腎素血管緊張素系統(tǒng)藥實用教案

1、第1頁/共38頁第一頁，共38頁。 腎素：蛋白水解酶，由腎入球小動脈旁腎素：蛋白水解酶，由腎入球小動脈旁細胞合成、儲存、釋放。細胞合成、儲存、釋放。調(diào)控途徑：調(diào)控途徑：遠曲小管致密斑：遠曲小管致密斑：NaCl腎素腎素腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力(yl)感受器：腎內(nèi)壓力感受器：腎內(nèi)壓力(yl)腎素腎素球旁細胞球旁細胞1受體：交感神經(jīng)興奮，激動受體：交感神經(jīng)興奮，激動1受體受體腎素腎素第2頁/共38頁第二頁，共38頁。血管緊張素原：球狀糖蛋白，452個氨基酸，肝內(nèi)合成，在腎素作用(zuyng)下，血管緊張素原的氨基端水解生成10肽化合物血管緊張素（Ang ）。第3頁/共38頁第三頁，共38頁。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

2、(ACE)：激肽酶，非特異性酶,分布(fnb)廣泛，含1277個氨基酸,ACE在Ang 的羧基端處切去兩個氨基酸（組氨酸-亮氨酸），使Ang 轉(zhuǎn)化為8肽化合物Ang 。ACE還能降解緩激肽第4頁/共38頁第四頁，共38頁。血管緊張素肽：Ang 、 Ang Ang 轉(zhuǎn)化為 Ang 有兩個(lin )途徑：ACE、食糜酶血管緊張受體：AT1、 AT2第5頁/共38頁第五頁，共38頁。腎素腎素- -血管血管(xugun)(xugun)緊張素緊張素系統(tǒng)的功能系統(tǒng)的功能 RAS 的功能主要通過的功能主要通過Ang 實現(xiàn)實現(xiàn) Ang 對多種器官組織對多種器官組織(zzh)功能有功能有重要影響重要影響第6頁

3、/共38頁第六頁，共38頁。 改變(gibin)外 周阻力 快速升壓反應(yīng)快速升壓反應(yīng) 慢升壓反應(yīng)慢升壓反應(yīng)心血管肥厚與重構(gòu)心血管肥厚與重構(gòu)第7頁/共38頁第七頁，共38頁。第8頁/共38頁第八頁，共38頁。第9頁/共38頁第九頁，共38頁。作用作用(zuyng)(zuyng)于于RASRAS的藥物的藥物1 ACE 抑制(yzh)藥AT1受體阻斷藥第10頁/共38頁第十頁，共38頁。血管(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥第11頁/共38頁第十一頁，共38頁。Captopril是第一個口服有效，用于臨床的ACE 抑制藥。目前臨床應(yīng)用的有17種，在研的有80余種，自81年用于臨床以來，ACE抑制藥已成

4、為臨床治療(zhlio)高血壓、慢性心功能不全等心血管疾病的重要藥物和基礎(chǔ)用藥。第12頁/共38頁第十二頁，共38頁。一、化學(xué)(huxu)(huxu)結(jié)構(gòu)與分類v 三個結(jié)合(jih)位點：離子鍵、氫鍵、 Zn2+第13頁/共38頁第十三頁，共38頁。第14頁/共38頁第十四頁，共38頁。 二、藥理作用與作用機制1.抑制ACE酶：阻止Ang的生成及其作用：取消Ang收縮(shu su)血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓的作用外周阻力、醛固酮。2.抑制ACE酶：逆轉(zhuǎn)和阻止心血管病理性重構(gòu)。3.抑制ACE酶：保存緩激肽的活性：緩激肽能激活B2受體激活磷脂酶IP3激活NO合酶NO。IP3、NO

