肝纖維化課件

1、肝纖維化肝 纖 維 化安徽醫(yī)科大學第一附屬(fsh)醫(yī)院感染病科李鴻賓第一頁，共五十頁。肝纖維化前言(qin yn) 眾所周知，我國是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)。慢性肝炎 肝硬化 肝癌是乙肝發(fā)展(fzhn)的三部曲。除乙肝外其它如血吸蟲性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等肝臟疾病在我國的發(fā)生率也有逐年上升的趨勢。這些患者最終可能發(fā)展(fzhn)為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。 第二頁，共五十頁。肝纖維化前言(qin yn) 下表中的公開數(shù)據(jù)顯示了在沒有治療的情況下，慢性(mn xng)乙肝病毒感染者疾病進展的發(fā)生率結果人群年發(fā)生率肝硬化非肝硬化2.16失代償性肝硬化代償性肝硬化35肝癌肝

2、硬化非肝硬化1.58.104生存率（5年）代償性肝硬化失代償性肝硬化8 0851457Chu CM and Liaw YF. Hepatitis B virus related cirrhosis：nature history and treatment. Seminars in Liver Disease,2006；26（2）：142152第三頁，共五十頁。肝纖維化前言(qin yn) 肝纖維化（hepatic fibrosis, HF）是繼發(fā)于各種原因引起的肝臟炎癥(ynzhng)或損傷后組織修復的代償反應，是多種慢性肝病進展至肝硬化之前的中間過程。第四頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生

3、(fshng)機制o肝星形細胞（Hepatic stellate cells, HSC）是肝纖維化時過量的細胞外基質（extracellular matrix, ECM） 的主要來源，是肝纖維化的主要效應細胞，HSC的活化是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。 o正常狀態(tài)下, HSC位于(wiy)竇周間隙 （ Disse 間隙）, 其形態(tài)不規(guī)則, 胞體呈卵圓形或不規(guī)則形, 常有數(shù)個星狀突起并嵌入相鄰肝細胞的凹陷內(nèi), 其突起包繞肝竇邊界的內(nèi)皮細胞, 胞質內(nèi)富含維生素A (VitA) 和甘油三酯,在正常肝中, 與肝細胞之比為1 20 , 其總體積占肝體積1.4 %。第五頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fsh

4、ng)機制o肝臟在受到各種損傷因素影響后，原處于靜止期的HSC受同類細胞或其它細胞（如枯否氏細胞）分泌的細胞因子的影響，在旁分泌和自分泌的作用下被激活，發(fā)生表型改變 ，其轉化規(guī)律是HSC 轉化細胞肌成纖維細胞。激活后的HSC 丟失Vit A 脂滴, 粗面內(nèi)質網(wǎng)或核糖體擴張增生, 細胞增殖、游動、收縮(shu su)能力增強同時大量合成細胞因子和ECM。第六頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機制o肝細胞損傷時，ECM大量產(chǎn)生，同時，肝內(nèi)的金屬(jnsh)蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）活性下降，金屬(jnsh)蛋白酶抑制劑（tissue inh

5、ibitor of Metalloproteinase, TIMP）產(chǎn)生過多，使得ECM的降解減少，導致ECM在肝臟中的大量沉積 。如果損傷持續(xù)，可最終發(fā)展成肝硬化。Arthur MJ. Fibrogenesis . Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G245-9. 第七頁，共五十頁。肝纖維化 變異的FN（即早期ECM的改變） 肝 內(nèi)皮細胞 無活性TGF1 活化(huhu)型TGF1 損 枯否細胞 PDGF 啟動H

6、SC的活化 （ 轉錄活化：如NF-B； 傷 誘導HSC產(chǎn)生PDGF-R 信號分子活化：酪氨酸激酶 誘導早期結構基因表達： 產(chǎn)生 如CK、GF受體表達） 肝細胞及 脂質過氧化 炎癥細胞 產(chǎn)生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 圖 HSC活化啟動階段的旁分泌作用第八頁，共五十頁。肝纖維化第九頁，共五十頁。肝纖維化 參與(cny)肝纖維化的細胞成分o竇周的肝細胞(xbo)(HC)、肝星狀細胞(xbo)（HSC）、內(nèi)皮細胞(xbo)(SEC)、枯否細胞(xbo)(KC)o 肝間質的成纖維細胞、膽管細胞、平滑肌細胞o血循環(huán)移入肝內(nèi)的淋巴細胞、單核細胞、中性白細胞、肥大細胞、血小板(PLT)第十頁，共五

