臨床試驗(yàn)療效的評(píng)價(jià)

1、療效的評(píng)價(jià)療效可通過(guò)比較病人治療前后病情的變化來(lái)評(píng)價(jià)。在治療進(jìn)行過(guò)程中也可評(píng)價(jià)，以確定病人病情改善的程度和速度。有許多確定病人病情改善或惡化的方法。這些方法中許多為主觀性的，如各種問(wèn)卷法或量表法，而有些則是客觀性的指標(biāo)，如用儀器設(shè)備測(cè)量體溫、血壓、心率、呼吸流速等，然后以具體的數(shù)值記錄下來(lái)?？陀^指標(biāo)更適合表明基線（治療前），與治療后的差異而主觀性的指標(biāo)結(jié)果在解釋時(shí)往往有更大的隨意性。因此應(yīng)當(dāng)盡可能地使主觀指標(biāo)通過(guò)改善評(píng)估方法進(jìn)行客觀地表述，如采用精心設(shè)計(jì)的量表或標(biāo)尺法等。最通用的量表為赫密頓抑郁癥量表。用該量表可以評(píng)估病人抑郁癥的嚴(yán)重程度。醫(yī)生通過(guò)詢問(wèn)病人許多有關(guān)他們的感覺和所經(jīng)歷癥狀的問(wèn)題，

2、然后給每個(gè)問(wèn)題的答案按照程度打分，最后將每一問(wèn)題的分?jǐn)?shù)累加得到總分，將治療前后的總分進(jìn)行比較就可以得出病人的療效如何的結(jié)論?，F(xiàn)在有許多類似的量表，可以對(duì)不同的病癥進(jìn)行評(píng)價(jià)。量表常常采用四分制或五分制。例如，在評(píng)價(jià)病有的疼痛程度時(shí)，可請(qǐng)病人將其疼痛分為無(wú)、微、中等和嚴(yán)重四級(jí)。也可以再加一級(jí)，如非常嚴(yán)重，以使描述更為精確（圖4.1）。疼痛程度：無(wú)口微口中等口嚴(yán)重口非常嚴(yán)重口圖4.1量表打分示例另一種量表的例子是直觀類比打分法（Visualanaloguescale,VAS）或標(biāo)尺法。一般用100mm長(zhǎng)的一條線的一頭代表某種癥狀的極端情況，例如，如果要想評(píng)價(jià)病人的睡眠情況，可以在線條的最左端標(biāo)注“一

3、點(diǎn)沒睡”，而在線條的最右端標(biāo)注“經(jīng)歷過(guò)的最好睡眠”（圖4.2）。在詢問(wèn)病人前一天晚上的睡眠狀況時(shí)，可請(qǐng)他或她在該線條上標(biāo)注記號(hào)來(lái)代表其睡眠情況。然后度量從最左端到病人所標(biāo)記號(hào)位置的距離就可以記錄下來(lái)作為該病人的睡眠情況?？梢钥闯觯庇^類比打分法是一種主觀感覺定量化的方法。同樣，對(duì)病人疼痛程度的評(píng)價(jià)也可以采用類似的方法。將會(huì)行到比圖4.1所示方法更精確的結(jié)果。100mm一實(shí)所點(diǎn)際經(jīng)沒睡歷睡眠過(guò)的70mm最好睡眠圖4.2直觀類比打分法示例采用客觀性的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，當(dāng)然更能反映療效的量變化。但是，檢查項(xiàng)目的設(shè)置要與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)，數(shù)量并不是越多越好，特別是創(chuàng)傷性的檢查。同時(shí)還要考慮費(fèi)用問(wèn)題。在

