30，不需采取風(fēng)險降低措施；當(dāng)RPN值30，那么需采取風(fēng)險降低措施，從風(fēng)

20、險評定的結(jié)果可以看出，以下共線風(fēng)險RPN值都30，必須采取相應(yīng)的風(fēng)險降低措施以降低風(fēng)險。以下統(tǒng)計表中是為降低風(fēng)險所采取的措施：序號風(fēng)險描述采取的措施采取風(fēng)險降低措施前采取風(fēng)險降低措施后分類潛在失效模式潛在失效后果SODRPNSODRPN2清潔方法SOP不夠詳盡，沒有足夠的指導(dǎo)性。清潔效果不能完全重現(xiàn)1、審核SOP文件，如果存在操作沒有指導(dǎo)性的問題，對SOP進(jìn)行修訂。2、在驗證實施過程中，如果發(fā)現(xiàn)類似問題，應(yīng)該進(jìn)行記錄，必要時進(jìn)行偏差處理。3、驗證完成后，需要根據(jù)驗證情況核實SOP的指導(dǎo)性。44232431125清潔方法不合理清潔死角清潔不到設(shè)備清潔不徹底，導(dǎo)致產(chǎn)品污染。對設(shè)備難清潔部位進(jìn)行了評

21、估，將使用移動高壓清洗機(jī)對主要設(shè)備進(jìn)行清潔 。44232421810取樣取樣方法不合理取樣的方法不能將取樣區(qū)域的殘留全部取下來。在實施取樣之前，對取樣方法進(jìn)行驗證，驗證合格前方可使用。4423241284.5 風(fēng)險接受針對風(fēng)險評估中采取的措施進(jìn)行清潔驗證，采取風(fēng)險降低措施之后，PRN值降低至可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)RPN值30，降低了風(fēng)險發(fā)生的可能性，清潔驗證應(yīng)針對所采取的措施進(jìn)行驗證。驗證內(nèi)容5.1 設(shè)備的清潔方法 反響釜RE61621、壓濾管道、微過濾器PF61617的清潔方法：當(dāng)生產(chǎn)結(jié)束后，對反響釜RE61621進(jìn)行立即清潔；向反響釜內(nèi)參加純化水沖洗反響釜內(nèi)壁至目視無殘留，純化水沖洗反響釜內(nèi)壁至

22、目視無殘留，沖洗過程中，反復(fù)開關(guān)反響釜底閥下排閥各3次；沖洗完成后，向反響釜內(nèi)參加純化水500Kg，攪拌清洗10分鐘； 翻開微過濾器PF61617，取出濾芯，放入50L純化水中浸泡10分鐘；浸泡結(jié)束，用純化水沖洗濾芯至目視無殘留；將濾芯放入50L純化水中浸泡10分鐘，以下為取樣過程用潔凈的錐形瓶取浸泡液100mL，先進(jìn)行目視檢查，然后用于TOC檢測；攪拌清洗結(jié)束，將微過濾器濾殼安裝好，將清洗水通過壓濾管道排掉，用于清洗壓濾管道、微過濾器PF61617；(此步為取樣過程) 向反響釜內(nèi)參加純化水100Kg，清洗水通過壓濾管道排掉，清洗到最后，在壓濾管道616-2精烘包溶解析晶間內(nèi)管道末端旁路用潔凈

23、的錐形瓶取清洗水100mL，先進(jìn)行目視檢查，然后用于TOC檢測。清洗結(jié)束，將濾芯安裝好，翻開反響釜RE61621釜底空壓，持續(xù)用釜底壓縮空氣吹掃壓濾管道10分鐘；對反響釜內(nèi)壁進(jìn)行目視檢查，確認(rèn)無可見殘留物后，開蒸汽加熱將反響釜RE61621烘干，關(guān)閉反響釜與其它設(shè)備及外界相通閥門，掛已清潔標(biāo)識牌備用。5.1.2 反響釜RE61622的清潔方法：當(dāng)生產(chǎn)結(jié)束后，對反響釜RE61622進(jìn)行立即清潔；通過360噴淋球用純化水沖洗反響釜內(nèi)壁至目視無殘留，純化水沖洗反響釜內(nèi)壁至目視無殘留沖洗過程中，反復(fù)開關(guān)反響釜底閥下排閥各3次；沖洗結(jié)束，向反響釜RE61622內(nèi)參加純化水2000Kg，攪拌清洗10分鐘，