5、可舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細胞肥大增生重構(gòu)作用。4.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放： 卡托普利能使Ang的生成減少，可減弱Ang對交感神經(jīng)沖動的易化作用。（減少外周去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的釋放） 第15頁/共38頁第十五頁，共38頁。5.保護內(nèi)皮細胞與抗動脈(dngmi)粥樣硬化作用： ACE抑制藥通過減少氧自由基產(chǎn)生與抑制緩激肽降解，促進NO及PGI2生成，恢復(fù)依賴內(nèi)皮的血管擴張功能。 Ang加速動脈(dngmi)粥樣硬化病變進程。ACE抑制藥能延緩其動脈(dngmi)粥樣硬化病變的進程。作用可能與其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移、抑制巨噬細胞功能等作用有關(guān) 第16

6、頁/共38頁第十六頁，共38頁。6. 抗心肌缺血與心肌保護作用： 動物實驗， 可能與激肽B2受體有關(guān)(yugun)。7. 對胰島素敏感性的影響： 此作用與Ang無關(guān)，推測可能與緩激肽，因氯沙坦無此作用。第17頁/共38頁第十七頁，共38頁。三、臨床(ln chun)應(yīng)用v1.1.高血壓：v 可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓。（基礎(chǔ)用藥）v 多數(shù)ACEACE抑制(yzh)(yzh)藥的作用維持時間較長，一般只需一日服藥一次。2424小時動態(tài)血壓檢測資料表明，多數(shù)ACEACE抑制(yzh)(yzh)藥能平穩(wěn)降壓。第18頁/共38頁第十八頁，共38頁。 降壓(jin y)時的特點 1.在降壓時

7、不引起反射性心率增快; 2.直立性低血壓也少見(sho jin); 3.不出現(xiàn)水鈉潴留現(xiàn)象； 4.不易產(chǎn)生耐藥性; 5.逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護靶細胞； 盡管不同的ACE抑制藥，作用強度、降壓作用出現(xiàn)的快慢、作用維持時間可不同，但多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時間較長，能平穩(wěn)降壓。第19頁/共38頁第十九頁，共38頁?！九R床(ln chun)應(yīng)用】v2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治療藥物，能降低充血性心力衰竭病人(bngrn)的死亡率。（基礎(chǔ)用藥）第20頁/共38頁第二十頁，共38頁。SAVE（1992）即生存與心室擴大試驗。無癥狀而射血分數(shù)40%的CHF患者(hunzh

8、)，在心肌梗死316天后隨機分為給卡托普利組（1115例）和對照組(1116例)，隨訪42個月。結(jié)果：對照組病死率25%，卡托普利組為20%，降低約19%?？ㄍ衅绽M的再住院率減少22%。能達到降低病死率這一治療的最終目標。能逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抑制心血管的“重構(gòu)”，改善心功能，增加心輸出量。第21頁/共38頁第二十一頁，共38頁。抑制(yzh)和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的藥效學(xué)觀察長期用藥能抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，減輕左室重量，改善心肌硬度及心臟的收縮和舒張(shzhng)功能，增加冠狀動脈血流量；降低動脈壁中層的厚度，從而增加動脈的順應(yīng)性和改善組織的血流動力學(xué)。第22頁/共38頁第二十二頁，共38頁。第23

9、頁/共38頁第二十三頁，共38頁。ACE抑制(yzh)藥 治療CHF的臨床應(yīng)用與評價ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌(xnj)肥厚降低病死率。故現(xiàn)已廣泛用于CHF 的治療，常與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF 的基礎(chǔ)藥物。第24頁/共38頁第二十四頁，共38頁?！九R床(ln chun)應(yīng)用】v3.3.心肌梗死：卡托普利對缺血心肌有心肌梗死：卡托普利對缺血心肌有保護作用，能減輕缺血保護作用，能減輕缺血- -再灌注損傷和由再灌注損傷和由此引起此引起(ynq)(ynq)的心律失常。心肌梗死的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應(yīng)用卡托普

