T∕CHATA 021-2022 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級(jí)別肝損傷的藥物治療指南

1、 ICS 11.020中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)指南CCS C 05團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)T/CHATA 0212022抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級(jí)別肝損傷的藥物治療指南Guidelines for drug treatment of different levels of liver injury caused by anti-tuberculosis drugs2022-02-24發(fā)布2022-02-24實(shí)施 T/CHATA 0212022目次前言.II抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級(jí)別肝損傷的藥物治療指南.11范圍.12術(shù)語(yǔ)和定義.13抗結(jié)核藥物肝損傷臨床分級(jí).13.10級(jí)（無(wú)肝損傷）.13.21級(jí)（輕度肝損傷）.13.

2、32級(jí)（中度肝損傷）.13.43級(jí)（重度肝損傷）.13.54級(jí)（肝衰竭）.23.65級(jí)（致命）.24抗結(jié)核藥物肝損傷保肝治療原則.24.1去除病因.24.2對(duì)癥處理.24.3保肝治療.25常用保肝藥物.35.1肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑.35.2解毒保肝類(lèi)藥物.35.3抗炎抗氧化保肝類(lèi)藥物.35.4利膽類(lèi)藥物.35.5基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物.46不同級(jí)別肝損傷保肝藥物治療原則.47肝損傷患者的抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則.48肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與監(jiān)測(cè).58.1抗結(jié)核藥物治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.58.2抗結(jié)核治療期間的監(jiān)測(cè).5附錄A（資料性）不同級(jí)別藥物性肝損傷用藥原則表.6參考文獻(xiàn).8I T/CHATA 0212022前言

3、本文件按照GB/T1.1-2020標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則的規(guī)定起草。II T/CHATA 0212022抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級(jí)別肝損傷的藥物治療指南1范圍本文件規(guī)定了抗結(jié)核藥物肝損傷的分級(jí)、常用保肝藥物、抗結(jié)核藥物肝損傷保肝藥物分級(jí)治療原則及方案，抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則和肝損傷的監(jiān)測(cè)。本文件適用于各級(jí)各類(lèi)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)診斷的結(jié)核病患者或結(jié)核潛伏感染者抗結(jié)核治療或預(yù)防性治療導(dǎo)致的藥物性肝損傷的處置。2術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。2.1 抗結(jié)核藥物肝損傷 anti-tuberculosis drugs induced liver injury，ATB-DILI指由

4、人體使用抗結(jié)核化學(xué)藥物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或藥物及其代謝產(chǎn)物所致的變態(tài)反應(yīng)對(duì)肝臟的病理?yè)p傷。2.2 保肝藥物 liver protection medicine具有改善肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和細(xì)胞膜修復(fù)，增強(qiáng)肝臟解毒功能的藥物。3抗結(jié)核藥物肝損傷臨床分級(jí)3.1 0 級(jí)（無(wú)肝損傷）患者對(duì)使用藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。3.2 1 級(jí)（輕度肝損傷）血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或堿性磷酸酶（ALP）呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBil）<2.5倍正常值上限（ULN）（2.5mg/dL或42.75mol/L），且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭

5、食、腹痛、黃疸等癥狀。3.3 2 級(jí)（中度肝損傷）血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5倍正常值上限，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NR1.5。上述臨床癥狀加重。3.4 3 級(jí)（重度肝損傷）血清ALT和/或ALP升高，TBil5倍正常值上限（5mg/dL或85.5mol/L），伴或不1 T/CHATA 0212022伴INR1.5。臨床癥狀進(jìn)一步加重，或出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增加等，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。3.5 4 級(jí)（肝衰竭）血清ALT和（或）ALP水平升高，總膽紅素10倍ULN（171mol/L）或每日升高1mg/dL或17.1mol/L，INR2.0或凝血酶原活動(dòng)度（PTA）&

6、lt;40%?？赏瑫r(shí)出現(xiàn)腹水、肝性腦病或與藥物性肝損傷相關(guān)的其他器官功能衰竭。3.6 5 級(jí)（致命）因抗結(jié)核藥物性肝損傷導(dǎo)致死亡，或需接受肝移植才能存活。4抗結(jié)核藥物肝損傷保肝治療原則4.1 去除病因停用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物。4.2 對(duì)癥處理4.2.1 積極處理消化道癥狀臥床休息、補(bǔ)充消化酶、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、酸化結(jié)腸，可用乳酶生、西沙必利、乳果糖等藥物治療。4.2.2 加強(qiáng)支持治療補(bǔ)充足夠的液體和熱量、維生素；補(bǔ)充蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、必要電解質(zhì)。4.2.3 促進(jìn)黃疸的消退如患者同時(shí)出現(xiàn)黃疸，則應(yīng)積極促進(jìn)黃疸的消退，防止因膽汁淤積造成肝細(xì)胞進(jìn)一步缺氧性壞死。4.2.4 解毒對(duì)癥治療因異煙肼導(dǎo)致的肝

