臨床非劣效性與等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 一

1、臨床非劣效性與等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以安慰劑作為對(duì)照的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)一直被視為藥物開(kāi)發(fā)中的金標(biāo)準(zhǔn)，它在確認(rèn)新的試驗(yàn)藥物的療效優(yōu)于安慰劑方面發(fā)揮著重要的作用。然而，如果有現(xiàn)成的療效肯定的藥物，仍用安慰劑對(duì)照做臨床試驗(yàn)，會(huì)面臨倫理上的困難。隨著愈來(lái)愈多可供應(yīng)用的有效藥物的出現(xiàn)，療效有突破的新藥愈來(lái)愈少，因而藥物臨床研究的目的發(fā)生了轉(zhuǎn)變。在陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，更多的情形是探求新藥與標(biāo)準(zhǔn)的有效藥物相比其療效是否不差或療效相等(嚴(yán)格地說(shuō)，療效相等應(yīng)該是既不比標(biāo)準(zhǔn)藥差，也不比標(biāo)準(zhǔn)藥好)，而并不一定要知道新藥是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥，由此而提出了非劣效性/等效性試驗(yàn)(noninfer_iority/equivalenc

2、etrials)1。非劣效性/等效性試驗(yàn)與通常意義下的優(yōu)效性試驗(yàn)(superioritytrials)在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析上是有區(qū)別的。近年來(lái)，盡管對(duì)設(shè)計(jì)和分析該類(lèi)試驗(yàn)已給予強(qiáng)調(diào)，但遺憾的是，許多非劣效性/等效性臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)缺少針對(duì)性，仍仿照安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的方式進(jìn)行，因而導(dǎo)致了非劣效性/等效性試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)、無(wú)效假設(shè)和備選假設(shè)確定、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和結(jié)論推斷等方面的不夠合理，難以達(dá)到設(shè)想的目的2。本文擬主要介紹有關(guān)非劣效性/等效性試驗(yàn)中涉及的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面的一些具體問(wèn)題，至于在設(shè)計(jì)時(shí)還必須考慮的有關(guān)對(duì)照的選定等問(wèn)題可參考文獻(xiàn)2及ICH文件E10：“臨床試驗(yàn)對(duì)照的選擇”3。1 非劣效性/等效性界值從

3、臨床上講，一種新藥的藥效不比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥差，到底臨床上可接受的最大允許的范圍是多少呢？或者說(shuō)，新藥比對(duì)照藥最低到多大程度才能算“非劣效(noninferiority)”呢？類(lèi)似地，新藥和對(duì)照藥的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過(guò)多少才可認(rèn)為是“等效(equivalence)”呢？這就涉及到臨床非劣效性/等效性界值(nonferiority/equivalencemargin)的問(wèn)題。為敘述方便，我們統(tǒng)一用6表示界值，并以-6表示劣側(cè)界值，以6表示優(yōu)側(cè)界值。顯然，非劣效性試驗(yàn)僅用-6個(gè)界值，而等效性試驗(yàn)要用-6和6兩個(gè)界值。6是一個(gè)有臨床意義的值，該值的選定至關(guān)重要。若6選大了，將把藥效達(dá)

4、不到要求的藥物判斷為非劣效或等效而推向市場(chǎng)；若6選小了，則可能會(huì)埋沒(méi)一些本可推廣使用的藥物。這一數(shù)值不應(yīng)大于安慰劑對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)確認(rèn)有效的效應(yīng)差值。一般來(lái)說(shuō)，6的決定應(yīng)該由臨床學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家商討聯(lián)合做出，而不是單獨(dú)地依賴(lài)統(tǒng)計(jì)學(xué)家。注意，選定6時(shí)一定要從臨床藥效角度，結(jié)合以往的試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)進(jìn)行成本效益分析等諸多方面反復(fù)論證。6界值必須在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段決定并在試驗(yàn)方案中闡明，一旦確定，事后不得隨意更改。除非發(fā)現(xiàn)新的6界值比原先選定的6界值更合理，在揭盲之前可作更正，并在修訂方案中陳述理由。一旦揭盲，不得更改。根據(jù)既往的經(jīng)驗(yàn)4，對(duì)有些臨床定量指標(biāo)的等效界值，有學(xué)者提供了可供參考的建議標(biāo)準(zhǔn)，例如