24、清洗水排掉；此步為取樣過程翻開反響釜投料口，在反響釜頂部攪拌軸處按以下圖方式用TOC專用采樣棒擦拭100cm2的面積，放入40mL純化水中，進(jìn)行TOC檢測；在反響釜頂部攪拌軸處按以下圖方式用無菌棉簽擦拭25cm2的面積，放入10mL緩沖液中，進(jìn)行微生物檢測，擦拭完畢用潔凈抹布將擦拭部位清潔，然后關(guān)閉投料口；此步為取樣過程拆下底閥，在反響釜底短接處處按以下圖方式用TOC專用采樣棒擦拭100cm2的面積，放入40mL純化水中，進(jìn)行TOC檢測；在反響釜底短接處按以下圖方式用無菌棉簽擦拭25cm2的面積，放入10mL緩沖液中，進(jìn)行微生物檢測，擦拭完畢用潔凈抹布將擦拭部位清潔，然后反響釜底閥重新裝好；清

25、洗結(jié)束后，對反響釜內(nèi)壁進(jìn)行目視檢查，確認(rèn)無可見殘留物后，開蒸汽加熱將反響釜RE61622烘干，外外表用抹布擦干，關(guān)閉反響釜與其它設(shè)備及外界相通閥門，掛已清潔標(biāo)識牌備用。5.1.3 過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603的清潔方法：向反響釜RE61622中參加純化水2000Kg；通過RE61622和CT61603連接管道將反響釜RE61622中純化水分兩批放入過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603中，同時清洗連接管道；啟動過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603攪拌，攪拌清洗10分鐘，清洗水通過CT61603和RE61620連接管道排掉；此步為取樣過程向反響釜RE61622參加純化水200Kg，通過連接管道放入過濾洗滌枯燥機(jī)中

26、，啟動過濾洗滌枯燥機(jī)攪拌，攪拌10分鐘后清洗水通過CT61603和RE61620連接管道放出，在過濾洗滌枯燥機(jī)與反響釜RE61620連接管道潔凈區(qū)內(nèi)取樣口處用潔凈的錐形瓶取清洗水100mL3，先進(jìn)行目視檢查，然后分別進(jìn)行TOC、內(nèi)毒素、微生物檢測；此處為取樣過程清洗到最后，此處為取樣過程翻開過濾洗滌枯燥機(jī)出料口，在出料口處按以下圖方式用一只TOC專用采樣棒擦拭100cm2的面積，放入40mL純化水中，進(jìn)行TOC檢測；在出料口處按以下圖方式用一只無菌棉簽擦拭25cm2的面積，放入10mL緩沖液中，進(jìn)行微生物檢測，擦拭完畢將過濾洗滌枯燥機(jī)出料口重新裝好；清洗水放完后，用反響釜RE61622釜底壓縮

27、空氣吹掃RE61622和CT61603之間管道至出口無液滴；開蒸汽加熱將過濾洗滌枯燥機(jī)烘干，關(guān)閉過濾洗滌枯燥機(jī)與其它設(shè)備及外界相通閥門，掛已清潔標(biāo)識牌備用。5.1.4 成品取樣器35的清潔方法：當(dāng)成品取樣器使用完后立即進(jìn)行清潔；將成品取樣器內(nèi)芯與外殼拆開，放入30L純化水中浸泡10分鐘；浸泡結(jié)束，用純化水沖洗成品取樣器至目視無殘留；此步為取樣過程將成品取樣器放入30L純化水中浸泡10分鐘，用潔凈的錐形瓶取浸泡液100mL3，先進(jìn)行目視檢查，然后分別用于TOC、微生物、內(nèi)毒素檢測；將成品取樣器放在器具間晾干，晾干后，裝入塑料袋中，掛上已清潔標(biāo)識牌備用。5.2 設(shè)備清洗取樣程序本次驗證的內(nèi)容及驗證

