藥理學(xué)第6章膽堿受體激動(dòng)藥和膽堿酯酶抑制藥

1、第六章第六章膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥和膽堿酯酶抑制藥和膽堿酯酶抑制藥123【學(xué)習(xí)目標(biāo)】【學(xué)習(xí)目標(biāo)】 描述有機(jī)磷酯類藥物中毒癥狀和解救描述有機(jī)磷酯類藥物中毒癥狀和解救 識(shí)別毛果蕓香堿、新斯的明的作用、用途和不良反應(yīng)識(shí)別毛果蕓香堿、新斯的明的作用、用途和不良反應(yīng) 領(lǐng)會(huì)其他藥物作用特點(diǎn)領(lǐng)會(huì)其他藥物作用特點(diǎn)第一節(jié)第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥一、一、M、N受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥v乙酰膽堿乙酰膽堿(acetylcholine，Ach) 【藥理作用】小劑量【藥理作用】小劑量Ach靜脈注射可激動(dòng)心臟、靜脈注射可激動(dòng)心臟、胃腸等到平滑肌和腺體的胃腸等到平滑肌和腺體的M受體；劑量稍大時(shí)，還受體；劑量稍大

2、時(shí)，還可激動(dòng)可激動(dòng)N受體，產(chǎn)生相應(yīng)的作用。受體，產(chǎn)生相應(yīng)的作用。 1.M樣作用樣作用 2.N樣作用樣作用 M M樣作用樣作用v 血管舒張血管舒張v 心臟抑制：心力心臟抑制：心力 、心率、心率 、傳導(dǎo)、傳導(dǎo)v 胃腸壁平滑肌及膀胱平滑肌收縮胃腸壁平滑肌及膀胱平滑肌收縮v 支氣管平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮v 瞳孔括約肌收縮瞳孔括約肌收縮縮瞳縮瞳v 腺體分泌增加腺體分泌增加樣作用樣作用 1 1樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮 2 2樣作用：骨骼肌收縮樣作用：骨骼肌收縮v卡巴膽堿（卡巴膽堿（carbacholine，氨甲酰膽堿），氨甲酰膽堿） 其藥理作用類似其藥理作用類似Ach，由于化學(xué)性質(zhì)較，由于

3、化學(xué)性質(zhì)較Ach穩(wěn)定，不易被水解，因此維持時(shí)間較長(zhǎng)。全身給穩(wěn)定，不易被水解，因此維持時(shí)間較長(zhǎng)。全身給藥可激動(dòng)藥可激動(dòng)M、N受體，產(chǎn)生廣泛的受體，產(chǎn)生廣泛的M樣和樣和N樣作用樣作用，不良反應(yīng)較多，僅限于眼科局部用藥。本藥滴，不良反應(yīng)較多，僅限于眼科局部用藥。本藥滴眼可透過角膜，激動(dòng)瞳孔括約肌上的眼可透過角膜，激動(dòng)瞳孔括約肌上的M受體，使瞳受體，使瞳孔縮小，眼壓降低。主要用于開角型青光眼的治孔縮小，眼壓降低。主要用于開角型青光眼的治療，禁用于支氣管哮喘、心力衰竭、動(dòng)脈硬化、療，禁用于支氣管哮喘、心力衰竭、動(dòng)脈硬化、消化性潰瘍患者。消化性潰瘍患者。v二、二、M受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥v毛果蕓香堿毛果蕓香

4、堿(pilocarpine，匹魯卡品，匹魯卡品) 【藥理作用】【藥理作用】 能選擇性地激動(dòng)能選擇性地激動(dòng)M受體，產(chǎn)生受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼和腺體的作用最明顯。樣作用。對(duì)眼和腺體的作用最明顯。 1.眼眼 （1）縮瞳）縮瞳 (2)降低眼壓（降低眼壓（3）調(diào)節(jié)痙攣）調(diào)節(jié)痙攣 2.腺體腺體 以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯 環(huán)狀肌（膽堿環(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）能神經(jīng)支配）輻射肌（去甲腎輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支上腺素能神經(jīng)支配）配）1對(duì)對(duì) 眼的影響眼的影響 （1）縮瞳）縮瞳 （2）降低眼內(nèi)壓：縮瞳）降低眼內(nèi)壓：縮瞳虹膜向眼中心拉虹膜向眼中心拉緊緊虹膜根部變薄虹膜根部變薄