5、血壓可取為0.67kPa(5mmHg)，膽固醇可取為0.52mmol.L-l(20mg.dl-l)，白細(xì)胞可取為0.5X109.L-1(500個(gè)/mm3)；當(dāng)難以確定時(shí)，可酌取1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5。對(duì)兩組率而言，有人建議6最大不應(yīng)超過(guò)對(duì)照組樣本率的1/5。有作者指出，6不能過(guò)小，否則，所需的樣本含量可能會(huì)不切實(shí)際。盡管6值的選定并不容易，但若試驗(yàn)的目的就是為了確認(rèn)非劣效性/等效性，人們也不得不面對(duì)這些困難并解決之。藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)例1：為了顯示一種新藥血管緊張素II拮抗劑(Allantagonist)治療輕中度原發(fā)性高血壓的降壓效果是否不差于標(biāo)準(zhǔn)藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

6、抑制劑(ACEinhibitor)，請(qǐng)按照非劣效性試驗(yàn)的要求制定非劣效界值6。該試驗(yàn)以藥物ACE作為陽(yáng)性對(duì)照，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)取仰臥舒張壓(SDBP,單位為mmHg)。既往的許多ACE與安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)顯示，兩組SDBP與基線相比平均舒張壓下降值的差值至少達(dá)到10mmHg才能認(rèn)可藥物的療效，即最小的藥物效應(yīng)差值=10mmHg。基于臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)的綜合考慮，經(jīng)討論認(rèn)為用6=3mmHg(約為的30%)作為非劣效性試驗(yàn)的界值是合理的。2 判定非劣效性/等效性的假設(shè)檢驗(yàn)方法假設(shè)檢驗(yàn)(hypothesestesting)是基于一定的檢驗(yàn)假設(shè)進(jìn)行推斷的一類(lèi)方法。我們平時(shí)所做的絕大多數(shù)檢驗(yàn)假設(shè)為兩組相等的零

7、假設(shè)，其統(tǒng)計(jì)推斷往往僅限于兩者的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若P>a，意味著統(tǒng)計(jì)上“不能拒絕零假設(shè)”，但并非說(shuō)明零假設(shè)成立，更沒(méi)有理由說(shuō)兩組相等，因?yàn)闄z驗(yàn)的效能(poweroftest)未知；如PWa，雖然可“拒絕零假設(shè)”，但也只能推斷兩者在統(tǒng)計(jì)上有差別，而不能評(píng)價(jià)差別的大小。這難以滿足臨床實(shí)際中需要評(píng)價(jià)療效差別的要求。為了能對(duì)非劣效性/等效性進(jìn)行推斷，需要建立有別于傳統(tǒng)的檢驗(yàn)假設(shè)2,5,6。為方便敘述，統(tǒng)一用如下符號(hào)作為組別或參數(shù)：T二試驗(yàn)治療組，也泛指相應(yīng)組效應(yīng)的參數(shù)(均數(shù)或率)S二標(biāo)準(zhǔn)治療組，即陽(yáng)性對(duì)照組，也泛指相應(yīng)組效應(yīng)的參數(shù)(均數(shù)或率)6=非劣效/等效界值。非劣效性試驗(yàn)用-6，等效性試

8、驗(yàn)用-6和62.1檢驗(yàn)假設(shè)的構(gòu)建和檢驗(yàn)用統(tǒng)計(jì)量無(wú)效假設(shè)(nullhypotheses)和備選假設(shè)(alternativehypotheses)分別用H0和Ha表示。以a作為總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。表1列舉了幾種不同情形下的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算的通用公式。表1不同試驗(yàn)類(lèi)型的檢驗(yàn)假設(shè)本表所示的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量假設(shè)數(shù)據(jù)來(lái)自大樣本，數(shù)據(jù)分布正常。其中d為T(mén)組樣本效應(yīng)值減去S組樣本效應(yīng)值的差值，即d=T-S,sd為d的標(biāo)準(zhǔn)誤。z為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。2.2 結(jié)論的推斷2.2.1非劣效性試驗(yàn)由于只進(jìn)行一次單側(cè)檢驗(yàn)(one_sidedtest),若PWa，則HO被拒絕，可推論T非劣效于S；若P>a，則還

