GMP檢查與設(shè)備運行維護的常見問題

1、GMPGMP檢查檢查與與設(shè)備運行維護的常見問題設(shè)備運行維護的常見問題 謝博生謝博生（無錫市藥學會，無錫（無錫市藥學會，無錫 214031214031）一、一、GMPGMP認證，組長主要負責機構(gòu)認證，組長主要負責機構(gòu)與人員，廠房與設(shè)施、設(shè)備，以與人員，廠房與設(shè)施、設(shè)備，以及驗證等方面的現(xiàn)場檢查，從實及驗證等方面的現(xiàn)場檢查，從實際檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，也際檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，也確實應(yīng)該引起相關(guān)部門的重視。確實應(yīng)該引起相關(guān)部門的重視。二、當前高新技術(shù)的應(yīng)用。首先二、當前高新技術(shù)的應(yīng)用。首先 體現(xiàn)在國防工業(yè)以及生命科學體現(xiàn)在國防工業(yè)以及生命科學技術(shù)方面。技術(shù)方面。 醫(yī)藥生產(chǎn)的設(shè)備創(chuàng)新，正在改醫(yī)藥

2、生產(chǎn)的設(shè)備創(chuàng)新，正在改變醫(yī)藥生產(chǎn)的固有模式。變醫(yī)藥生產(chǎn)的固有模式。例例1 1、高速壓片機：片量差異的自、高速壓片機：片量差異的自 控。近紅外技術(shù)的應(yīng)用?？?。近紅外技術(shù)的應(yīng)用。例例2 2、軟袋輸液灌裝機：潔凈環(huán)境、軟袋輸液灌裝機：潔凈環(huán)境 的要求。的要求。例例3 3、標簽在線讀碼設(shè)計、標簽在線讀碼設(shè)計( (標簽物料標簽物料 平衡問題平衡問題) )。三、藥品質(zhì)量既是設(shè)計出來的，三、藥品質(zhì)量既是設(shè)計出來的，也是生產(chǎn)和檢驗出來的。廠房也是生產(chǎn)和檢驗出來的。廠房和設(shè)備對于藥品質(zhì)量的重要性和設(shè)備對于藥品質(zhì)量的重要性提示我們必須全面地、系統(tǒng)地、提示我們必須全面地、系統(tǒng)地、發(fā)展地看待問題。發(fā)展地看待問題。 四

3、、設(shè)備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)：四、設(shè)備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)： 選型與采購選型與采購 設(shè)計與安裝設(shè)計與安裝 使用與維護使用與維護五、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個問題：五、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個問題： 設(shè)備的報廢設(shè)備的報廢 人員的培訓人員的培訓 六、歐盟六、歐盟GMPGMP對于設(shè)備管理對于設(shè)備管理 的基本要求：的基本要求： 1 1、設(shè)備的設(shè)計、選址、維護應(yīng)確保其適用、設(shè)備的設(shè)計、選址、維護應(yīng)確保其適用 于預(yù)定用途。于預(yù)定用途。 2 2、設(shè)備的維修和維護不應(yīng)危害產(chǎn)品質(zhì)量。、設(shè)備的維修和維護不應(yīng)危害產(chǎn)品質(zhì)量。 3 3、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)便于徹底清潔。應(yīng)按、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)便于徹底清潔。應(yīng)按 詳細規(guī)定的書面規(guī)

4、程清潔設(shè)備，并只存詳細規(guī)定的書面規(guī)程清潔設(shè)備，并只存 放在清潔、干燥的條件下。放在清潔、干燥的條件下。 4 4、應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選擇和使用、應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選擇和使用 方式，以避免這類設(shè)備成為污染源。方式，以避免這類設(shè)備成為污染源。5 5、設(shè)備的安裝方式，應(yīng)有利于防止差錯、設(shè)備的安裝方式，應(yīng)有利于防止差錯 或污染?；蛭廴?。6 6、生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對產(chǎn)品有任何危害，與、生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對產(chǎn)品有任何危害，與 產(chǎn)品接觸的部件不應(yīng)與藥品發(fā)生化學產(chǎn)品接觸的部件不應(yīng)與藥品發(fā)生化學 反應(yīng)，不應(yīng)吸附或向藥品中釋放物質(zhì)反應(yīng)，不應(yīng)吸附或向藥品中釋放物質(zhì) 而影響產(chǎn)品質(zhì)量，并造成危害。而影響產(chǎn)品質(zhì)量，并造成危害。

