乙型肝炎醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)

1、株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科 早出現(xiàn)早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進展為血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。HBV的抵抗力較強，但的抵抗力較強，但6510 h、煮沸、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活。環(huán)氧乙烷、或高壓蒸氣均可滅活。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好也有較好的滅活效果。的滅活效果。全球全球HBV感染流行情況感染流行情況20億人曾感染億人曾感染HBV, 占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者約感染者約3.54億，億，其中亞洲占其中亞洲占2/3,中國占中國占1/3全

2、球全球60億人口億人口15%25%最終將死最終將死于與于與HBV有關(guān)肝病有關(guān)肝病每年全球死亡每年全球死亡75100萬例，占死因第萬例，占死因第10位位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74% in 19927.18% in 20062021年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型傳染源源急性病人急性病人隱性感染隱性感染者者急性病人急性病人慢性病人慢性病人慢性病毒攜帶者慢性病毒攜帶者（同乙型）（同乙型）(同乙型同乙型)(同甲

3、型同甲型)傳播傳播途徑途徑糞糞-口口體液（水平）：體液（水平）： 輸血輸血/血制品血制品 注射器注射器/針制品針制品/手術(shù)手術(shù) 皮膚黏膜損傷皮膚黏膜損傷 性接觸性接觸 母嬰（垂直）！母嬰（垂直）?。ㄍ倚停ㄍ倚停ㄓ容斞ㄓ容斞?血制血制品）品）(同乙型同乙型) (同甲型同甲型)易 感 性 與易 感 性 與免疫力免疫力終身免疫終身免疫較持久（產(chǎn)生抗較持久（產(chǎn)生抗-HBs者）者）未明未明未明未明不持久不持久流行流行特征特征可暴發(fā)可暴發(fā)秋冬秋冬(散發(fā)散發(fā))全球不均衡全球不均衡散發(fā)散發(fā)/家庭集聚家庭集聚不明顯不明顯全球不均衡全球不均衡散發(fā)散發(fā)/輸血流行輸血流行不明顯不明顯全球不均衡全球不均衡散發(fā)

4、散發(fā)不明顯不明顯全球不均衡全球不均衡可暴發(fā)可暴發(fā)秋冬秋冬(散發(fā)散發(fā))全球不均衡全球不均衡HBV感染的轉(zhuǎn)歸感染的轉(zhuǎn)歸“持續(xù)病毒復(fù)制持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進展的主要病因是慢性乙肝病情進展的主要病因肝細胞癌肝細胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性 HBV 感染感染5%-10%成年期感染95% 圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內(nèi)年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)年內(nèi)20%-23%10-30%失代償肝硬化失代償肝硬化慢性乙肝自然史慢性乙肝自然史慢性乙肝慢性乙肝5年發(fā)生年發(fā)生率率8%38%肝硬化肝硬化5年發(fā)生率年發(fā)生率10%17%肝癌肝癌代償期代償期肝硬化肝硬化5年累計發(fā)

5、生年累計發(fā)生率約率約20%失代償期失代償期肝硬化肝硬化5年存活率約年存活率約14%35%全球肝癌主要由全球肝癌主要由HBV/HCV引起，引起，占所有癌癥約占所有癌癥約5%，占第，占第5位位Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol. 2021;48:335-352.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 代償性肝硬化代償性肝硬化早期肝硬化，屬早期肝硬化，屬Child-Pugh A級級無明顯肝功

6、能衰竭表現(xiàn)無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)無腹水、肝性腦病或上消化道出血無腹水、肝性腦病或上消化道出血失代償性肝硬化失代償性肝硬化中晚期肝硬化，屬中晚期肝硬化，屬Child-Pugh B、C級級有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，膽紅素，膽紅素35 mol/L，凝血酶原活動度，凝血酶原活動度60%。有腹水、肝性腦病及上消化道出血有腹水、肝性腦病及上消化道出血圖圖 瘀斑手瘀斑手圖圖 瘀點腹部瘀點腹部圖圖 臍疝臍疝圖圖 腹壁靜脈曲張腹壁靜脈曲張實驗室檢查實驗室檢查 。 并并 發(fā)發(fā) 癥癥鑒別診斷鑒別診斷 治治 療療u 最大限度地長期抑制H

7、BVu 減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化u 延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生u 從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間2010年指南中刪除了年指南中刪除了2005年指南的年指南的“消除消除HBV”提法。提法。目前抗病毒治療只能抑制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，目前抗病毒治療只能抑制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個長期的過程。慢性乙肝的治療需要一個長期的過程?？共《局委熓顷P(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療就應(yīng)進行標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療對達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，對達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一

8、者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療Chen Y. Hepatology 2021; 51:435聚乙二醇聚乙二醇干擾素干擾素- - 核苷核苷(酸酸)類似物類似物 雙重機制雙重機制 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機制單一機制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2021 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韋恩替卡韋聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素- 2a阿德福韋酯阿德

9、福韋酯拉米夫定拉米夫定IFN- USFDASFDA替諾福韋替諾福韋核苷酸類似物核苷酸類似物口服給藥口服給藥抑制病毒作用強抑制病毒作用強不良反響少而輕微不良反響少而輕微可用于肝功能失代償者可用于肝功能失代償者療程相對不固定療程相對不固定HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素干擾素療程相對固定療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久療效相對持久無耐藥變異問題無耐藥變異問題需要注射給藥需要注射給藥不良反響較明顯不良反響較明顯不適于肝功能失代償者。不適

10、于肝功能失代償者。84Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.22436 4860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 去除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg去除P=0.004*P=0.018*歐洲研究歐洲研究02040608037%100EOT60%治療結(jié)束后治療結(jié)束后 (5年年)HBeAg 轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 (%)亞洲研究亞洲研究01040304050HBeAg 轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 (%)(6個月個月77/26629%EOT24%63/266

