(吳瑞芳)子宮頸癌篩查方法及評(píng)價(jià)

1、 方案的選擇及評(píng)價(jià)人乳頭瘤病毒人乳頭瘤病毒(HPV)(HPV)子宮頸癌子宮頸癌HPV型別與致癌性型別與致癌性 主要引起:低度子 生殖器尖銳濕疣 出現(xiàn)在:低或高度子子癌n 宮頸的特殊部位宮頸的特殊部位轉(zhuǎn)化區(qū)對(duì)高危型轉(zhuǎn)化區(qū)對(duì)高危型HPVHPV敏感敏感n 致癌過程分多個(gè)階段致癌過程分多個(gè)階段 第一階段：轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞感染高危型HPV部分持續(xù)感染大多數(shù)在感染HPV 9-15個(gè)月后通過自身免疫排毒5-10%的高危HPV感染在35歲以后呈持續(xù)感染狀態(tài)第二階段：持續(xù)感染婦女出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常第三階段：少數(shù)持續(xù)感染婦女病變進(jìn)展 HPV 早期基因表達(dá)早期基因表達(dá) E4/E5 早期基因表達(dá)早期基因表達(dá) E6/E7病毒病毒

2、DNA 繼續(xù)復(fù)制繼續(xù)復(fù)制 L1/ L2 蛋白蛋白 使病毒在成熟鱗使病毒在成熟鱗狀細(xì)胞組裝狀細(xì)胞組裝釋放病毒顆粒釋放病毒顆?；讓蛹?xì)胞基底層細(xì)胞游離形式和游離形式和 整合形式整合形式HPV的作用的作用早期基因表達(dá) E4/E5早期基因表達(dá) E6/E7病毒 DNA 繼續(xù)快速?gòu)?fù)制L1 L2 蛋白形成，病毒重組 子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN CIN ） 依不典型增生的程度分為：依不典型增生的程度分為：CINICINI、CINIICINII、CINIIICINIII LSIL CINI LSIL CINI HDIL- CINII HDIL- CINII、CINIII CINIII C

3、INCIN是發(fā)生在癌前的病變是發(fā)生在癌前的病變 宮頸外觀可正常宮頸外觀可正常 細(xì)胞或組織學(xué)已發(fā)生異常增殖細(xì)胞或組織學(xué)已發(fā)生異常增殖 CINCIN轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)歸雙向發(fā)展雙向發(fā)展 恢復(fù)正常恢復(fù)正常 進(jìn)一步惡變進(jìn)一步惡變 CINCIN時(shí)期相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)期相對(duì)較長(zhǎng) 可無任何癥狀長(zhǎng)達(dá)可無任何癥狀長(zhǎng)達(dá)5 52020年年 早期發(fā)現(xiàn)可以治愈早期發(fā)現(xiàn)可以治愈 簡(jiǎn)化的模示圖簡(jiǎn)化的模示圖HPV感染感染CIN 1CIN 2,3浸潤(rùn)癌浸潤(rùn)癌宮頸局部宮頸局部宮旁浸潤(rùn)宮旁浸潤(rùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移正常正常轉(zhuǎn)歸受轉(zhuǎn)歸受HPVHPV感染型別和年齡的影響感染型別和年齡的影響 n 子宮頸癌前病變多無癥狀，婦科檢查亦難發(fā)現(xiàn)子宮頸癌前病變多無癥狀，婦

4、科檢查亦難發(fā)現(xiàn) 有癥狀的患者有癥狀的患者80%80%以上就診時(shí)已為浸潤(rùn)癌以上就診時(shí)已為浸潤(rùn)癌n 從從HPVHPV感染到宮頸癌前病變長(zhǎng)達(dá)感染到宮頸癌前病變長(zhǎng)達(dá)5 52020年年 此階段有足夠時(shí)間篩查、早期發(fā)現(xiàn)、治愈此階段有足夠時(shí)間篩查、早期發(fā)現(xiàn)、治愈子宮頸癌篩查方法子宮頸癌篩查方法傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)涂片傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)涂片 19411941年年P(guān)apanicolaou(Papanicolaou(巴氏巴氏) )發(fā)明發(fā)明 篩查人群子宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)病率降低了篩查人群子宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)病率降低了70%-90% 70%-90% 技術(shù)人員經(jīng)長(zhǎng)期嚴(yán)格培訓(xùn)才能穩(wěn)定、準(zhǔn)確判別結(jié)果技術(shù)人員經(jīng)長(zhǎng)期嚴(yán)格培訓(xùn)才能穩(wěn)定、準(zhǔn)確判別結(jié)

