多組分反應畢業(yè)答辯

1、L- L-脯氨酸催化芳香醛、吲哚和環(huán)狀脯氨酸催化芳香醛、吲哚和環(huán)狀-1,3-1,3-二羰基二羰基化合物的三組分反應化合物的三組分反應 答答 辯辯 人：人： 指導老師：指導老師： 時時 間間 ： 緒論實驗內(nèi)容實驗結(jié)果與討論總結(jié)與展望目錄致謝1.緒論1.1 多組分反應概述 多組分反應(Multicomponent Reaction，MCR)是指3個或3個以上的起始原料一起參與反應, 用一鍋煮的方法最終生成一個終產(chǎn)物, 在終產(chǎn)物結(jié)構中含有原料片段的合成方法。 多組分反應具有很多優(yōu)點，如不需要分離中間產(chǎn)物，合成產(chǎn)物分子具有多樣性，原子經(jīng)濟性，高效性等。 近年來，隨著多組分串聯(lián)反應在目標分子的全合成和多

2、樣性導向合成中的應用日漸增多，多組分串聯(lián)反應的優(yōu)勢日益體現(xiàn)，可以一步反應就得到關鍵的中間體或基本分子骨架。 吲哚及其衍生物廣泛存在于自然界中，并且展現(xiàn)出了重要的生物活性；而且大量的天然吲哚和合成類吲哚都可以用于藥物治療和農(nóng)業(yè)發(fā)展。其中3-取代吲哚具有很重要的作用，因為其存在于很多天然產(chǎn)物中，被認為具有重要的藥效基團且具有廣泛的生物應用。而對于3-取代吲哚的合成方法，有很多相關文獻報導。1.2 吲哚在多組分反應中的應用YonemitsuYonemitsu等在等在19781978年報導，成功使用醛、吲哚和米氏酸發(fā)生三組分反應得到年報導，成功使用醛、吲哚和米氏酸發(fā)生三組分反應得到3-3-取代吲哚。取

3、代吲哚。Y. Oikawa, H. Hirasawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron Y. Oikawa, H. Hirasawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron Lett.1978 , 20 , 1759. 該體系使用了乙腈作為溶劑，并且底物普適性不好，只使用了米氏酸作為反應底物。產(chǎn)率也有待進一步提高。DebDeb和和BhuyanBhuyan使用了巴比妥酸取代了米氏酸而得到了使用了巴比妥酸取代了米氏酸而得到了YonemitsuYonemitsu型產(chǎn)物型產(chǎn)物 Yonemitsu方法擴展到了聚功能化的吲哚衍生物的合成方面，方法擴展到了聚功能化的吲哚衍生

4、物的合成方面，Renzetti等把等把 TiCl4/Et3N催化催化體系應用于該類反應體系應用于該類反應M. L .Deb, P. J. Bhuyan, Tetrahedron Lett. 2007 , 48 , 2159.NHNNOOR3R3R2CHOR1NHONNOR3R3R1R2該反應體系是在無催化劑，無溶劑條件下進行的，反應效率較高，但是反應產(chǎn)率不夠高，在23%-74%不等。A.Renzetti, E. Dardennes, A. Fontana,etal, J. Org. Chem. 2008 , 73 , 6824+HN+CH2Cl20 oC to r.t.R1HNR2OR3OR1

5、-CHOR2OR3OTiCl4/Et3N81%該催化劑體系可以應用于其它雜環(huán)化合物，產(chǎn)率一般在60%左右，有很大提升空間。但是反應體系的催化劑體系比較復雜，并且溶劑使用二氯甲烷，不滿足綠色化的特點。1.3 設計思路HNHNCHOOOOHORR+3-取代吲哚具有多種用途，具備應用到藥物合成等領域的潛力；該反應之前沒有文獻報導，因此具有創(chuàng)新性；若實現(xiàn)該反應的過程中，可以找到一種高效催化劑體系，使得反應具備選擇性 和產(chǎn)率都很好的特點，則能賦予該合成方法應用到工業(yè)生產(chǎn)中的潛力若能使用綠色溶劑，則反應更加符合綠色化的概念；若反應產(chǎn)物易分離，不需要使用硅膠柱分離，則更加適合于工業(yè)化；若反應的選擇性很好，則