10、利，病人在心肌梗死后早期應(yīng)用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。能改善心功能和降低死亡率。第25頁/共38頁第二十五頁，共38頁?！九R床(ln chun)應(yīng)用】4.4.治療糖尿病性腎病和其他腎病：治療糖尿病性腎病和其他腎?。浩浔Ｗo其保護(boh)(boh)腎臟的作用與降壓腎臟的作用與降壓作用無關(guān)，而是它舒張腎出球小動脈作用無關(guān)，而是它舒張腎出球小動脈的結(jié)果。此作用也與緩激肽有關(guān)。的結(jié)果。此作用也與緩激肽有關(guān)。第26頁/共38頁第二十六頁，共38頁。四、不良反應(yīng)1. 1.首劑低血壓：以卡托普利為例，首劑低血壓：以卡托普利為例，3.3%3.3%的病的病人首次服用人首次服用5mg5mg后動脈壓降低后

11、動脈壓降低(jingd)30%(jingd)30%以上。以上。2.2.咳嗽：咳嗽：5-20%5-20%干咳，女性多見，與劑量無干咳，女性多見，與劑量無關(guān)關(guān) 與緩激肽在肺內(nèi)堆積有關(guān)。與緩激肽在肺內(nèi)堆積有關(guān)。3.3.高血鉀：高血鉀：4.4.低血糖：與增強胰島素的敏感性有關(guān)。低血糖：與增強胰島素的敏感性有關(guān)。第27頁/共38頁第二十七頁，共38頁?！静涣挤磻?yīng)】5.5.腎功能損傷：腎功能損傷：ACEIACEI可舒張腎出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低，可舒張腎出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低，停藥后可消失。停藥后可消失。6.6.妊娠妊娠(rnshn)(rnshn)：妊

12、娠：妊娠(rnshn)(rnshn)中、后期致畸等中、后期致畸等7.7.血管神經(jīng)性水腫：血管神經(jīng)性水腫：0.1%-0.2%0.1%-0.2%，與緩激肽有關(guān)。，與緩激肽有關(guān)。8.8.含含-SH-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEIACEI的不良反應(yīng)：卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細胞缺乏等。的不良反應(yīng)：卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細胞缺乏等。第28頁/共38頁第二十八頁，共38頁?？ㄍ衅绽何帐芪改c道中食物的影響較為顯著，餐前1h服用，t1/22-3h依那普利：口服4-6h達高峰，作用(zuyng)維持24h以上 目前應(yīng)用的ACE抑制藥除卡托普利和賴諾普利外，其余均為前體物質(zhì)（起效慢）血管緊

13、張素轉(zhuǎn)化酶抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制(yzh)(yzh)藥的體內(nèi)藥的體內(nèi)過程過程第29頁/共38頁第二十九頁，共38頁。血管(xugun)緊張素 II受體（AT 1 R）拮抗藥第30頁/共38頁第三十頁，共38頁。氯沙坦（洛沙坦，Losartan） 第31頁/共38頁第三十一頁，共38頁。第32頁/共38頁第三十二頁，共38頁。循環(huán)循環(huán)(xnhun)和局部組織中的和局部組織中的ACEAng IAng II血管平滑肌增殖血管平滑肌增殖收縮，外周阻力收縮，外周阻力(zl)升高升高腎上腺皮質(zhì)分腎上腺皮質(zhì)分泌泌(fnm)醛固醛固酮，水鈉潴留酮，水鈉潴留促進食糜酶食糜酶(chymases)AT1促進Ang IAng IIAT1拮抗藥治療心衰的作用機制拮抗藥第33頁/共38頁第三十三頁，共38頁。AT1受體阻斷(z dun)藥與ACE抑制藥比較相同(xin tn)點：藥理作用相同(xin tn)，都是阻斷RAS系統(tǒng)。不同點：1.作用范圍更廣更強：對所有途徑的Ang都有阻斷作用。 因為Ang生成途徑除ACE途徑外，還存在非ACE途徑，ACE抑制藥對非ACE途徑（如食糜酶）無作用 。但無ACEI的緩激肽NO途徑的心血管保護作用以及胰島素增敏作用。2.不良反應(yīng)更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制藥使體內(nèi)緩激肽積聚，緩激肽在肺部積聚是引起干咳的重要因素。第34頁/共38頁第三十四頁，共38頁。