28、參數(shù)序號驗證內(nèi)容驗證參數(shù)參數(shù)名稱工藝參數(shù)驗證參數(shù)1反響釜RE61621及壓濾管道的清潔驗證純化水沖洗目視無殘留目視無殘留純化水用量500Kg500Kg攪拌洗滌10分鐘10分鐘2微過濾器濾芯PF61617濾芯浸泡水量50L50L濾芯浸泡時間30分鐘30分鐘2反響釜RE61622的清潔驗證純化水沖洗目視無殘留目視無殘留純化水用量2000Kg2000Kg攪拌洗滌10min10min3過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603RE61622和CT61603連接管道 的清潔驗證清洗水用量2000Kg2000Kg攪拌洗滌10min10min4成品取樣器35純化水浸泡水量30L30L浸泡時間10min10min注：反響釜

29、RE61620為母液處理釜，清洗效果不做考察。 主要殘留物及清洗溶劑確實認(rèn)序號設(shè)備名稱主要殘留物溶解度清洗方法取樣方法檢測方法1反響釜RE61621碘佛醇易溶于水用純化水沖洗至目視無殘留后，參加純化水500Kg攪拌清洗10分鐘。淋洗水TOC2RE61621和RE61622連接管道碘佛醇易溶于水用反響釜清洗水500Kg清洗。3微過濾器濾芯碘佛醇易溶于水濾芯取出用純化水浸泡30分鐘后沖洗至目視無殘留淋洗水TOC4反響釜RE61622碘佛醇易溶于水純化水沖洗至目視無殘留后參加純化水2000Kg攪拌清洗10分鐘。棉簽擦拭TOC微生物5RE61622和CT61603連接管道碘佛醇易溶于水反響釜RE616

30、22參加純化水2000Kg，分批放入過濾洗滌枯燥機(jī)中，攪拌清洗10分鐘。淋洗水TOC微生物內(nèi)毒素6過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603碘佛醇易溶于水棉簽擦拭TOC微生物7成品取樣器35碘佛醇易溶于水純化水30L浸泡10分鐘后，純化水沖洗至目視無殘留。淋洗水TOC微生物內(nèi)毒素5.2.3 最難清洗部位確認(rèn)5.2.3.1 反響釜：序號設(shè)備名稱設(shè)備部位材質(zhì)殘留物料是否易殘留難清潔原因清洗方式清洗后是否易殘留是否為難清洗點確認(rèn)方式難擦拭易淋洗水1反響釜RE61621內(nèi)壁頂部攪拌軸搪玻璃碘佛醇否位置最高，料液濺上后，較難清潔，純化水清洗否否淋洗水2釜底口短接處搪玻璃否在洗滌時僅僅是被洗滌液浸泡，難以攪拌到否否3反

31、響釜內(nèi)壁搪玻璃否否否4反響釜攪拌槳搪玻璃否否否5反響釜RE61622內(nèi)壁頂部攪拌軸不銹鋼是位置最高，料液濺上后，較難清潔，360噴淋球全方位清洗是是棉簽擦拭6釜底口短接處不銹鋼是在洗滌時僅僅是被洗滌液浸泡，難以攪拌到是是7反響釜內(nèi)壁不銹鋼否否否淋洗水8反響釜攪拌槳不銹鋼否否否擦拭取樣100cm225cm2擦拭取樣100cm225cm25.2.3.2 過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603：序號設(shè)備名稱設(shè)備部位材質(zhì)殘留物料是否易殘留難清潔原因清洗方式清洗后是否易殘留是否為難清洗點確認(rèn)方式難擦拭易淋洗水1過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603機(jī)體內(nèi)壁不銹鋼碘佛醇否純化水?dāng)嚢枨逑捶穹窳芟此?攪拌不銹鋼否否否3出料口不銹

32、鋼是直接接觸物料，清洗時攪拌不到否是棉簽擦拭擦拭取樣100cm225cm25.2.3.3 微過濾器及壓料管道：序號設(shè)備名稱設(shè)備部位材質(zhì)殘留物料是否易殘留清洗方式是否為難清洗點確認(rèn)方式難擦拭易淋洗水1壓濾器內(nèi)壁不銹鋼碘佛醇是拆卸后較易清洗干凈否淋洗水2壓濾管道內(nèi)壁不銹鋼否純化水清洗否 成品取樣器35：序號設(shè)備名稱設(shè)備部位材質(zhì)殘留物料是否易殘留難清潔原因清洗方式清洗后是否易殘留是否為難清洗點確認(rèn)方式難擦拭易淋洗水1成品取樣器35外殼不銹鋼碘佛醇否純化水清洗否否淋洗水2內(nèi)芯不銹鋼否否否重點清潔重點清潔5.2.4 取樣方法：目測法1取樣工具：潔凈的黑色綢布、手電筒2取樣點及取樣方法反響釜內(nèi)壁：清洗結(jié)束