7、十頁。肝纖維化肝纖維化時作用肝纖維化時作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的細胞因子（的細胞因子（1 1）作用 細胞來源增殖 血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT 內(nèi)皮素-1（ET-1） HSC 肝細胞生長因子（HGF） HSC、EC、KC 成纖維生長因子（FGF） ？ 胰島素樣生長因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） HC、基質細胞、腫瘤細胞收縮(shu su) 內(nèi)皮素-1 HSC 一氧化氮（NO） HSC、HC、KC 血管加壓素 ？纖維形成 轉化生長因子1（TGF-1） HSC、KC、HC 腫瘤壞死因子-（TN

8、F-） KC 抗纖維化因子（IL-10） HSC第十一頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化時作用肝纖維化時作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的細胞因子（的細胞因子（2 2）作用 細胞來源基質降解 腫瘤壞死(hui s)因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：轉化生長因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、PLT 趨化性 血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT 單核細胞趨化因子-1（MCP-1） HSC維生素丟失血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT第十二頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機制o幾種主要的細胞

9、因子在肝纖維化中的作用o轉化生長因子 轉化生長因子(transforming growth factor , TGF)是促肝纖維化的關鍵細胞因子，TGF有6 個亞型，哺乳動物僅有TGF1、TGF2 和TGF3。TGF受體(TGF receptor, TR)至少有3種亞型，TGF的、型受體屬于跨膜的Ser/ Thr激酶(jmi)受體家族，TR除遞呈TGF給TR外，還能促進自身磷酸化的TR與TR形成復合體。 第十三頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機制轉化生長因子 活性TGF與TR結合，形成復合物，這時TGF的構象改變，被TR識別(shbi)，形成TGF-TR-TR三聚體，其中的T

10、R被TR磷酸化而活化?；罨腡R通過Smads錨著蛋白(Smad anchor for receptor activation, SARA) 等募集Smads或直接結合絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 等信號分子, 并使之磷酸化, 使信號在胞內(nèi)逐級轉遞直至轉位細胞核內(nèi), 調(diào)控目的基因表達。 第十四頁，共五十頁。肝纖維化第十五頁，共五十頁。肝纖維化TGF1在肝纖維化形成(xngchng)所起的中心作用o刺激ECM合成n增加I、III、IV型膠原、 FNn誘致HSC合成膠原 調(diào)節(jié)細胞增生n抑制(yzh)HSC增生，但刺激其轉化o

11、抑制基質降解n減少MMPS合成n增加TIMPS的合成并調(diào)節(jié)自身活性型的改變o受體表達增強nTGF輔助受體合成n刺激其他生長因子受體（PDGF、TGF）表達及整合素家族受體第十六頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機制血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF） PDGF由A、B兩條肽鏈構成，形成PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB三種亞型。其中PDGF-BB對HF的發(fā)生起到了重要的作用。在有損傷因素存在(cnzi)時，巨噬細胞、血小板、浸潤的炎癥細胞、受損的內(nèi)皮細胞及活化的HSC均可分泌PDGF，是重要的促肝纖維化的因子

12、 。 Czochra P, Klopcic B, Meyer E, Herkel J, Garcia-Lazaro JF, Thieringer F, Schirmacher P,Biesterfeld S, Galle PR, Lohse AW, Kanzler S. Liver fibrosis induced by hepatic overexpression of PDGF-B in transgenic mice. J Hepatol Sep 2006;45(3):419-28.第十七頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機制血小板衍生生長因子（PDGF） PDGF受體分

13、子由和兩種亞單位組成。PDGFR-與三種亞型的PDGF均可結合，PDGFR-僅與PDGF-AB、PDGF-BB結合。HSC激活過程中的HSC增殖反應主要(zhyo)受PDGF-受體調(diào)節(jié) 。在PDGF的信號傳導中，包含了多種途徑。多種信號傳導分子可以作為PDGFR的底物與其自磷酸化位點結合，啟動下游信號。其中包括：Ras/ERK、PI-3K、JAK/STAT等 。第十八頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機制血小板衍生生長因子（PDGF） PDGF 與其受體結合后，主要促進HSC的增殖和遷移，使其聚集在炎癥區(qū)。 其它 除上面所提到的兩種細胞因子(ynz)外，肝纖維化還受核因子(yn