5、7 7、應(yīng)配備具有適當量程和精密度的衡器和量、應(yīng)配備具有適當量程和精密度的衡器和量具，用于藥品的生產(chǎn)和控制。具，用于藥品的生產(chǎn)和控制。8 8、應(yīng)按照適當?shù)姆椒ǘㄆ趯y量、稱量、記、應(yīng)按照適當?shù)姆椒ǘㄆ趯y量、稱量、記錄和控制設(shè)備進行校準和檢查，并保存相關(guān)錄和控制設(shè)備進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。記錄。9 9、固定管線應(yīng)標明內(nèi)容物，必要時，還應(yīng)標、固定管線應(yīng)標明內(nèi)容物，必要時，還應(yīng)標明流向。明流向。1010、應(yīng)按照書面規(guī)程消毒蒸餾水、去離子水、應(yīng)按照書面規(guī)程消毒蒸餾水、去離子水管道，以及其他供水管路管道，以及其他供水管路( (必要時必要時) )。書面規(guī)。書面規(guī)程中，應(yīng)詳細規(guī)定微生物污染的糾偏限

6、度及程中，應(yīng)詳細規(guī)定微生物污染的糾偏限度及應(yīng)采取的措施。應(yīng)采取的措施。1111、可能時，應(yīng)將有故障的設(shè)備搬出生產(chǎn)和、可能時，應(yīng)將有故障的設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，或至少應(yīng)貼上醒目的標志。質(zhì)量控制區(qū)，或至少應(yīng)貼上醒目的標志。 七、設(shè)備的類型七、設(shè)備的類型 洗滌、凈化、通風洗滌、凈化、通風 ( (通風、排風、除塵、通風、排風、除塵、除煙除煙) ) 、衛(wèi)生、衛(wèi)生、 照明照明 、 制水、氣體、制水、氣體、 生生產(chǎn)、產(chǎn)、 檢驗、檢驗、 電腦電腦 八、設(shè)備的選型與采購八、設(shè)備的選型與采購 1 1、設(shè)備的設(shè)計應(yīng)確保其符合藥品生產(chǎn)要求。、設(shè)備的設(shè)計應(yīng)確保其符合藥品生產(chǎn)要求。 設(shè)備的選型應(yīng)符合藥品注冊工藝的要求

7、，設(shè)備的選型應(yīng)符合藥品注冊工藝的要求， 關(guān)鍵設(shè)備的選用可能會涉及生產(chǎn)工藝的改關(guān)鍵設(shè)備的選用可能會涉及生產(chǎn)工藝的改 變。一般情況下設(shè)備制造商都愿意提供試變。一般情況下設(shè)備制造商都愿意提供試 生產(chǎn)的條件，例如：一步制粒機的使用效生產(chǎn)的條件，例如：一步制粒機的使用效 果、質(zhì)量在一般情況下比濕法制粒機好，果、質(zhì)量在一般情況下比濕法制粒機好， 但并不是適合所有產(chǎn)品的生產(chǎn)。但并不是適合所有產(chǎn)品的生產(chǎn)。 2 2、目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能、目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能比也越來越好，所以在選型時，一定要多方考比也越來越好，所以在選型時，一定要多方考察和比較，虛心聽取不同專家的意見，慎重對察和

8、比較，虛心聽取不同專家的意見，慎重對待設(shè)計以及咨詢部門的各種建議。待設(shè)計以及咨詢部門的各種建議。3 3、設(shè)備選型應(yīng)及早進行，在選型時要多做調(diào)查、設(shè)備選型應(yīng)及早進行，在選型時要多做調(diào)查研究，收集相關(guān)技術(shù)數(shù)據(jù)，作為設(shè)計車間工藝研究，收集相關(guān)技術(shù)數(shù)據(jù)，作為設(shè)計車間工藝布局的重要依據(jù)。布局的重要依據(jù)。4 4、在采購設(shè)備時，不能單一考慮價格，還要考、在采購設(shè)備時，不能單一考慮價格，還要考慮安裝與維修服務(wù)，備品備件供應(yīng)，以及按時慮安裝與維修服務(wù)，備品備件供應(yīng)，以及按時交貨的保證等。交貨的保證等。 九、設(shè)備的設(shè)計與安裝九、設(shè)備的設(shè)計與安裝 1 1、設(shè)計時一定要進行整條生產(chǎn)線所有設(shè)備的、設(shè)計時一定要進行整條生