5、前房角間隙擴(kuò)大前房角間隙擴(kuò)大房房水易于入血循環(huán)水易于入血循環(huán) 眼內(nèi)壓降低。眼內(nèi)壓降低。（3）調(diào)節(jié)痙攣：興奮）調(diào)節(jié)痙攣：興奮M-R 睫狀肌向眼睫狀肌向眼中心方向收縮中心方向收縮懸韌帶松弛懸韌帶松弛晶狀體變晶狀體變凸凸屈光度加大屈光度加大調(diào)節(jié)于近視。調(diào)節(jié)于近視。2. 促進(jìn)腺體分泌：促進(jìn)腺體分泌： 汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺大量分泌。大量分泌。3. 興奮平滑?。菏湛s腸道、支氣管興奮平滑?。菏湛s腸道、支氣管、子宮、膀胱平滑肌。、子宮、膀胱平滑肌。1、青光眼、青光眼 閉角型青光眼（充血性青光眼）閉角型青光眼（充血性青光眼） 開角型青光眼（單純性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼） 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 2、治

6、療虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳、治療虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳藥阿托品交替使用。藥阿托品交替使用。3、 口腔干燥口腔干燥4、對(duì)抗阿托品中毒的、對(duì)抗阿托品中毒的M樣癥狀樣癥狀1、青光眼、青光眼 閉角型青光眼（充血性青光眼）閉角型青光眼（充血性青光眼） 開角型青光眼（單純性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼） 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 2、治療虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳、治療虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳藥阿托品交替使用。藥阿托品交替使用。3、 口腔干燥口腔干燥4、對(duì)抗阿托品中毒的、對(duì)抗阿托品中毒的M樣癥狀樣癥狀 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 局部應(yīng)用不良反應(yīng)較小，但滴局部應(yīng)用不良反應(yīng)較小，但滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部，避免因反復(fù)使用，藥液大量眼

7、時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部，避免因反復(fù)使用，藥液大量流人鼻腔而吸收中毒。過量吸收中毒出現(xiàn)流人鼻腔而吸收中毒。過量吸收中毒出現(xiàn)M受體過受體過度興奮的癥狀，可表現(xiàn)為流涎、流淚、流涕、呼度興奮的癥狀，可表現(xiàn)為流涎、流淚、流涕、呼吸道分泌增加，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶吸道分泌增加，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶、氣短和呼吸困難等，可用、氣短和呼吸困難等，可用M受體阻斷藥阿托品解受體阻斷藥阿托品解救，并采用對(duì)癥治療和支持治療，如維持血壓和救，并采用對(duì)癥治療和支持治療，如維持血壓和人工呼吸等。人工呼吸等。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥v乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(acctylcholinesterase，Ac

8、hE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺褶中聚集較多特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺褶中聚集較多，也存在于膽堿能神經(jīng)元和紅細(xì)胞內(nèi)，此酶水解，也存在于膽堿能神經(jīng)元和紅細(xì)胞內(nèi)，此酶水解乙酰膽堿作用最強(qiáng)，特異性也較高，一般簡(jiǎn)稱為乙酰膽堿作用最強(qiáng)，特異性也較高，一般簡(jiǎn)稱為膽堿酯酶。膽堿酯酶。v抗膽堿酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的抗膽堿酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的難易，可分為兩類：一類是易逆性抗膽堿酯酶藥難易，可分為兩類：一類是易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等；另一類為難逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等；另一類為難逆性抗膽堿酯酶

9、藥，如有機(jī)磷酸酯類。，如有機(jī)磷酸酯類。Ach 膽堿膽堿 + 乙酸乙酸AchE 一、易逆性抗膽堿酯酶藥一、易逆性抗膽堿酯酶藥v新斯的明新斯的明(neostigmine) 【體內(nèi)過程】本藥脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則【體內(nèi)過程】本藥脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則 【藥理作用】【藥理作用】 本藥通過與膽堿酯酶結(jié)合，形成新本藥通過與膽堿酯酶結(jié)合，形成新斯的明和膽堿酯酶的復(fù)合物，抑制膽堿酯酶活性斯的明和膽堿酯酶的復(fù)合物，抑制膽堿酯酶活性，使突觸間隙的乙酰膽堿堆積，激動(dòng)膽堿受體，使突觸間隙的乙酰膽堿堆積，激動(dòng)膽堿受體，表現(xiàn)為表現(xiàn)為M和和N樣作用。樣作用。 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 1.重癥肌無力重癥肌無力

10、2.腹氣脹和尿潴留腹氣脹和尿潴留 3.陳發(fā)性室上性心動(dòng)過速陳發(fā)性室上性心動(dòng)過速 4.非去極化型肌松藥中毒非去極化型肌松藥中毒 抑制抑制AchE活性，使活性，使Ach，間接發(fā)揮作用。，間接發(fā)揮作用?！舅幚碜饔谩?（）Ach 膽堿膽堿 + 乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach（）Ach 膽堿膽堿 + 乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach機(jī)制：（機(jī)制：（1）抑制）抑制AchE活性，增強(qiáng)活性，增強(qiáng)Ach作用；作用； （2）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2-R； （3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。1. 興奮骨骼肌作用強(qiáng)大。興奮骨骼肌作用