5、果 準(zhǔn)確性受影響因素多：取材、制片、染色、閱片準(zhǔn)確性受影響因素多：取材、制片、染色、閱片 假陰性率約為假陰性率約為15%-40% 15%-40% 宮頸癌好宮頸癌好發(fā)部位發(fā)部位巴氏涂片巴氏涂片超薄液基制片超薄液基制片l 雜交捕獲雜交捕獲(HC)(HC)試驗(yàn)：試驗(yàn)：是用于檢測(cè)是用于檢測(cè)HPV DNAHPV DNA的新技術(shù)的新技術(shù) HC2HC2已獲已獲FDAFDA批準(zhǔn)用于子宮頸癌篩查批準(zhǔn)用于子宮頸癌篩查 HC2HC2同時(shí)檢測(cè)同時(shí)檢測(cè)1313種高危型種高危型HPVHPV HPV- HPV-1616，1818，3131，3333，3535，3939，4545，5151，5252，5656，5858，59

6、59和和6868 方案的選擇及評(píng)價(jià)*Robles S. PAHO, 2003通過發(fā)現(xiàn)和治療通過發(fā)現(xiàn)和治療CINCIN 降低子宮頸癌患病率和死亡率降低子宮頸癌患病率和死亡率 子宮頸癌篩查項(xiàng)目的目標(biāo)子宮頸癌篩查項(xiàng)目的目標(biāo)醫(yī)生取材醫(yī)生取材液基細(xì)胞學(xué)檢查液基細(xì)胞學(xué)檢查 + HPV檢測(cè)檢測(cè)HPV陰性陰性CytoASC-US HPV陽(yáng)性陽(yáng)性CytoASC-USHPV陰性陰性CytoASC-HASC-HHPV陽(yáng)性陽(yáng)性CytoASC-H陰道鏡檢查陰道鏡檢查/ 多點(diǎn)活檢多點(diǎn)活檢+ECC 相應(yīng)治療相應(yīng)治療隨訪隨訪（次（次/3-5年）年） 隨訪隨訪 （次（次/年）年） 醫(yī)生取材液醫(yī)生取材液傳統(tǒng)巴氏涂片傳統(tǒng)巴氏涂片+

7、 HPV檢測(cè)檢測(cè)HPV陰性陰性CytoASC-US HPV陽(yáng)性陽(yáng)性CytoASC-USHPV陰性陰性CytoASC-HASC-HHPV陽(yáng)性陽(yáng)性CytoASC-H陰道鏡檢查陰道鏡檢查/ 多點(diǎn)活檢多點(diǎn)活檢+ECC 相應(yīng)治療相應(yīng)治療隨訪隨訪（次（次/3-5年）年） 隨訪隨訪 （次（次/年）年） 肉眼觀察肉眼觀察(VIA)VIA陽(yáng)性陽(yáng)性VIA陰性陰性 相應(yīng)治療相應(yīng)治療 定期隨訪定期隨訪 集中宣讀知情同意書集中宣讀知情同意書 研究對(duì)象簽署知情同意書、填寫調(diào)查表研究對(duì)象簽署知情同意書、填寫調(diào)查表 陰道鏡檢查陰道鏡檢查細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞學(xué)、HPVHPV取材取材 V VI IA A醋醋酸酸試試驗(yàn)驗(yàn)碘碘試試驗(yàn)驗(yàn)陰道鏡

8、檢查異常陰道鏡檢查異常陰道鏡檢查正常陰道鏡檢查正常 細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)LSILLSIL或或 ASCUS+HPVASCUS+HPV陽(yáng)性陽(yáng)性篩查結(jié)束篩查結(jié)束陰道鏡活檢陰道鏡活檢或或ECCECC直接活檢或直接活檢或ECCECC細(xì)細(xì)胞胞學(xué)學(xué)HHP PV V 深圳深圳11371137例人群流調(diào)例人群流調(diào)020406080100120normalASCUSLSILHSILHPV(%)深圳深圳11371137例人群流調(diào)例人群流調(diào)深圳深圳11371137例人群流調(diào)例人群流調(diào)病理病理例數(shù)例數(shù) (%)HPV + (n)HPV + (%)正常正常1018(89.53)848.3慢性炎慢性炎69

9、 (6.07)3347.8CIN I36 (3.17)28 77.8CIN II11 (0.97)11100.0CIN III3(0.26)3 100.0合計(jì)合計(jì)1137(100.0)15914.0深圳深圳11371137例人群流調(diào)例人群流調(diào)細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué) 60(5.9) 21(30.9) 18(50.0) 0 104(9.1)深圳深圳11371137例人群流調(diào)例人群流調(diào)8(0.8)07(10.3)2(2.9)11(30.6)3(8.3) 5(45.5) 2(18.2) 1(33.3)2(66.7)29(2.6)10(0.9)3(27.3)942(92.4)37(54.4)4(11.1)1(9.