9、產(chǎn)線所有設(shè)備的產(chǎn)能平衡計算，避免出現(xiàn)產(chǎn)能平衡計算，避免出現(xiàn)“瓶頸瓶頸”問題。問題。 例：固體制劑車間一頭例：固體制劑車間一頭( (制粒制粒) )多尾多尾( (片劑、膠囊片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑、顆粒劑等) )的生產(chǎn)線需考慮粉碎、制粒設(shè)的生產(chǎn)線需考慮粉碎、制粒設(shè)備的生產(chǎn)能力，同時要有適當?shù)闹虚g站以及包備的生產(chǎn)能力，同時要有適當?shù)闹虚g站以及包裝線與其配套。裝線與其配套。2 2、設(shè)備的安裝方式應(yīng)有利于防止交叉污染、設(shè)備的安裝方式應(yīng)有利于防止交叉污染、防止混藥差錯，防止混藥差錯， ( (例有色片劑與白色片劑；例有色片劑與白色片劑；A A級區(qū)在區(qū)外預(yù)留設(shè)備維修面級區(qū)在區(qū)外預(yù)留設(shè)備維修面) )3 3、設(shè)備

10、的安裝應(yīng)便于操作、清潔、維護、以、設(shè)備的安裝應(yīng)便于操作、清潔、維護、以及必要時進行的消毒或滅菌。及必要時進行的消毒或滅菌。4 4、水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計安裝應(yīng)能確、水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計安裝應(yīng)能確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準，水處理設(shè)備保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準，水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。的運行不得超出其設(shè)計能力。 制水系統(tǒng)圖紙制水系統(tǒng)圖紙-管路、閥門、取樣點、通氣管路、閥門、取樣點、通氣點、排水點、接頭、儀表、管道的斜度、流速。點、排水點、接頭、儀表、管道的斜度、流速。制水工藝常見問題：制水工藝常見問題：a.a.加藥操作加藥操作 絮凝劑絮凝劑(STC(STC液體液體)

11、 )應(yīng)貯于避光陰涼處，保存期應(yīng)貯于避光陰涼處，保存期一年，一年，PAC(PAC(固體固體) )也應(yīng)貯于避光、干燥、陰涼也應(yīng)貯于避光、干燥、陰涼處。處。 還原劑還原劑(NaHSO(NaHSO3 3或或NaNa2 2SOSO3 3) ) 阻垢劑阻垢劑 PHPH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑b.b.活性炭柱的消毒活性炭柱的消毒 ( (反滲透源水流量計長綠藻說明什么問題？反滲透源水流量計長綠藻說明什么問題？) )c.c.管道材質(zhì)、坡度、盲管死角管道材質(zhì)、坡度、盲管死角( (滯留點滯留點) )、管道水、管道水循環(huán)流速循環(huán)流速( (應(yīng)在應(yīng)在2m/s2m/s以上以上) )d.d.焊接人員資質(zhì)、焊接管道質(zhì)量檢查檔案、管道焊接人

12、員資質(zhì)、焊接管道質(zhì)量檢查檔案、管道連接應(yīng)避免螺紋接，儲水罐避免側(cè)管水位測量連接應(yīng)避免螺紋接，儲水罐避免側(cè)管水位測量裝置。裝置。e.e.儲罐呼吸器的型號、材質(zhì)、有無定期更換或清儲罐呼吸器的型號、材質(zhì)、有無定期更換或清洗及完整性試驗記錄洗及完整性試驗記錄( (注射用水、純水儲罐的注射用水、純水儲罐的呼吸器必須是疏水的，并安裝防爆膜呼吸器必須是疏水的，并安裝防爆膜) )。f. f.反滲透膜的材質(zhì)及完整性反滲透膜的材質(zhì)及完整性 反滲透膜的自動清洗及定期消毒反滲透膜的自動清洗及定期消毒g.g.超濾技術(shù)的應(yīng)用超濾技術(shù)的應(yīng)用h.h.在線過濾器的組合、材質(zhì)、清潔、消毒在線過濾器的組合、材質(zhì)、清潔、消毒i. i