4、選擇檢查項(xiàng)目時(shí)，應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)：關(guān)聯(lián)性：與試驗(yàn)的目的相一致；普通性：能觀測(cè)所有受試者的變化； 準(zhǔn)確性：觀測(cè)值與真實(shí)值接近的程度高； 精確性：能無(wú)偏倚地反映各種現(xiàn)象，且多次觀測(cè)結(jié)果的重復(fù)性好； 靈敏性：能夠反映受試者最小的變化； 依從性：受試者和醫(yī)務(wù)人員樂于接受等?？梢杂靡豁?xiàng)重要指標(biāo)，如治愈率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，或采用幾項(xiàng)指標(biāo)反映療效，如生存率、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率等。也可采用多因素分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷；還可以綜合多項(xiàng)指標(biāo)，如癥狀、體癥、料驗(yàn)室檢查、病因?qū)W指標(biāo)等形成一項(xiàng)最終的療效評(píng)價(jià)結(jié)果，如痊愈（cure）、顯效（excellet）、好轉(zhuǎn)（improvement）或無(wú)效（failure）。任何標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)當(dāng)科

5、學(xué)合理，使藥品審評(píng)人員能夠接受。不管選擇什么方法來(lái)評(píng)價(jià)療效，都要謹(jǐn)慎從事，確保所采用方法的可靠性和有效性，更重要的是適合表示治療前后的差別。許多常規(guī)的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)僅僅適于診斷疾病，但用來(lái)評(píng)估病人的病情變化卻不夠精確和可靠。統(tǒng)計(jì)人員最好盡早介入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以便選擇最合適的評(píng)價(jià)方法。在評(píng)價(jià)療效時(shí)的一個(gè)混淆性因素是安慰劑效應(yīng)。在開發(fā)新藥時(shí)，重要的是要證明用活性藥品治療比用安慰劑治療更有效。要得到這一點(diǎn)并不容易，許多化合物因此而“流產(chǎn)”。同樣重要的是比較新藥與已有藥品，包括在市場(chǎng)一線使用的藥品的療效。這是藥品審批部門和醫(yī)生尤為關(guān)注的問(wèn)題。臨床試驗(yàn)中中心效應(yīng)的評(píng)價(jià)及處理方法摘要探討多中心臨床試驗(yàn)中，中心

6、效應(yīng)的評(píng)價(jià)與處理方法，采用Breslow-Day檢驗(yàn)對(duì)有效率的中心間差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用CMH方法對(duì)組間有效率及療效等級(jí)進(jìn)行分析，采用logistic回歸方法對(duì)中心效應(yīng)及有效率或療效等級(jí)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果提示，Breslow-Day檢驗(yàn)只能對(duì)有效率的中心間差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，而不能對(duì)療效等級(jí)的中心差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，CMH方法不能同時(shí)考慮其它協(xié)變量的影響。關(guān)鍵詞多中心臨床試驗(yàn)；中心效應(yīng)；Breslow-Day檢驗(yàn)；CMH檢驗(yàn)；logistic回歸；有序結(jié)果的logistic回歸中圖分類號(hào)：R51文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-2501（2004）09-1073-04我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法中規(guī)定，新藥的II、

7、III期臨床試驗(yàn)必須是多中心的。多中心臨床試驗(yàn)可以在較短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠多的病例數(shù)，同時(shí)，來(lái)自多中心的病例比來(lái)自單中心的病例更具有代表性，可以使所得結(jié)論的應(yīng)用面更廣泛。但由于各中心的試驗(yàn)條件不完全相同，所得結(jié)論也不盡相同。因此，在評(píng)價(jià)療效時(shí)，必須考慮中心間效應(yīng)的差別。當(dāng)中心間差距較大時(shí)，如果直接合并各中心資料，可能會(huì)對(duì)總的結(jié)論有一定影響。這里涉及到兩個(gè)問(wèn)題，其一是評(píng)價(jià)中心效應(yīng)是否存在，其二是如何扣除中心效應(yīng)的影響對(duì)療效進(jìn)行比較。目前，評(píng)價(jià)有效率的中心間差別，常用Breslow-Day檢驗(yàn)；而消除中心間的差異對(duì)療效的影響，常采用CMH（Cochran-Mental-Haenszel）方法。本文