11、53/172*31%(3年年)治療結(jié)束后治療結(jié)束后Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2021Wong et al. Hepatology 2021 Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.*疾病進展：疾病進展：Child-Pugh評分增加評分增加2分，分，SBP，腎功能不全，腎功能不全， 胃或食管靜胃或

12、食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關(guān)的死亡脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關(guān)的死亡基線基線第第48周周長期長期*01020304050600102030405060基線基線第第48周周長期長期*Knodell 炎癥壞死評分炎癥壞死評分 Ishak 纖維化評分纖維化評分12345脫落脫落00346791014脫落脫落19. Chang TT, et al. Hepatology 2021(52):886-893676患者數(shù)例患者數(shù)例3912151821242730 （月）（月）6基本療程基本療程1 1年年評價療效評價療效（至完全應(yīng)答）（至完全應(yīng)答）鞏固階段鞏固階段HBeAg陽性陽

13、性CHBHBeAg陰性陰性CHBHBeAg陽性者至少陽性者至少12月月HBeAg陰性者至少陰性者至少18月月 監(jiān)測化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、監(jiān)測化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBV DNA：前：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 療程：完成療程：完成1年根本療程后進行評價，如到達完全應(yīng)答進入穩(wěn)固階段年根本療程后進行評價，如到達完全應(yīng)答進入穩(wěn)固階段 完全應(yīng)答最低療程：完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性陽性CHB者者24月月,HBeAg陰性陰性CHB者者30月月P = 0.0337穩(wěn)固治療穩(wěn)固治療8 月月穩(wěn)固治療穩(wěn)固治療8 月月020406080100024681012隨訪月隨訪月累計復(fù)發(fā)率累計復(fù)發(fā)率%Ch

14、ien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.對對82例接受例接受LAM治療的患者進行分析治療的患者進行分析,所有患者接受所有患者接受平均平均16個月的個月的LAM治療獲得完全應(yīng)答治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)血清學(xué)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換,HBV DNA檢測不到檢測不到, ALT正常正常)平均隨訪平均隨訪44月月70706050403020100012345HBeAg消失后穩(wěn)固治療消失后穩(wěn)固治療 12個月個月HBeAg消失后穩(wěn)固治療消失后穩(wěn)固治療 12個月個月累積復(fù)發(fā)率累積復(fù)發(fā)率%隨訪時間年隨訪時間年暴露于風(fēng)險患者數(shù)暴露于風(fēng)險患者數(shù) 12個月個月 12個月

15、個月6111761117348123491433212Lee HW et al. Hepatology. 2021;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸說明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后穩(wěn)固治療時間大于12月者SVR明顯高小于12月者 核苷酸類似物治療的路線圖概念核苷酸類似物治療的路線圖概念roadmaproadmap: : 強調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)強調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)HBV DNAHBV DNA監(jiān)測監(jiān)測 結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。 各個藥物的最正確

16、監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。各個藥物的最正確監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。 對于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，對于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效， 尚需前瞻性臨床研究來驗證。尚需前瞻性臨床研究來驗證。QL=檢測下限檢測下限 (聚合酶鏈反響聚合酶鏈反響 (PCR)-檢測不到檢測不到 4 logQL 3003 log 34 log 4 log203 14657638379107 165686025588786320020406080100178 1571820162410202 年年時時PCR陰陰性性%Keeffe EB et al. Clin Gastro

17、enterol Hepatol. 2007加一種無交叉耐藥的加一種無交叉耐藥的藥物每藥物每3個月隨訪一次個月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個月隨訪一次繼續(xù)每6個月隨訪一次不充分應(yīng)答不充分應(yīng)答3 log10 copies/mL完全應(yīng)答 300 copies/mL局部應(yīng)答 300 to 3 log10copies/mL12周時: 評估是否原發(fā)無應(yīng)答開始治療24周時: 療效的早期預(yù)測因素Ghany MG et al.Hepatology .2021死亡死亡 0.25% 0.25%肝炎活動肝炎活動 1 1年年30%30%；5 5年年80%80%急性肝衰竭急性肝衰竭 0.5% 0.5%肝移植失敗肝移

18、植失敗急性加劇急性加劇5%5%Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003肝癌肝癌1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006Year 4Year 2Lamivudine1 020406080Year 1Year 3耐藥發(fā)生率耐藥發(fā)生率 (%)Entecavir (LAM-耐藥耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%

19、Entecavir (初治初治)3Year 524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者的患者，特別是當(dāng)這些患者30歲時，應(yīng)當(dāng)歲時，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強

20、和耐藥發(fā)生率低開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。的藥物。注意注意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但但不能漏掉該抗病毒的治療的病人不能漏掉該抗病毒的治療的病人!治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并對合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷酸類藥物聯(lián)合治療。者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷酸類藥物聯(lián)合治療。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡

21、早給予救援治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升開始升高時高時 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。治療。 核苷酸類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類核苷酸類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)防止替比夫定和聯(lián)合治療，但應(yīng)防止替比夫

22、定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。外周神經(jīng)肌肉疾病。盡量避免單藥序貫治療盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑账犷愃莆锇l(fā)生有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑账犷愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷酸類藥物治療，可篩耐藥而先后改用其它核苷酸類藥物治療，可篩選出對多種核苷酸類耐藥的變異株。選出對多種核苷酸類耐藥的變異株。1.AASLD Guideline . Hepatology 20212. EASL Guideline. J Hepatol 20212.641.363.734.552.920.964.696.802468母親母親父親父親兄弟兄弟姊妹姊妹比值比比值比HCC肝硬化肝硬化Yu M-W,