10、1)0984(86.5)患者因其他病就診患者因其他病就診 經(jīng)患者知情同意做子宮頸癌篩查項(xiàng)目經(jīng)患者知情同意做子宮頸癌篩查項(xiàng)目其他篩查方法其他篩查方法陰道鏡檢查陰道鏡檢查HPVHPV細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)醋醋酸酸試試驗(yàn)驗(yàn)碘碘試試驗(yàn)驗(yàn)陰道鏡檢查異常陰道鏡檢查異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常LSILLSIL或或 ASCUS+HPVASCUS+HPV陽(yáng)性陽(yáng)性篩查結(jié)束篩查結(jié)束巴巴氏氏涂涂片片液液基基薄薄片片活檢活檢或或+ECC+ECC病理診斷病理診斷 陰道鏡下宮頸病理陰道鏡下宮頸病理33243324例，診斷例，診斷CINCIN以上病變以上病變22292229例例細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué) 36 (77.836 (77.811 (

11、11 (39 (100) 351 (39 (100) 351 (0 43 (0 43 (11371137 50 42 31 48 8 846 30 18 45 27 22 0 24 33 29 61 44 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)-41 例例 HPV- 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)+479 例例 HPV- HPV+ 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)- HPV+2474 例例 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)+ 陰道鏡檢查陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)1806個(gè)病例個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)只發(fā)現(xiàn)12個(gè)個(gè)病例病例 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)223個(gè)病例個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)只發(fā)現(xiàn)66個(gè)病例個(gè)病例3128例例 N= 3128(100%)HPV(-)HPV(-)HPV (+)HPV (+)CIN195195casesc

12、asesCINCIN1818casescasesCIN casescasesCIN CIN 10671067casescasesCIN CIN 309309 casescasesCIN 364364casescasesCancer1 1casescases陰道鏡檢查活撿病理學(xué)陰道鏡檢查活撿病理學(xué) Cyto (-) Cyto (+) 479 例例 (5.31%)2474 例例(79.09%)31283128例細(xì)胞學(xué)例細(xì)胞學(xué)+HPV+HPV檢測(cè)檢測(cè)+ +陰道鏡檢查陰道鏡檢查+ +病理學(xué)檢查病理學(xué)檢查* Cancer6666casescasesCIN1111casescasesCINCIN1 1ca

13、sescasesCancer3 3casescasesCIN4343casescasesCINCIN1111casescasesCIN 9casescases此3例LCT為外院結(jié)果41 例例(1.3%)(%)175例例(5.59%)* 2953(94.4%) 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)-916 HPV- 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)+62 HPV- HPV+78 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)- HPV+81 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)+陰道鏡檢查陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)40個(gè)病例個(gè)病例發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)3個(gè)個(gè)病例病例 只發(fā)現(xiàn)只發(fā)現(xiàn)5個(gè)病例個(gè)病例只發(fā)現(xiàn)只發(fā)現(xiàn)2個(gè)病例個(gè)病例0 010（ N=122/1137)N=122/1137)* * * *深圳深圳11371137例人

14、群流調(diào)例人群流調(diào)細(xì)胞學(xué)和細(xì)胞學(xué)和HPVHPV（HCHC）檢測(cè)）檢測(cè)CIN2/3病變病變的敏感度的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值機(jī)會(huì)性篩查機(jī)會(huì)性篩查: 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)+HPV檢測(cè)對(duì)檢測(cè)對(duì)CIN2+的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)99.87% 3128例有病理者例有病理者人群篩查人群篩查: : 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)+HPV+HPV檢測(cè)對(duì)檢測(cè)對(duì)CIN2+CIN2+的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)100.0100.092.9100.0 100.0 1137例例 敏感度敏感度 100.0 % 100.0 % 特異度特異度 87.1 % 87.1 % 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 8.8 % 8.8 % 陰性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值 10

15、0.0 %100.0 % 33243324 敏感度敏感度 96.33 %96.33 % 特異度特異度 21.01 %21.01 % 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 29.22 %29.22 % 陰性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值 94.42 %94.42 % IARCs IARCs 子宮頸癌篩查項(xiàng)目子宮頸癌篩查項(xiàng)目方方法法 婦婦女女人人數(shù)數(shù) (現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)數(shù)數(shù)) 敏敏感感度度% (敏敏感感度度范范圍圍) 特特異異度度 % (特特異異度度范范圍圍) 細(xì)細(xì)胞胞學(xué)學(xué) 22,633 (5) 58 (29-77) 95 (89-99) HPV 檢檢測(cè)測(cè) 18,065 (4) 67 (46-81) 94 (92-95) VIA 54

16、,981 (11) 77 (58-94) 86 (75-94) VIAM 16,900 (3) 64 (61-71) 87 (83-90) VILI 49,080 (10) 92 (76-97) 85 (73-91) VIA + 和和 VILI + 49,080 (10) 94 81 VIA + 或或 VILI + 49,080 (10) 79 89 篩查方法的評(píng)價(jià)篩查方法的評(píng)價(jià)Int J Cancer 2004; 110-907-13; J Med Screening 2004; 11:77-84; Int J Cancer 2004; 112: 341-7; Cancer Detect Prev 2004 (in press) 各地區(qū)人群各地區(qū)人群人數(shù)人數(shù)發(fā)病率發(fā)病率（CIN3+)細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)HPV檢測(cè)檢測(cè)HPV檢測(cè)檢測(cè)+細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)英國(guó)英國(guó)97610.5290.294.198.0墨西哥墨西哥61151.2658.494.897.4哥斯達(dá)黎加哥斯達(dá)黎加61761.