8、簡(jiǎn)單介紹有效率的中心間差別的Breslow-Day檢驗(yàn)，以及扣除中心效應(yīng)的CMH方法；并進(jìn)一步討論logistic回歸模型在對(duì)中心效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和修正中的應(yīng)用。1實(shí)例在一項(xiàng)5中心的II期臨床試驗(yàn)中，每個(gè)中心48例，試驗(yàn)組和安慰劑組各24例。試驗(yàn)結(jié)果如下（ITT集）。試評(píng)價(jià)各中心間是否存在差異，并對(duì)該資料進(jìn)行分析（表1）。表15個(gè)中心有效率和療效的比較中心組別無(wú)效有效有效率（）合計(jì)無(wú)效進(jìn)步顯效近愈1治療組1491079.1724安慰劑組1562112.50242治療組2571175.0024安慰劑組1281316.67243治療組2461275.0024安慰劑組1473012.50244治療組25

9、61170.8324安慰劑組1012208.33245治療組3561066.6724安慰劑組8114120.83242CMH方法2.1有效率評(píng)價(jià)在評(píng)價(jià)有效率時(shí)，結(jié)果變量為二分類的，此時(shí)可以用Breslow-Day檢驗(yàn)對(duì)各中心有效率的齊同性(homogeneity)進(jìn)行檢驗(yàn)。該統(tǒng)計(jì)量近似服從自由度(degreeoffreedom,DF)為“中心數(shù)-1”的X分布，計(jì)算可以借助于SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件。本例Breslow-Day檢驗(yàn)：X2=2.1743,DF=4,P=0.7037。說(shuō)明各中心間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。記每個(gè)四格表的4個(gè)頻數(shù)分別為a，b，c，d，合計(jì)用n表示，用下標(biāo)j表示第j個(gè)中心，貝山第j中心

10、的a對(duì)應(yīng)的理論頻數(shù)及方差為：Mj=(aj+bj)(aj+cj)/njVj=(aj+bj)(cj+dj)(aj+cj)(bj+dj)/nj2(nj-1)則扣除中心效應(yīng)后的兩組有效率比較的CMHX2為(Cochran-Mantel-HaenszelStatistics)：X2CMH=(Eaj-E叫2/“該統(tǒng)計(jì)量近似服從自由度為1的X2分布。本例，CMH檢驗(yàn)的X2=83.7494,DF=1,Pv0.001。從而，可以認(rèn)為，扣除中心效應(yīng)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組的有效率高于安慰劑對(duì)照組。2.2療效等級(jí)的評(píng)價(jià)在評(píng)價(jià)療效等級(jí)時(shí)，結(jié)果變量為有序多分類的，不能用Breslow-Day檢

11、驗(yàn)對(duì)中心間的療效等級(jí)是否存在差異進(jìn)行評(píng)價(jià)。但可以用CMH方法扣除中心間的差異(不管是否真的有差異)，對(duì)兩組的療效等級(jí)進(jìn)行比較。此時(shí)，CMHX2的計(jì)算與上不同，但仍服從自由度為1的X2分布。本例CMHX2=89.3660,Pv0.0001。這表示扣除中心間差異后，仍可認(rèn)為試驗(yàn)組和對(duì)照組的療效等級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3Logistic回歸對(duì)有效率的評(píng)價(jià)Breslow-Day檢驗(yàn)只能對(duì)二分類變量的中心間差異進(jìn)行分析，而對(duì)多分類以及有序多分類變量無(wú)能為力，且CMH方法只能評(píng)價(jià)扣除中心間差異后，組間是否存在差異。即上述方法對(duì)評(píng)價(jià)中心間是否有差異，與扣除中心差異后兩組間比較是分別完成的。而logistic回

12、歸可以對(duì)兩種分析同時(shí)進(jìn)行。以無(wú)效（Y=0）和有效（Y=1）作為因變量，此時(shí)，因變量為0-1變量（二分類變量），以組別treat和中心center作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸。其中，不同中心用啞變量表示（表2）。表25個(gè)中心的啞變量（dummyvariables）表示CenterCntlCnt2110201300400500Cnt3Cnt4Cnt5000000100010001分別建立包含中心效應(yīng)和不包含中心效應(yīng)的logistic回歸，比較兩者的對(duì)數(shù)似然函數(shù)值（loglikelihoodratio），從而判斷是否存在中心效應(yīng)。不包含中心效應(yīng)的logistic回歸方程：logitP=a+B