11、強(qiáng)大。 2. 興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強(qiáng)興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強(qiáng)。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 治療重癥肌無力（自身免疫性疾?。┲委熤匕Y肌無力（自身免疫性疾?。?2. 治療術(shù)后腹氣脹和尿潴留治療術(shù)后腹氣脹和尿潴留 3. 治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 4 . 非去極化型肌松藥非去極化型肌松藥(競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥藥)中毒的解救。中毒的解救。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 較少，過量會(huì)加重肌無力癥狀，應(yīng)較少，過量會(huì)加重肌無力癥狀，應(yīng)注意。注意。 M樣癥狀可用阿托品對(duì)抗。樣癥狀可用阿托品對(duì)抗。 v毒扁豆堿毒扁豆堿(Dhysostigmine) 【體內(nèi)過程】為叔胺類化合物，

12、易透過粘膜吸收【體內(nèi)過程】為叔胺類化合物，易透過粘膜吸收 【作用及應(yīng)用】對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，【作用及應(yīng)用】對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時(shí)引起呼吸麻痹。由于其選擇大劑量抑制，中毒時(shí)引起呼吸麻痹。由于其選擇性差，現(xiàn)主要是局部用藥，滴眼用于治療青光眼性差，現(xiàn)主要是局部用藥，滴眼用于治療青光眼。v吡斯的明吡斯的明(pvridostigmine) 吡斯的明作用與新斯的明相似，其特點(diǎn)是作吡斯的明作用與新斯的明相似，其特點(diǎn)是作用稍弱，但維持時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少。主要用稍弱，但維持時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少。主要用于治療重癥肌無力，也可用于治療術(shù)后腹氣脹用于治療重癥肌無力，也可用于治療術(shù)

13、后腹氣脹和尿潴留。禁忌癥同新斯的明。和尿潴留。禁忌癥同新斯的明。v加蘭他敏（加蘭他敏（galanthamine） 加蘭他敏的藥理作用較新斯的明弱，用于重加蘭他敏的藥理作用較新斯的明弱，用于重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）后遺癥、癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）后遺癥、多發(fā)性神經(jīng)、脊神經(jīng)根炎等。多發(fā)性神經(jīng)、脊神經(jīng)根炎等。v安貝氯銨安貝氯銨(ambenonium chloride) 安貝氯銨又名酶抑寧（安貝氯銨又名酶抑寧（mytelase，)其藥理其藥理作用較新斯的明強(qiáng)，作用維持時(shí)間也較長(zhǎng)，臨床作用較新斯的明強(qiáng)，作用維持時(shí)間也較長(zhǎng)，臨床主要用于重癥肌無力治療，由于本藥的主要用于重癥肌無力治療

14、，由于本藥的M樣副作用樣副作用較新斯的明少，故尤其適用于不能耐受新斯的明較新斯的明少，故尤其適用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者?；蜻了沟拿鞯幕颊?。二、難逆性抗膽堿酯酶藥二、難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類包括：有機(jī)磷酸酯類包括：(1)(1)農(nóng)藥：農(nóng)藥：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、對(duì)硫磷（）、對(duì)硫磷（parathionparathion，16051605）、內(nèi)硫磷（）、內(nèi)硫磷（systoxsystox，10591059）、馬拉硫磷（）、馬拉硫磷（malathionmalathion，40494049）、樂果（）、樂果（rogorrogor）、敵敵畏（）、敵敵畏（DDVPDDVP）、敵

15、百蟲（）、敵百蟲（dipterexdipterex）(2)(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（如沙林（sarinsarin）、塔朋）、塔朋（tabuntabun）和梭曼（）和梭曼（somansoman）等）等 胃腸道吸收胃腸道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收皮膚粘膜吸收中毒途徑中毒途徑中毒機(jī)制中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類P與與AchE上酯解上酯解部位的部位的OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去失去活性，體內(nèi)活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。蓄積過多而引起中毒?！局卸景Y狀中毒癥狀】廣泛而多樣，可

16、分為急性毒性和慢性毒性。廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。 （1）M樣癥狀：樣癥狀：瞳孔縮小；腺體分泌增加瞳孔縮小；腺體分泌增加； 呼吸呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁； 心率心率減慢、減慢、Bp下降下降 。 （2）N樣癥狀：樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。麻痹而死亡。1急性毒性急性毒性 （3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過度興奮

17、轉(zhuǎn)入全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。中毒類型中毒類型 輕度中毒：只有輕度中毒：只有M 樣癥狀。樣癥狀。中度中毒：中度中毒：M、N 樣癥狀并樣癥狀并重度中毒：重度中毒：M、N 樣癥狀，并有中樞癥狀。樣癥狀，并有中樞癥狀。【解救原則解救原則】 1. 清除毒物清除毒物 : 清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉2.應(yīng)用特效解毒藥應(yīng)用特效解毒藥（1）必）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化阿托品化阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。 （2）必）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（3