14、z)B（NF-B） 、胰島素樣生長因子(ynz)(IGF) 、瘦素（leptin）、整合素（integrin）、激活素、促肝細胞生長因子(ynz)（HGF）、腫瘤壞死因子(ynz)（TNF）、白介素家族（IL）、內(nèi)皮素-1（ET1）、表皮生長因子(ynz)、一氧化氮等多種因子(ynz)的調(diào)節(jié)。 第十九頁，共五十頁。肝纖維化ECM的組成(z chn)及主要功能o組成：蛋白質（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖(du tn)o功能： 1、支撐及維持組織結構、形態(tài)與修復 2、細胞接觸面及半選擇性彌散屏障 3、調(diào)節(jié)細胞分化、增殖、移行及信息傳遞 4、參與調(diào)節(jié)微循環(huán)、代謝及免疫反應第二十頁，共五十頁。肝

15、纖維化ECM 的膠原蛋白質間質性膠原（纖維形成膠原）： I、III型：為肝內(nèi)主要膠原成分，各占33%，I / III比例為1:1；V型：分布(fnb)于血竇周圍和門脈區(qū)，作為核心使I、III型膠原形 成粗大的纖維；VI型：分布于I、III、V型膠原形成的纖維素之間起粘附作用； 基底膜膠原（非纖維形成膠原）： IV型：主要分布于肝血竇內(nèi)皮下，是肝細胞和內(nèi)皮細胞功 能性基底膜的主要成分；第二十一頁，共五十頁。肝纖維化ECM 的非膠原糖蛋白o纖維連接素（FN)：在肝纖維化早期時增多，作為以后膠原沉積的支架；o層粘素(LN)：和IV型膠原一起構成基底膜的主要成分，對于維持細胞的分化狀態(tài)有重要(zhng

16、yo)意義； o粗纖維調(diào)節(jié)素（undulin） ：主要分布于緊密排列的I、III型膠原纖維中,對于維持膠原的超分子結構起重要作用；o副層粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，調(diào)節(jié)層粘蛋白與其受體的結合；o細胞粘合素（tenascins）：分布于竇周間隙、肝竇，可能在早期ECM的沉積中起作用o玻璃體連接素（vitronectin）：具有結合膠原的功能，血漿VN水平和肝纖維化程度有一定相關性o血栓粘合素（thrombinspond）：能結合肝素、V型膠原、 FN等，防止細胞擴散第二十二頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化時ECM發(fā)生4方面(fngmin)改變o總體ECM增加38倍

17、oECM亞群不相稱增高o形成微異質性ECM分子結構oECM局部解剖重分布n早期(zoq)主要在Disse內(nèi)皮下沉積形成竇周纖維化第二十三頁，共五十頁。肝纖維化影響(yngxing)ECM降解的因素o細胞內(nèi) 細胞壞死、炎癥及肝內(nèi)循環(huán)紊亂可影響組織蛋白酶降解o細胞外nMMPs（膠原酶、明膠酶及基質(j zh)分解素）的產(chǎn)生、異質性及敏感性改變nTIMPs表達上調(diào)n降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巰基阻斷劑、鐵、銅、維甲酸、膠原-血清蛋白復合物、變性基質、糖蛋白、疤痕組織、腫瘤衍生因子等第二十四頁，共五十頁。肝纖維化 肝纖維化形成的基本(jbn)動力學改變肝細胞壞死、損壞(snhui) 炎癥 K

18、C激活 釋放介質 HSC激活 ECM的合成及降解 ECM過度沉積 第二十五頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化診斷評估肝纖維化診斷評估(pn )內(nèi)容內(nèi)容n病原學病原學n臨床評估臨床評估(pn )n血清生化學非創(chuàng)傷性診斷血清生化學非創(chuàng)傷性診斷n影像學影像學n綜合診斷綜合診斷n組織病理學組織病理學 創(chuàng)傷性診斷創(chuàng)傷性診斷第二十六頁，共五十頁。肝纖維化組織組織(zzh)病理學診斷病理學診斷o肝活檢標本組織學檢查是纖維化診斷的金標準肝活檢標本組織學檢查是纖維化診斷的金標準o常規(guī)常規(guī)(chnggu)組織形態(tài)學評估組織形態(tài)學評估o特殊的組織學檢查特殊的組織學檢查o肝纖維化組織學半定量評估系統(tǒng)肝纖維化組織學半定量評