13、treat包含中心效應(yīng)的logistic回歸方程：logitp=a+Btreat+BCnq+B2cnt2+B3cnt3+B4cnt4;用4個(gè)變量cnqcnt4表示5個(gè)中心。用SAS建立回歸方程，并作比較（表3）。表3扣除中心效應(yīng)有效率比較的logistic回歸包含中心效應(yīng)的logistic回歸不包含中心效應(yīng)的logistic回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P參數(shù)項(xiàng)-1.01640.207124.0733<0.0001-1.01160.206424.0143<0.0001Treat2.82520.335071.1290<0.00012.81310.333471

14、.2003<0.0001Cntl-0.13180.32520.16430.6852Cnt2-0.13180.32520.16430.6852Cnt30.00010.32470.00000.9997Cnt40.26330.32530.65550.4181對(duì)數(shù)似然函數(shù)值-118.153-118.547中心效應(yīng)的似然比檢驗(yàn)X2=-2X(118.153-118.547)=0.789,df=4,P=0.9399結(jié)果表明，4個(gè)中心的參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)對(duì)比包含與不包含中心參數(shù)的模型的對(duì)數(shù)似然函數(shù)值，得X2=0.789,DF=4,P=0.939，故可以認(rèn)為中心間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在扣除了中心間的差

15、異后，兩個(gè)組有效率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WaldX2=71.1290,Pv0.0001)。需要注意的是，這里的4個(gè)中心cnt1cnt4參數(shù)的假設(shè)檢驗(yàn)，表示1-4中心分別與第5中心相比較。1-4中心間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以通過(guò)比較各自的系數(shù)之間的差異即中心效應(yīng)的檢驗(yàn)不是根據(jù)4個(gè)中心參數(shù)的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果，而是用包含中心效應(yīng)的模型與不包含中心效應(yīng)的模型兩者的似然函數(shù)進(jìn)行似然比檢驗(yàn)。4累積優(yōu)勢(shì)的logistic回歸對(duì)療效等級(jí)的評(píng)價(jià)有時(shí)，結(jié)果變量是等級(jí)變量，即為有序多分類的(ordinalresponse)，例如無(wú)效、進(jìn)步、顯效、近愈。此時(shí)，不能用傳統(tǒng)的logistic回歸進(jìn)行分析，而應(yīng)建立有序結(jié)果

16、的累積優(yōu)勢(shì)logistic回歸(ordinallogisticregression)。設(shè)結(jié)果變量Y為k個(gè)等級(jí)的有序變量，k個(gè)等級(jí)分別用1,2,.，k表示。有序分類結(jié)果的logistic回歸定義為：該模型稱為累積優(yōu)勢(shì)模型(cumulativeoddsmodel)，該模型有(k-1)+p個(gè)參數(shù)，aj和Bi為待估參數(shù)(j=1,2，k-1,i=1,2,p)。aj(j=1,2,.,k-1)，為k-1個(gè)常數(shù)項(xiàng)；Bi為回歸系數(shù)。當(dāng)k=2時(shí)，累積優(yōu)勢(shì)模型就退化為普通的二類結(jié)果的logistic模型。也就是說(shuō)，有序結(jié)果的累積優(yōu)勢(shì)logistic,回歸是普通的logistic,回歸的一個(gè)推廣。其分析思路相同(表4

17、)。表4扣除中心效應(yīng)的療效等級(jí)比較的累積優(yōu)勢(shì)logistic回歸包含中心效應(yīng)的logistic回歸不包含中心效應(yīng)的logistic回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P常數(shù)項(xiàng)1-1.33890.1736259.4850<0.0001-1.33460.173259.4010<0.0001常數(shù)項(xiàng)20.33970.15594.74740.02930.33790.15564.71650.0299常數(shù)項(xiàng)31.56830.180275.7592<0.00011.56620.179875.8729<0.0001Treat-1.34870.146185.2308<0