9、不能下非劣效的結(jié)論。這里的a含義是，當(dāng)T比S療效差，其效應(yīng)差值實(shí)際上超過(guò)6時(shí)，錯(cuò)誤地下T非劣效于S結(jié)論的概率。2.2.2 等效性試驗(yàn)由于需要在兩個(gè)方向上同時(shí)進(jìn)行兩次單側(cè)檢驗(yàn)(twoone_sidedtests)，故亦需分別推斷。若PlWa/2和P2Wa/2同時(shí)成立(注意每次檢驗(yàn)的水準(zhǔn)只用總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a的一半)，則兩個(gè)無(wú)效假設(shè)均被拒絕，前者推論T不比S差，后者推論T不比S好，因此綜合的推斷是T和S具有等效性；若P1和P2中的任何一個(gè)大于a/2，則不可下等效的結(jié)論。這里的a含義是，當(dāng)T與S的療效差值實(shí)際超過(guò)6(包括差-6以下或好6以上兩種情況)時(shí)，錯(cuò)誤地下T和S等效結(jié)論的概率。2.2.3 優(yōu)效性試

10、驗(yàn)有兩種不同的情形。一種是嚴(yán)格意義上的，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度考慮的優(yōu)效性，這時(shí)所用的假設(shè)為通常的零假設(shè)，為單側(cè)檢驗(yàn)。目前臨床試驗(yàn)中一般用此概念。如果能拒絕無(wú)效假設(shè)，可下統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)效的結(jié)論。當(dāng)然這種優(yōu)效性較弱，有時(shí)可看作是邊緣優(yōu)效性。另一種是從臨床意義上提出的優(yōu)出一定量的優(yōu)效性，姑且也用6表示該量。此時(shí)若拒絕無(wú)效假設(shè)，可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論。3 判定非劣效性/等效性的可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法亦可用于非劣效性/等效性的判定，該方法通過(guò)構(gòu)建有關(guān)參數(shù)差別的可信區(qū)間(confidenceinterval,縮寫(xiě)為CI)作為評(píng)價(jià)的決策準(zhǔn)則。CI方法在ICH的指導(dǎo)原則中曾予以推薦，指出：對(duì)非劣效性或等效性試驗(yàn)安全

11、性與耐受性的評(píng)價(jià)，應(yīng)用可信區(qū)間比用假設(shè)檢驗(yàn)更佳1。一些具體的方法，可參見(jiàn)文獻(xiàn)6。假定總的可信度取100(1-a)%，以CL表示可信區(qū)間的下限，以CU表示可信區(qū)間的上限。3.1非劣效性試驗(yàn)按單側(cè)100(1-a)%可信度，計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL，若CL,g)完全在-6,8)范圍內(nèi)，或者CL>-6，可下非劣效性的結(jié)論。3.2等效性試驗(yàn)按雙側(cè)100(1-a)%可信度，計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL和上限CU，若CL,CU完全在-6,6范圍內(nèi)，或者-6<CL<CU<6，可下等效性的結(jié)論。3.3優(yōu)效性試驗(yàn)按單側(cè)100(l-a)%可信度，計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL。若CL,g)不包括0,或CL>0，可下統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性的結(jié)論；若CL,g完全超出(-8,6)范圍，或者CL>6，可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論。例2：繼續(xù)上例。假使：6=3mmHg,兩組合并標(biāo)準(zhǔn)差s=8mmHg,兩組樣本含量均為120，取單側(cè)a=0.05，方案規(guī)定可用兩步法(見(jiàn)后)。主要指標(biāo)結(jié)果：SDBP與基線相比平均下降值，T=14mmHg,S=12mmHg。經(jīng)計(jì)算：d=14-12=2mmHg,sd=8(1/1201/120)1/2