19、估系統(tǒng)o計算機圖像分析系統(tǒng)計算機圖像分析系統(tǒng)第二十七頁，共五十頁。肝纖維化幾種肝纖維化分期半定量幾種肝纖維化分期半定量(dngling)評估系統(tǒng)評估系統(tǒng)評分評分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 無纖維化無纖維化 無纖維化無纖維化 無纖維化無纖維化 無纖維化無纖維化 1 匯管區(qū)擴大匯管區(qū)擴大 有些有些PF短纖維隔短纖維隔 匯管區(qū)擴大匯管區(qū)擴大 PF無纖維隔無纖維隔 2 多數(shù)多數(shù)PF短纖維隔短纖維隔 PF，纖維隔形成，纖維隔形成 PF，少量間隔，少量間隔 3 橋接纖維化橋接纖維化 多數(shù)多數(shù)PF，偶有，偶有P-P 纖維隔伴小葉纖維隔伴小葉 間隔纖維化間隔纖維化 P-P

20、/P-C 結構紊亂結構紊亂 4 肝硬化肝硬化 PF伴明顯伴明顯P-P和和P-C 可能可能(knng)或肯定肝硬化或肯定肝硬化 肝硬化肝硬化 5 明顯明顯P-P/P-C偶有結節(jié)偶有結節(jié) 6 可能或肯定肝硬化可能或肯定肝硬化注：注：PF為匯管區(qū)纖維化；為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；匯管橋接纖維化；P-C為匯管為匯管-中央橋接纖維化中央橋接纖維化第二十八頁，共五十頁。肝纖維化組織組織(zzh)病理學診斷的局限性病理學診斷的局限性o創(chuàng)傷性，有一定嚴重合并癥，難反復活檢創(chuàng)傷性，有一定嚴重合并癥，難反復活檢o病變不均勻性影響，如病變不均勻性影響，如NASH、血色病、膽道系統(tǒng)病變等、血色病、膽道系統(tǒng)

21、病變等o半定量分期系統(tǒng)可誤差半定量分期系統(tǒng)可誤差1-2期，難區(qū)分期，難區(qū)分F2-F1及及F2-F3o標本錯誤標本錯誤(cuw)n長度不夠，長度不夠，20mm，含，含40歲，感染年限、長期飲酒（歲，感染年限、長期飲酒（ 40g/d）、）、長期免疫抑制、長期免疫抑制、BMI、脂肪肝、病毒載量、混合、脂肪肝、病毒載量、混合(hnh)(hnh)感染、感染、鐵負荷、對抗病毒藥無應答鐵負荷、對抗病毒藥無應答oALDALD肝纖維進展的臨床相關因素肝纖維進展的臨床相關因素n 飲酒量男飲酒量男 40g/d， 女女 20g/d，飲酒年限，飲酒年限5年，鐵負荷、年，鐵負荷、BMI，血糖，血糖，伴有的代謝綜合征的組分

22、及其程度，伴有的代謝綜合征的組分及其程度oNASHNASH肝纖維進展的臨床相關因素肝纖維進展的臨床相關因素n女性，女性，年齡年齡4歲，肥胖史歲，肥胖史年，糖尿病史年，糖尿病史15年，年， BMI ，伴有代謝綜合征的組分及其程度，伴有代謝綜合征的組分及其程度第三十一頁，共五十頁。肝纖維化理想理想(lxing)的血清指標應具備的血清指標應具備o肝臟特異性，與其他組織器官無明確相關性肝臟特異性，與其他組織器官無明確相關性o不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞廓清影響不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞廓清影響o明確是病變肝組織中何種細胞產(chǎn)生明確是病變肝組織中何種細胞產(chǎn)生o具有明確的代謝半衰期及分泌途徑具有明確的代謝半衰

23、期及分泌途徑o能反映能反映ECM沉著和降解沉著和降解o助于診斷助于診斷HF、監(jiān)視進程、監(jiān)視進程(jnchng)及治療反應及治療反應o檢測方法敏感、快速、簡便，如檢測方法敏感、快速、簡便，如ELASAo由參考實驗室作標化并有室間和室內(nèi)質控，以保證結果的可比由參考實驗室作標化并有室間和室內(nèi)質控，以保證結果的可比性性第三十二頁，共五十頁。肝纖維化用于評估用于評估(pn )HF的血液學指標的血液學指標（Blood markers）o血常規(guī)及血清生化學指標血常規(guī)及血清生化學指標n血小板計數(shù)（血小板計數(shù)（PLT） 、凝血酶原時間（、凝血酶原時間（PT）、球蛋白、）、球蛋白、A/G、總膽紅素、總膽紅素、AL