18、.0001-1.34160.145884.7036<0.0001Cntl0.18050.24250.55370.4568Cnt2-0.05590.24170.05350.8171Cnt30.08370.24200.11960.7295Cnt4-0.04090.24170.02870.8655對(duì)數(shù)似然函數(shù)值-277.938-278.433中心效應(yīng)的似然比檢驗(yàn)X2=0.991,df=4,P=0.9112中心效應(yīng)的比較方法同樣采用似然比檢驗(yàn)。結(jié)論為：中心間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，XkO.991,P=0.9112?？鄢行拈g差異后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的療效等級(jí)存在差異。5討論多中心臨床試驗(yàn)是由一個(gè)研究者負(fù)

19、責(zé)，在不同試驗(yàn)中心按同一試驗(yàn)方案，同時(shí)、平行進(jìn)行的一種聯(lián)合臨床試驗(yàn)。本人認(rèn)為，對(duì)多中心臨床試驗(yàn)必須進(jìn)行中心間一致性的評(píng)價(jià)，并且，對(duì)主要療效指標(biāo)的比較與評(píng)價(jià)必須在扣除中心效應(yīng)(無(wú)論是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。各分中心的資料因樣本含量較少，宜進(jìn)行描述性分析，而不必進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，單獨(dú)發(fā)表各分中心的結(jié)果是不妥當(dāng)?shù)?。另一種分析和處理中心效應(yīng)的方法是meta分析(metaanalysis)。該方法實(shí)際上是一個(gè)加權(quán)平均(weightedverage),對(duì)各中心的樣本含量、觀察指標(biāo)的方差等進(jìn)行加權(quán)，樣本含量多的中心權(quán)重大，而方差大的中心權(quán)重小。Logistic回歸用于處理和分析中心效應(yīng)的

20、另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在回歸模型中可以增加很多協(xié)變量(covariate)。因?yàn)?，影響療效指?biāo)的因素很多，例如，患者的年齡、病情嚴(yán)重程度、是否有并發(fā)癥、基線(baseline)等，用CMH方法或meta分析，一次只能對(duì)一兩個(gè)協(xié)變量進(jìn)行校正，而用logistic回歸模型，可以在分析和處理中心效應(yīng)時(shí)，對(duì)其它多個(gè)因素同時(shí)進(jìn)行分析，還可以分析因素間的交互作用(interaction)。因此logistic回歸的應(yīng)用是非常方便、靈活的。臨床研究和評(píng)價(jià)一般規(guī)律的主要要素臨床研究的一般規(guī)律是在臨床研究過(guò)程中必須遵循的共同準(zhǔn)則，如何認(rèn)識(shí)和把握臨床研究的一般規(guī)律，在理論和實(shí)踐層面均具有十分重要的意義。筆者通過(guò)對(duì)此問(wèn)題的

21、思考和在藥品臨床評(píng)價(jià)中的體會(huì)，總結(jié)了以下臨床研究和評(píng)價(jià)一般規(guī)律的主要要素。1、臨床研究在藥品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中的地位勿容置疑，臨床研究在藥品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中處于核心和關(guān)鍵的階段。藥品上市許可的直接證據(jù)來(lái)自充分可靠的人體研究，因此臨床研究對(duì)于揭示藥品的特點(diǎn)，闡述其安全有效性，闡明病人的獲益和風(fēng)險(xiǎn)有著不可替代的作用，對(duì)于藥品的注冊(cè)上市有著決定性的意義。2、臨床研究應(yīng)該處理好主觀與客觀的關(guān)系臨床研究中一定要處理好主觀愿望和主觀推論與客觀數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，加強(qiáng)對(duì)于試驗(yàn)方法學(xué)的評(píng)價(jià)和試驗(yàn)質(zhì)量的控制，以保證實(shí)事求是地得出客觀的結(jié)論。（1）臨床試驗(yàn)中要避免主觀愿望對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)論解釋中帶來(lái)的不客觀傾向。不了解患者