7、損傷，必要時(shí)應(yīng)用大劑量的維生素B6來(lái)解毒。用法：維生素B6100mg靜脈滴注，一日一次。4.2.5 對(duì)于抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)引起的嚴(yán)重肝損傷可短期（一般 3d-7d）應(yīng)用激素對(duì)癥治療。4.3 保肝治療針對(duì)各種藥物對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損傷的機(jī)制，應(yīng)用保護(hù)肝細(xì)胞的藥物治療，加速肝細(xì)胞解毒。2 T/CHATA 02120225常用保肝藥物5.1 肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑常用肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑：多烯磷脂酰膽堿。多烯磷脂酰膽堿是從大豆中提取的磷脂精制得到的，可直接影響膜結(jié)構(gòu)，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常。推薦治療藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎和慢性乙型肝炎。5.2 解毒保肝類(lèi)藥物常用的解毒保肝類(lèi)藥物如下：a)還原性谷胱

8、甘肽。是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合的含有巰基的三肽，對(duì)藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、乙肝等均有療效。b)葡醛內(nèi)酯。葡萄糖醛酸可使肝糖原含量增加，脂肪儲(chǔ)量減少而發(fā)揮解毒作用。c)硫普羅寧。硫普羅寧是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物，能與自由基可逆性結(jié)合為二硫化合物，抑制氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物對(duì)肝臟細(xì)胞的損傷。5.3 抗炎抗氧化保肝類(lèi)藥物常用抗炎抗氧化保肝類(lèi)藥物如下：a)雙環(huán)醇。雙環(huán)醇片推薦用于治療伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常的輕、中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。b）水飛薊素制劑。對(duì)病毒性肝炎、藥物性肝損傷和酒精性肝損傷都有明顯的療效。c)甘草酸制劑。包括：復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨S、

9、甘草酸二胺、異甘草酸鎂等。甘草酸制劑的抗炎作用機(jī)制為通過(guò)作用于多條炎癥相關(guān)代謝通路，抑制如IL-6、IL-8、TNF-等炎性因子和一些炎癥物質(zhì)的生成，從而減輕肝臟的炎癥與纖維化程度。對(duì)脂肪性肝病、慢性病毒性肝病等有很好的保肝效應(yīng)。d)聯(lián)苯雙酯。有明顯的降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）作用,該藥對(duì)病毒性肝炎病人ALT有迅速明顯的降低作用,為治療慢性肝炎的有效藥物,對(duì)化學(xué)性肝臟損傷亦有明顯的保護(hù)作用。5.4 利膽類(lèi)藥物常用的利膽類(lèi)藥物如下：a）熊去氧膽酸?？纱龠M(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌并減少其重吸收，同時(shí)拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞，廣泛應(yīng)用于各種膽汁淤積性肝臟疾病的治療，效果明確。b）腺苷蛋氨

10、酸。對(duì)妊娠期、肝硬化所致膽汁淤積有良好的治療效果。c）其他。茵梔黃、丹參等，也常應(yīng)用于各種膽汁淤積性肝臟疾病的治療。3 T/CHATA 02120225.5 基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物是通過(guò)影響肝細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，從而發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的作用的藥物。常用藥物如下：a）前列腺素E1。具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。臨床對(duì)于慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝腎綜合征等都顯示較好的輔助治療作用。b）門(mén)冬氨酸/鳥(niǎo)氨酸。門(mén)冬氨酸/鳥(niǎo)氨酸在體內(nèi)可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，直接參與肝細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，最早用于解酒和肝性腦病的治療。c）其他基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物。如：維生素C、復(fù)合維生素B

11、、輔酶A、輔酶Q10、肌苷等。6不同級(jí)別肝損傷保肝藥物治療原則根據(jù)患者抗結(jié)核藥物肝損傷分級(jí)情況給予保肝治療，治療期間監(jiān)測(cè)肝臟酶學(xué)功能、凝血功能、膽紅素代謝等指標(biāo)，觀察肝功能恢復(fù)情況調(diào)整保肝治療方案，同時(shí)密切觀察保肝藥引起的相關(guān)不良反應(yīng)。不同級(jí)別藥物性肝損傷用藥原則見(jiàn)附錄A。嚴(yán)重肝損傷，需要其他方式治療者，參照相關(guān)指南。7肝損傷患者的抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、利福布汀、利福噴丁頻率較高。肝損傷患者的抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則如下：a）TBil正常，ALT3倍ULN，患者無(wú)相關(guān)癥狀和體征，在保肝治療的基礎(chǔ)上，酌情停用