33、后即進(jìn)行目測。投料口附近：清洗結(jié)束后即用黑色綢布浸濕純化水后擦拭，然后立即目測黑色綢布上是否有可見顆?；蚍勰?。最終淋洗水：最后一次清洗水清洗時，用潔凈取樣瓶取清洗水100 mL，立即進(jìn)行目測。設(shè)備連接管道：拆卸后用手電筒照射管道內(nèi)壁目視。3檢測工程及接受標(biāo)準(zhǔn)目測反響釜內(nèi)外表應(yīng)無污跡殘留；目測擦拭后的抹布，應(yīng)無污跡；目測最終淋洗水應(yīng)無可見異物。驗證次數(shù)：每個取樣點對3個批次進(jìn)行取樣。5.2.4.2 淋洗水取樣法：1取樣工具：潔凈枯燥的具蓋取樣瓶100mL規(guī)格。用于微生物、內(nèi)毒素檢測的取樣瓶應(yīng)經(jīng)過滅菌處理。2取樣時間：按驗證的參數(shù)進(jìn)行清洗，取最后一次清洗水清洗的最后沖洗水進(jìn)行目視檢查和TOC檢測。

34、取樣點及取樣方法：在設(shè)備料液出口或管道末端，取最后一次清洗水清洗的最后沖洗水，每個樣品取不少于100 mL，加蓋。在設(shè)備料液出口或管道末端，取清洗水淋洗液，每個樣品取不少于100 mL，加蓋。在取樣前應(yīng)先用沖洗水蕩洗取樣瓶及瓶口3次。檢測工程及接受標(biāo)準(zhǔn) 每個樣品應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、取樣日期、樣品編號和取樣人。樣品應(yīng)及時送QC化檢室，進(jìn)行檢測。驗證次數(shù)：每個取樣點對3個批次進(jìn)行取樣。擦拭法取樣：1取樣工具：Alpha擦拭取樣棒：每個取樣點一個。BD 無菌棉簽：每個取樣點一個。潔凈枯燥的西林瓶20mL：每個取樣點一個。剪刀：一把。溶劑：純化水。取樣時間：按清洗驗證參數(shù)進(jìn)行清洗，在最后一次純

35、化水清洗結(jié)束后立即進(jìn)行取樣。3取樣方法：棉簽擦拭法應(yīng)按照下述規(guī)程進(jìn)行擦拭：用取樣溶劑潤濕棉簽，并將棉簽靠在容器內(nèi)壁上擠壓以除去多余的溶劑。將棉簽頭按在取樣外表上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣外表。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個外表。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。本次驗證方案中，擦拭面積均為25cm2。擦拭方法示意圖如下：擦拭取樣法示意圖 具體取樣方法：序號設(shè)備取樣類別取樣方法1反響RE61621微濾器PF61617連接管道目視檢查反響釜烘干后，對反響釜內(nèi)壁進(jìn)行目視檢查，并將管道拆卸，用手電筒照射管道內(nèi)壁目視無殘留。反響釜烘干后，

36、對反響釜進(jìn)行目視檢查，用浸濕純化水的黑色綢布在投料口附近內(nèi)壁擦拭，然后取出，對黑布進(jìn)行目視檢測。清洗結(jié)束后，對微過濾器內(nèi)壁進(jìn)行目視檢查，用浸濕純化水的黑色綢布在微過濾器內(nèi)壁擦拭，然后取出，對黑布進(jìn)行目視檢測。壓濾結(jié)束后，拆開壓濾管道，對壓濾管道進(jìn)行目視檢查。淋洗水在壓濾管道616-2精烘包析晶間內(nèi)管道末端旁路用潔凈的錐形瓶取清洗水100mL，先進(jìn)行目視檢查，然后用于TOC檢測。淋洗水潔凈的錐形瓶取浸泡液100mL，先進(jìn)行目視檢查，然后用于TOC檢測。2反響釜RE61622目視檢查反響釜烘干后，對反響釜內(nèi)壁進(jìn)行目視檢查，并將管道拆卸，用手電筒照射管道內(nèi)壁目視無殘留。反響釜烘干后，對反響釜進(jìn)行目視