22、真正的治療需求，不通過(guò)探索和確證的研究過(guò)程，僅追求形式上滿足注冊(cè)最低要求的I、II、III期臨床試驗(yàn)，主觀地希望藥品上市，是目前國(guó)內(nèi)臨床研究犯下主觀主義錯(cuò)誤的思想基礎(chǔ)。劑量選擇是臨床試驗(yàn)中比較容易受主觀愿望影響的環(huán)節(jié)，有的企業(yè)主觀希望研究的新藥優(yōu)于目前已經(jīng)上市流通的藥品，因而他們可能在臨床試驗(yàn)中通過(guò)不斷提高劑量以到達(dá)優(yōu)效目的，而錯(cuò)過(guò)了病人有效和安全之間到達(dá)最佳平衡的劑量，或混淆了對(duì)病人的最大化治療與最合適治療之間的界線，這種傾向在今天已經(jīng)有諸多藥品選擇的情況下越來(lái)越突出，使得藥品的劑量不斷地加大。在一些已經(jīng)上市的藥品中經(jīng)過(guò)多年使用后，均發(fā)現(xiàn)存在劑量過(guò)大的問(wèn)題（利尿劑在高血壓中多年的高劑量使用，

23、近年才發(fā)現(xiàn)，利尿劑的使用應(yīng)該遵循低劑量原則），一定要避免主觀的愿望左右了對(duì)于客觀事實(shí)的判斷，錯(cuò)過(guò)了本應(yīng)該淘汰的藥品或錯(cuò)過(guò)藥品的最佳劑量。（2）臨床試驗(yàn)中要避免主觀推論對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)論解釋中帶來(lái)的不客觀傾向。藥品的研究是一個(gè)不斷尋求客觀證據(jù)，證明安全有效的過(guò)程，任何的主觀推論均需要十分慎重。在藥品研究和評(píng)價(jià)中，重客觀證據(jù)，輕主觀推論的思想應(yīng)該貫穿于整個(gè)過(guò)程中。臨床試驗(yàn)中，觀察指標(biāo)的選擇，結(jié)果分析解釋等環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)主觀推論的傾向，在替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)之間的關(guān)系尚未明確建立時(shí)，從替代終點(diǎn)推導(dǎo)臨床獲益進(jìn)行過(guò)多解釋就是主觀推論典型的表現(xiàn)。許多的臨床試驗(yàn)中CAST試驗(yàn)，正性肌力藥在心衰中的試驗(yàn)等）證實(shí)了

24、這種解釋的有害性。（3）保證試驗(yàn)結(jié)果客觀的重要手段是要加強(qiáng)對(duì)于試驗(yàn)方法學(xué)的評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果的客觀性首先要求研究者對(duì)于每一次試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集均為真實(shí)和客觀的，這需要研究者本人自律、獨(dú)立的臨床監(jiān)察參與、管理部門監(jiān)管共同保證。而對(duì)于試驗(yàn)系統(tǒng)本身，研究者和評(píng)價(jià)者均需要著重對(duì)方法學(xué)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)價(jià)，以避免系統(tǒng)誤差的產(chǎn)生，保證數(shù)據(jù)的客觀性。許多的試驗(yàn)方法如：隨機(jī)化，盲法設(shè)置、采用對(duì)照、觀察指標(biāo)的客觀化、指標(biāo)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化等均為保證試驗(yàn)結(jié)果客觀的重要手段，在評(píng)價(jià)中則需要對(duì)申辦者宣稱的客觀的方法學(xué)進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)價(jià)，所宣稱的隨機(jī)化是否真正地隨機(jī)，盲法的設(shè)置是否確實(shí)執(zhí)行了盲法操作等等。3、臨床研究應(yīng)該處理好部分與整體的關(guān)系置