12、肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。b）TBil正常，或升高但2.5mg/dL，3倍ULNALT5倍ULN，停用引起肝損傷的相關(guān)藥物。c）TBil正常，ALT5倍ULN，停用引起肝損傷的相關(guān)藥物。d）血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5mg/dL，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NR1.5，停用影響肝功能的藥物。e）血清ALT和/或ALP升高，TBil5mg/dL，伴或不伴INR1.5，停用所有與肝損傷相關(guān)的藥物。f）血清ALT和/或ALP升高，TBil10mg/dL,或每日上升1.0mg/dL，INR2.0或凝血酶原活動(dòng)度40%，應(yīng)立即停用所有與肝損傷相關(guān)的藥物。g）其他：肝損傷程度已符合停用

13、抗結(jié)核藥的原則，但結(jié)核病病情危及生命時(shí)，應(yīng)在保4 T/CHATA 0212022肝基礎(chǔ)上，選用肝損傷小的藥物繼續(xù)治療，同時(shí)密切關(guān)注肝臟功能變化。肝損傷停藥患者，肝功穩(wěn)定后，可以重新恢復(fù)抗結(jié)核治療。8肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與監(jiān)測(cè)8.1 抗結(jié)核藥物治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗結(jié)核藥物治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括：a）既往有無(wú)藥物性肝損傷病史。b）基礎(chǔ)性疾病：病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、營(yíng)養(yǎng)不良等。c）其他高危因素：高齡、孕婦、正在服用其他可能引起肝損傷的藥物等。8.2 抗結(jié)核治療期間的監(jiān)測(cè)抗結(jié)核治療期間的監(jiān)測(cè)包括：a）癥狀監(jiān)測(cè)。包括發(fā)熱、乏力、消化道癥狀、鞏膜黃染情況或尿色加深等。b）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。包括血清ALT、AS

14、T、ALP，TBil、INR、凝血酶原活動(dòng)度等。開(kāi)始治療至少每月兩次，以后每月一次。如是高風(fēng)險(xiǎn)人群，治療開(kāi)始應(yīng)每周一次，甚至一周兩次。5 T/CHATA 0212022附錄A（資料性）不同級(jí)別藥物性肝損傷用藥原則表不同級(jí)別藥物性肝損傷用藥原則表A.1。表A.1不同級(jí)別藥物性肝損傷用藥原則表肝損傷分級(jí)1級(jí)推薦保肝藥物類(lèi)型常用藥物給藥途徑口服用藥原則肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿三類(lèi)藥中任選一類(lèi)或兩類(lèi)解毒保肝類(lèi)藥物葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧、水飛薊素制劑、甘草酸制劑口服抗炎抗氧化保肝類(lèi)藥物口服2級(jí)肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿口服聯(lián)合使用兩種不同作用機(jī)制藥物，必要時(shí)靜脈用藥。解毒保肝類(lèi)藥物葡

15、醛內(nèi)酯、谷胱口服甘肽、硫普羅寧、抗炎抗氧化保肝類(lèi)藥物水飛薊素制劑、甘草酸制劑、聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、茵梔黃、丹參口服利膽類(lèi)藥物口服3級(jí)肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿口服/靜脈注射兩到三種不同作用機(jī)制的藥物，可以是靜脈用藥（如果膽汁淤積，使用利膽類(lèi)藥物，出現(xiàn)以下三種癥狀中的兩種使用糖皮質(zhì)激素：發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細(xì)胞升高）解毒保肝類(lèi)藥物葡醛內(nèi)酯、谷胱口服/靜脈注射甘肽、硫普羅寧抗炎抗氧化保肝水飛薊素制劑、口服/靜脈注射類(lèi)藥物甘草酸制劑、聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇利膽類(lèi)藥物熊去氧膽酸、腺口服/靜脈注射苷蛋氨酸4-5級(jí)肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿靜脈注射至少三種不同作用機(jī)制的藥物，以靜脈用藥為主。（如果膽汁解毒保肝類(lèi)藥物谷胱甘肽、N-乙靜脈注射酰半胱氨酸6 T/CHATA 0212022抗炎抗氧化保肝水飛薊素制劑、除甘草酸制劑，淤積，使用利膽類(lèi)藥物，使用糖皮質(zhì)激素）類(lèi)藥物甘草酸制劑、聯(lián)其他靜脈注射苯雙酯、雙環(huán)醇利膽類(lèi)藥物基礎(chǔ)代謝類(lèi)藥物糖皮質(zhì)激素熊去氧膽酸