6、原子經(jīng)濟性會相對高；若能找到一個能滿足上述所有特點的體系，即尋找一個反應體系，具備綠色化，高效率，高產(chǎn)率，產(chǎn)物易分離的特點，則是一個很大的進展。2.實驗內(nèi)容2.1 主要儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、PTLC、10mL V形管、400MHz核磁共振儀、紅外光譜儀2.2 芳香醛、1,3-環(huán)己二酮和吲哚的三組分反應實驗步驟：在10mL的V型反應管中，加入芳香醛（1.0mmol）、1,3-環(huán)己二酮（1.0mmol）、吲哚（1.0mmol）和L-脯氨酸（0.1mmol），加入1.0mL乙醇，在80下用三角磁子攪拌，直到反應完成，通過TLC檢測反應的進展。反應完成后，把反應體系置于冰箱（4）中2小時, 然后過濾，用乙醇

7、洗滌（2.0 ml 2）。在空氣中干燥后，即可得到純凈的產(chǎn)物。3. 實驗結(jié)果與討論a: 1a/2a/3a = 1.0/1.0/1.0, 反應劑量: 1.0 mmol, 溶劑: 1.0 ml, 催化劑: 20 mol %, 反應溫度：80 ; b: r.t.; c: 反應劑量: 20.0 mmol.12sarcisineEtOH2 h9013L-pipecolic acidEtOH4 h8514glycineEtOH30 min9515L-prolineNeat4 h1016L-prolineH2O4 h3017L-prolineCH3CN4 h688018L-prolineToluene4 h

8、19L-prolineDCE4 h8520bL-proline (10 mol%)EtOH4 hmessy9921L-proline (10 mol%)EtOH15 min22cL-proline (10 mol%)EtOH15 min97entrycatalystsolventtimeyield (%)1EtOH4 hmessy2TsOH.H2O EtOH4 htrace3Amberlyst 15EtOH4 htrace4Sc(OTf)3EtOH4 htrace5Montmorillonite K-10EtOH4 h trace67LiBr.H2OEtOH4 h20H3BO3EtOH4 h3

9、58N(Et)3EtOH4 h859DABCO.6H2OEtOH4 h9010K2CO3EtOH4 h8011L-prolineEtOH6 min993.1 模型反應的優(yōu)化3.2 底物擴展ONOHR3R1R4R5R1CHO+NR3R2+OR4R5OEtOH, 80 oCR2L-proline (10 mol%)OHNOHClR4d: R = Me (30 min, 76 %)b;4e: R = F ( 2 h, 70 %)bOHNOHCl4f (1 h, 85 %)bONOHClPhR4g: R = H (1.5 h, 86 %);4h: R = Me (40 min, 80 %);4i: R

10、 = Et (50 min, 70 %)OHNOHClR4a: R = H (15 min, 99 %);4b: R = Br (15 min, 99 %);4c: R = OMe (20 min, 96 %)OHNOHR4j: R = F (20 min, 90 %);4k: R = Br (15 min, 99 %)OHNOHCl4l (3 h, 83 %)bFONOHPhR4m: R = H (3 h, 71 %);4n: R = Me (3 h, 83 %);4o: R = Cl (3 h, 93 %);4p: R = CF3 (3 h, 70 %)bONOHPhNO24q (3 h,

11、 86 %)ONOHPh4r (3 h, 89 %)ClClONOHPh4s (3 h, 89 %)ClBrOHNOHPh4t (3 h, 75 %)PhNOHNOH4u: R = H, (15 min, 99 %);4v: R = Br, (30 min, 86 %)RNOHNOH4w (45 min, 85 %)ONOH4y: R = Me (4 h, 75 %);4z: R = iPr (4 h, 80 %)PhClRONOHPhCl4x (50 min, 90 %)3.3 反應的機理研究a) 中間體5b中的地麥冬片段包含一個烯醇式的羥基，而另一片段的羧基與該羥基非常接近，可能形成分子間的氫鍵。因此，可以認為中間體5b比5c更加穩(wěn)定；b) 對于中等產(chǎn)率的體系，主要副產(chǎn)物是通過醛和1,3-環(huán)己二酮的反應而形成的。Naromatic aldehyde + L- prolinedimedone +indoleL- proline- H2O+ H2O5a5c5bROONHROOOHONHROONHpath Apath BHNOOHRdimedoneL- prolineproduct 4+indole產(chǎn)物以沉淀形式析出，是反應向右進行的主要動力4. 總結(jié)與展望 L-脯氨酸/乙醇被證明是能有效應用于一般的芳香醛，1,3-環(huán)己二酮和吲哚反應的催化體系。親核試劑吲哚及其衍生物能成功地應用于