25、身于藥品的整個(gè)研究過(guò)程中觀察臨床研究在其中的作用和地位，置身于藥品系列臨床研究開發(fā)過(guò)程中設(shè)計(jì)和理解單個(gè)臨床試驗(yàn)在其中的位置，置身于單個(gè)試驗(yàn)的全過(guò)程中觀察試驗(yàn)各個(gè)階段在其中的相互關(guān)系，均需要處理好部分與整體的關(guān)系。（1）臨床研究與整個(gè)藥品研究的關(guān)系臨床研究與整個(gè)藥品研究的關(guān)系是部分與整體的關(guān)系。藥品的研究包括了化學(xué)合成、制劑學(xué)、質(zhì)量控制、作用機(jī)制、藥效藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究等諸多學(xué)科的全面和整體研究，臨床研究在其中雖然有著十分重要的地位，但不注意處理好臨床研究與其他非臨床研究的關(guān)系，忽略非臨床研究對(duì)于臨床研究的支持作用，則容易產(chǎn)生冒進(jìn)和增加患者和臨床研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)開發(fā)過(guò)程中不同制

26、劑間生物利用度的比較來(lái)確定不同制劑間臨床研究安全有效性的關(guān)系，根據(jù)動(dòng)物安全性暴露的程度和結(jié)果決定支持何種程度的臨床研究，根據(jù)動(dòng)物與人體藥代的差異結(jié)果解釋動(dòng)物對(duì)人體反應(yīng)的推測(cè)作用，根據(jù)不同批次樣品臨床不同的安全性反應(yīng)確定藥品質(zhì)量控制中對(duì)于安全性指標(biāo)的設(shè)置和限度等等均說(shuō)明臨床研究與藥品開發(fā)的其他方面的研究具有非常密切的聯(lián)系，割裂這種聯(lián)系是混淆部分與整體在藥品開發(fā)中的具體體現(xiàn)。（2）單個(gè)臨床試驗(yàn)與臨床研究開發(fā)總過(guò)程的關(guān)系臨床研究總的開發(fā)計(jì)劃旨在通過(guò)系列的臨床研究不斷揭示產(chǎn)品的安全、有效、藥代、依從性等方面的特點(diǎn)，而具體的單個(gè)臨床試驗(yàn)作為其中的一部分為整體服務(wù)。單個(gè)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)很大程度上依賴與已經(jīng)完

27、成的研究結(jié)果和總的計(jì)劃目標(biāo)，對(duì)單個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的解釋不能僅居于試驗(yàn)本身，要結(jié)合整體臨床試驗(yàn)中其他試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)藥品臨床研究的總體解釋必須匯集不同試驗(yàn)的結(jié)果，特別要注意不同試驗(yàn)之間的差別及差別產(chǎn)生的原因。（3）臨床試驗(yàn)各階段與試驗(yàn)整體之間的關(guān)系單個(gè)臨床試驗(yàn)由設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析、結(jié)論、報(bào)告等諸多環(huán)節(jié)組成，各環(huán)節(jié)之間密切聯(lián)系，不可分割。不重視彼此之間的聯(lián)系，可能使得一個(gè)設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)由于實(shí)施中的問(wèn)題而不能得出結(jié)論，設(shè)計(jì)、執(zhí)行良好的試驗(yàn)可能由于分析方法錯(cuò)誤而得出錯(cuò)誤的結(jié)論，或者由于報(bào)告質(zhì)量不好而不能給讀者形成整體的試驗(yàn)印象。（4）臨床試驗(yàn)中需要避免以部分替代整體的錯(cuò)誤臨床試驗(yàn)中部分替代整體的錯(cuò)誤在抽樣誤差的控制和結(jié)果的解釋中容易發(fā)生。臨床試驗(yàn)中抽樣誤差的控制實(shí)際是盡可能地減少部分代替整體錯(cuò)誤的發(fā)生。由于病人總體的不可獲得性，因此以抽樣部分病人的治療結(jié)果以反應(yīng)藥物在總體病人中的作用導(dǎo)致的抽樣誤差在臨床試驗(yàn)中客觀存在，但統(tǒng)計(jì)學(xué)原理的合理使用、試驗(yàn)嚴(yán)格按照計(jì)劃執(zhí)行、同時(shí)采用多個(gè)試驗(yàn)互相支持等