24、T、AST、GGT、APOA1、膽固醇、甘油三酯、膽固醇、甘油三酯、胰島素抵抗（胰島素抵抗（IR）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（HPT）o血清肝纖維化標志物血清肝纖維化標志物nIII型前膠原蛋白型前膠原蛋白(PIIINP)、IV型膠原（型膠原（CIV）、基質金）、基質金屬蛋白酶（屬蛋白酶（MMPS）及其抑制）及其抑制(yzh)物（物（TIMPS）、透明）、透明質酸（質酸（HA）、層粘素（）、層粘素（CN）、轉化生長因子（）、轉化生長因子（TGF）1、YKL-40（38KD糖蛋白）糖蛋白）第三十三頁，共五十頁。肝纖維化血清血清(xuqng)肝纖維化標志物診斷的局限性肝纖維化標

25、志物診斷的局限性o非肝臟特異性非肝臟特異性o主要反映基質更新而非其沉積主要反映基質更新而非其沉積o肝內(nèi)外肝內(nèi)外(niwi)炎癥活動影響其水平炎癥活動影響其水平o肝竇內(nèi)皮細胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率肝竇內(nèi)皮細胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率o單一血清肝纖維化標志物的診斷意義有限單一血清肝纖維化標志物的診斷意義有限第三十四頁，共五十頁。肝纖維化B超超/CT/MRI的診斷的診斷(zhndun)評估評估o輔助診斷作用，此三項檢查對提高肝硬化診斷準確性有互補價值輔助診斷作用，此三項檢查對提高肝硬化診斷準確性有互補價值o超聲總積分超聲總積分n陳煜等：肝實質、肝表面、肝邊緣、肝靜脈陳煜等：

26、肝實質、肝表面、肝邊緣、肝靜脈(jngmi)、脾面積，、脾面積，每項以每項以1-3積分，積分，10分診斷肝硬化的分診斷肝硬化的Sens為為86%，Spec為為95%nNishura等：低頻（等：低頻（2-5MHz）和高頻（）和高頻（5-12MHz）探頭）探頭測定肝表面、肝邊緣、肝實質評分，測定肝表面、肝邊緣、肝實質評分，6.5分診斷肝硬化分診斷肝硬化Sens為為100%第三十五頁，共五十頁。肝纖維化Fibroscan(FS)超聲瞬時彈性超聲瞬時彈性(tnxng)測定測定(transient elastrography)oFS為用于對肝臟為用于對肝臟(gnzng)硬度測定硬度測定(LSM)的專用

27、超聲儀的專用超聲儀oFS判別各期纖維化判別各期纖維化(METAVIR系統(tǒng)系統(tǒng))LSM的的Kpa中位數(shù)中位數(shù)nF0-1為為5.5，F(xiàn)2為為6.6，F(xiàn)3為為10.3，F(xiàn)4為為30.8n診斷診斷F2 的的 Cutoff值為值為8.7，F(xiàn)4為為17.5nAUC在在F2為為0.79，F(xiàn)4為為0.97第三十六頁，共五十頁。肝纖維化Fibroscan診斷診斷(zhndun)的評估的評估o準確性高重復性好，操作相對容易整個檢查準確性高重復性好，操作相對容易整個檢查(jinch)不到不到5分鐘分鐘o和其他和其他AUC0.8非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性o探查的肝內(nèi)范圍相當于

28、肝活檢標本大小探查的肝內(nèi)范圍相當于肝活檢標本大小100倍以上倍以上o需進一步探查的相關問題需進一步探查的相關問題n各期各期kpa值重疊，值重疊，cutoff值劃分不一值劃分不一n肥胖，肋間隙狹小，腹水可導致檢查失敗肥胖，肋間隙狹小，腹水可導致檢查失敗n需進一步提供病種、年齡、性別等相關資料需進一步提供病種、年齡、性別等相關資料n肝內(nèi)實質的大血管改變、壞死炎癥的影響肝內(nèi)實質的大血管改變、壞死炎癥的影響n和其他非創(chuàng)傷性檢測方法的聯(lián)合應用前景和其他非創(chuàng)傷性檢測方法的聯(lián)合應用前景第三十七頁，共五十頁。肝纖維化非創(chuàng)傷性綜合指標診斷模型具備非創(chuàng)傷性綜合指標診斷模型具備(jbi)的優(yōu)勢特的優(yōu)勢特點點o有多變