37、檢查，用浸濕純化水的黑色綢布在投料口附近內(nèi)壁擦拭，然后取出，對黑布進(jìn)行目視檢測。棉簽擦拭清洗結(jié)束后，將反響釜底閥卸下，在反響釜底短接處用TOC專用采樣棒擦拭100cm2的面積，放入40mL純化水中，進(jìn)行TOC檢測。清洗結(jié)束后，將反響釜底閥卸下在反響釜底短接處用無菌棉簽擦拭25cm2的面積，放入10mL緩沖液中，進(jìn)行微生物檢測。棉簽擦拭翻開投料口，在頂部攪拌軸處用TOC專用采樣棒擦拭100cm2的面積，放入40mL純化水中，進(jìn)行TOC檢測。翻開投料口，在頂部攪拌軸處用無菌棉簽擦拭25cm2的面積，放入10mL緩沖液中，進(jìn)行微生物檢測。3過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603淋洗水清洗到最后，在過濾洗滌枯燥

38、機(jī)與反響釜RE61620連接管道潔凈區(qū)內(nèi)取樣口處用潔凈的錐形瓶取清洗水100mL3，先進(jìn)行目視檢查，然后分別進(jìn)行TOC、內(nèi)毒素、微生物檢測。棉簽擦拭清洗結(jié)束后，翻開過濾洗滌枯燥機(jī)出料口，在出料口處用一只TOC專用采樣棒擦拭100cm2的面積，放入40mL純化水中，進(jìn)行TOC檢測。清洗結(jié)束后，翻開過濾洗滌枯燥機(jī)出料口，在出料口處用一只在無菌棉簽擦拭25cm2的面積，放入10mL緩沖液中，進(jìn)行微生物檢測。4成品取樣器35淋洗水用潔凈的錐形瓶取浸泡液100mL3，先進(jìn)行目視檢查，然后分別用于TOC、微生物、內(nèi)毒素檢測。5.2.6 樣品編號及檢測工程：設(shè)備名稱設(shè)備編號取樣方法樣品編號檢測方法反響釜RE

39、61621淋洗水SRE2101SRE2103SRE2105TOCSRE2102SRE2104SRE2106TOC反響釜RE61622棉簽擦拭CRE2201CRE2205CRE2209TOCCRE2202CRE2206CRE2210微生物CRE2203CRE2207CRE2211TOCCRE2204CRE2208CRE2212微生物過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603淋洗水SCT0301SCT0304SCT0307TOCSCT0302SCT0305SCT0308微生物SCT0303SCT0306SCT0309內(nèi)毒素棉簽擦拭CCT0301CCT0303CCT0305TOCCCT0302CCT0304CCT

40、0306微生物成品取樣器35淋洗水S3501S3504S3507TOCS3502S3505S3508微生物S3503S3506S3509內(nèi)毒素樣品編號原那么：例如在CRE2201中，C表示樣品源自棉簽擦拭，RE表示設(shè)備類型，即反響釜，22表示22號反響釜，01表示第一個樣品。5.3 殘留限度的計算 根據(jù)?原料藥GMP實施指南?：“清潔驗證化學(xué)殘留可接受限度可采用10ppm，作為其清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)。碘佛醇精制工序設(shè)備為碘佛醇精制專用，因此我們選擇：總殘留限度=最小批產(chǎn)量10ppm作為殘留限值。 碘佛醇精制工序設(shè)備內(nèi)外表積計算：序號設(shè)備名稱設(shè)備編號規(guī)格內(nèi)外表積1反響釜RE61621500L3.6m