29、量回歸有多變量回歸(hugu)分析所獲取的函數(shù)判別式分析所獲取的函數(shù)判別式oAUC0.8o指標易從臨床實踐中獲取指標易從臨床實踐中獲取o先后經(jīng)臨床先后經(jīng)臨床-病理驗證有一致性較高的病理驗證有一致性較高的DA、PPV、NPVo對判別對判別CSF和肝硬化有較好的評估價值和肝硬化有較好的評估價值第三十八頁，共五十頁。肝纖維化上海肝纖維化組（上海肝纖維化組（SLFG）模型）模型(mxng)o參數(shù)(cnsh)：A2M、年齡、年齡、GGT、HAo預測模型：13.9953.220 log（2MA）3.096 log（年齡）（年齡）2.254 log（GGT）2.437 log（HA） o病理診斷：Scheu

30、ers標準標準oAUC：建模組建模組0.84；驗證組；驗證組0.77Hepatology 2005;42:1437-1445第三十九頁，共五十頁。肝纖維化Fibroscan與非創(chuàng)傷性診斷與非創(chuàng)傷性診斷模型模型(mxng)的聯(lián)合檢查的聯(lián)合檢查o目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學診斷，模型建立的判別值難目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學診斷，模型建立的判別值難與組織學各分期診斷有等價效應與組織學各分期診斷有等價效應o模型可使模型可使1/3-半數(shù)半數(shù)CLD患者避免或減少肝活檢的次數(shù)患者避免或減少肝活檢的次數(shù)o聯(lián)合聯(lián)合(linh)應用應用2個模型的有關指標或個模型的有關指標或Fibrosc

31、an聯(lián)合聯(lián)合(linh)1或或2個個模型的指標可進一步減少肝活檢的需要，并提高對模型的指標可進一步減少肝活檢的需要，并提高對F3及肝硬化的診斷價及肝硬化的診斷價值值第四十頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（1 1）o治療目的治療目的(md)(md)：減輕肝纖維化的程度、延緩其減輕肝纖維化的程度、延緩其發(fā)展或使肝纖維化逆轉，防止進一步向肝硬化發(fā)發(fā)展或使肝纖維化逆轉，防止進一步向肝硬化發(fā)展。展。o治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對癥治療。癥治療。o治療策略：治療策略：由以前的抗炎為主，轉變?yōu)榭褂梢郧暗目寡诪橹鳎D

32、變?yōu)榭笻SCHSC活化、促進膠原降解、藥物靶向治療等活化、促進膠原降解、藥物靶向治療等新思路新思路第四十一頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（2 2）o去除病因：去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治療酒精性肝病患者戒除乙醇攝 入血色病患者靜脈(jngmi)放血治療Wilsons病患者的祛銅治療o保護肝細胞：保護肝細胞： 抗氧化劑：抗氧化劑： 脂氧酶抑制劑：脂氧酶抑制劑： 鈣通道阻斷劑：鈣通道阻斷劑： 其它：其它：甘草甜素和UDCA等。o減輕肝臟炎癥減輕肝臟炎癥：IL-1受體拮抗劑、 可溶性TNF抗體、 IL-10第四十二頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療

33、肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（3 3）o抑制肝星狀細胞（抑制肝星狀細胞（HSCHSC）活化：）活化： 拮抗細胞因子及其受體：拮抗細胞因子及其受體： TGF1抗體或可溶性受體、IL-10 抗氧化劑抗氧化劑 ： 槲皮黃酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干擾素干擾素 ： IFN、IFN 肝細胞生長因子（肝細胞生長因子（HGF）：）： 抑制TGF1，對HSC活化及ECM合成有顯著抑制作用 激素：激素： 奧曲肽 其它：其它： PGE2、cAMP、小柴胡湯（TJ-9）、己酮可可(kk)堿（PTX）、 鹵呋酮(halofuginone)、多不飽和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹參、西利馬林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD類似 物、核心蛋白聚糖（decorin）等。第四十三頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（4 4）o增加增加ECM降解降解 TGF 1拮抗劑拮抗劑 使HSC內(nèi)TIMP-1合成減少，MMP-1表達增加o促進促進HSC凋亡凋亡 TGF 1 抑制HSC增殖同時也抑制HSC凋亡 抗抗TGF 1治療治療(zhlio) 使活化的HSC發(fā)生凋亡。第四十四頁，共五十頁。肝纖維化依據(jù)作用機制及臨床依據(jù)作用機制及臨床/ /實驗研究實驗研究(ynji)(y