41、22RE61621RE61622連接管道N/ADN500.84m23微過濾器PF61617N/A0.62m24反響釜RE616222000L9.3m25RE61622CT61603連接管道N/ADN500.49m26過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603CT61603TN12006.4m27成品取樣器3590cm0.1m2合計21.25m25.3.3各設(shè)備允許殘留量確實定：5.3.3.1 碘佛醇精制工序總殘留限值計算：10ppm法：WA= GB10ppm= GB1010-6= 263.67 Kg1010-6=2636.7mg式中WA清洗后主要殘留物A所許可的最大總殘留量 GB清洗后待生產(chǎn)物料B的最小批量

42、5.3.3.2 單個設(shè)備清洗水殘留限值計算：單個設(shè)備清洗水殘留限值=總殘留量所有設(shè)備內(nèi)外表積和單個設(shè)備內(nèi)外表積清洗水用量；單個設(shè)備的清洗水TOC限度總有機(jī)碳=單個設(shè)備殘留限值12碘佛醇含碳量碘佛醇分子量=單個設(shè)備殘留限值1218807.11。5.3.3.3 單個設(shè)備擦拭取樣殘留限值=總殘留量所有設(shè)備內(nèi)外表積和100cm240mLTOC限度總有機(jī)碳=單個設(shè)備殘留限值12殘留物中含碳數(shù)量殘留物分子量=單個設(shè)備擦拭取樣殘留限值1218807.115.3.3.4 碘佛醇精制工序各設(shè)備取樣許可殘留限度如下表所示：淋洗水：設(shè)備名稱設(shè)備編號內(nèi)表面積取樣方法清洗水用量單個設(shè)備總殘留限值清洗水TOC限度反響釜R

43、E616215.1m2淋洗水500Kg12.7mg/L3.4mg/L連接管道N/A微過濾器濾芯N/A0.62m2淋洗水50L2.6mg/L0.7mg/L連接管道N/A6.4m2淋洗水2000Kg4.1mg/L1.1mg/L過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603成品取樣器350.1m2淋洗水30L0.4mg/L0.11mg/L棉簽擦拭：設(shè)備名稱設(shè)備編號內(nèi)外表積取樣方法緩沖液TOC反響釜RE616229.3 m2棉簽擦拭8.3mg/L過濾洗滌枯燥機(jī)CT616036.4 m2棉簽擦拭8.3mg/L說明：由于GMP規(guī)定的非無菌原料藥的清潔用水為純化水即可，因此計算出的殘留限值小于純化水標(biāo)準(zhǔn)500ppb的均可以以

44、純化水標(biāo)準(zhǔn)作為清潔驗證的殘留限值，即500ppb。5.4 驗證檢測工程及標(biāo)準(zhǔn)序號驗證內(nèi)容驗證參數(shù)檢驗工程標(biāo)準(zhǔn)1反響釜RE61621RE61621和RE61622連接管道釜體內(nèi)壁及管道目視無殘留黑布擦拭目視無可見異物清洗水外觀目視無可見異物清洗水TOCTOC檢測值活性物質(zhì)殘留3.4mg/L2微過濾器PF61617微過濾器內(nèi)壁目視無殘留濾芯目視目視無殘留黑布擦拭目視無可見異物濾芯浸泡液外觀目視無可見異物活性物質(zhì)殘留0.7mg/L3反響釜RE61622釜體內(nèi)壁及管道目視無殘留黑布擦拭目視無可見異物釜頂攪拌軸棉簽擦拭TOCTOC檢測值活性物質(zhì)殘留8.3mg/L棉簽擦拭微生物耗氧菌總數(shù)50CFU/ 25cm2釜底短接棉簽擦拭TOCTOC檢測值活性物質(zhì)殘留8.3mg/L棉簽擦拭微生物耗氧菌總數(shù)50CFU/ 25cm24RE61622和CT61603連接管道過濾洗滌枯燥機(jī)CT61603枯燥機(jī)內(nèi)壁目視無殘留淋洗水外觀目視無可見異物淋洗水TOCTOC檢測值活性物質(zhì)殘留1.1mg/L內(nèi)毒素內(nèi)毒素0.25Eu/ mL微生物限度耗氧菌總數(shù)100CFU/mL棉簽擦拭棉簽擦拭TOCTOC檢測值活性物質(zhì)殘留8.3mg/L棉簽擦拭微生物耗氧菌總數(shù)50CF