13、.注射用水為防止滋生微生物應(yīng)采用注射用水為防止滋生微生物應(yīng)采用7070以上保以上保溫循環(huán)，要檢查熱交換器應(yīng)該是雙管路或雙外溫循環(huán)，要檢查熱交換器應(yīng)該是雙管路或雙外殼的，如果選擇單板熱交換器應(yīng)連續(xù)地對板體殼的，如果選擇單板熱交換器應(yīng)連續(xù)地對板體前后壓差進行監(jiān)測和控制。前后壓差進行監(jiān)測和控制。j. j.電導(dǎo)率電導(dǎo)率( (電阻電阻) )、TOCTOC的檢測。的檢測。k.k.警戒限、糾偏限的設(shè)定，超限時維護方面的措警戒限、糾偏限的設(shè)定，超限時維護方面的措施及記錄。施及記錄。5 5、流化床沸騰制粒機、流化床沸騰制粒機( (一步制粒一步制粒) )等設(shè)備所使用的進風等設(shè)備所使用的進風方式方式( (潔凈區(qū)內(nèi)潔

14、凈區(qū)內(nèi)( (外外) )對潔凈區(qū)氣流、壓差、風量、溫對潔凈區(qū)氣流、壓差、風量、溫濕度的影響。濕度的影響。6 6、注射劑產(chǎn)品從一個設(shè)備轉(zhuǎn)移到另一個設(shè)備時、注射劑產(chǎn)品從一個設(shè)備轉(zhuǎn)移到另一個設(shè)備時盡可能采取封閉的生產(chǎn)系統(tǒng)，避免產(chǎn)品暴露在盡可能采取封閉的生產(chǎn)系統(tǒng)，避免產(chǎn)品暴露在空氣中?？諝庵小?( (在線清洗在線清洗(CIP)(CIP)、在線滅菌、在線滅菌(SIP)(SIP)、設(shè)備關(guān)鍵區(qū)、設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。 十、設(shè)備的使用和維護十、設(shè)備的使用和維護 1.1.設(shè)備使用不當，其沾染其他產(chǎn)品的殘留物、設(shè)備使用不當，其沾染其他產(chǎn)品的殘留

15、物、油、微粒、鐵銹、密封圈、金屬等可能隨氣流油、微粒、鐵銹、密封圈、金屬等可能隨氣流帶入產(chǎn)品之中。所謂污染是指所生產(chǎn)的產(chǎn)品中帶入產(chǎn)品之中。所謂污染是指所生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在的而又不應(yīng)該存在的所有物質(zhì)。存在的而又不應(yīng)該存在的所有物質(zhì)。 例例1.1.清熱解毒口服液清熱解毒口服液螺母。螺母。 例例2.2.包裝機清場后殘留藥片。包裝機清場后殘留藥片。 例例3.3.片劑片劑“黑點黑點”來自壓片沖頭沖模過來自壓片沖頭沖模過 多的潤滑劑或潤滑劑不足。多的潤滑劑或潤滑劑不足。 2 2、相關(guān)設(shè)、相關(guān)設(shè) 備的狀態(tài)標志，所有管道都應(yīng)有清備的狀態(tài)標志，所有管道都應(yīng)有清晰的標識，指明內(nèi)容物和流向。晰的標識，指明內(nèi)容物和流向

16、。( (廠管道廠管道內(nèi)容物標示錯誤內(nèi)容物標示錯誤) ) 3 3、應(yīng)確認企業(yè)有設(shè)備使用日志。設(shè)備日志應(yīng)、應(yīng)確認企業(yè)有設(shè)備使用日志。設(shè)備日志應(yīng)記錄設(shè)備使用情況，清潔和維修情況以及日期、記錄設(shè)備使用情況，清潔和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)的藥品名稱、規(guī)格和批號。設(shè)備時間、所生產(chǎn)的藥品名稱、規(guī)格和批號。設(shè)備使用日志應(yīng)反應(yīng)設(shè)備的完整使用情況，以及該使用日志應(yīng)反應(yīng)設(shè)備的完整使用情況，以及該設(shè)備所生產(chǎn)產(chǎn)品的范圍。設(shè)備所生產(chǎn)產(chǎn)品的范圍。 4 4、設(shè)備啟動和關(guān)機階段容易忽視的質(zhì)量缺陷、設(shè)備啟動和關(guān)機階段容易忽視的質(zhì)量缺陷( (例例: :壓片機啟動加速或關(guān)機減速時片重的變化、壓片機啟動加速或關(guān)機減速時片重的變化

17、、壓片機、膠囊機料斗中顆粒偏低對產(chǎn)品的影響壓片機、膠囊機料斗中顆粒偏低對產(chǎn)品的影響) ) 5 5、老設(shè)備油漆剝落以及外敷保溫材料是否對、老設(shè)備油漆剝落以及外敷保溫材料是否對產(chǎn)品產(chǎn)生危害？現(xiàn)場檢查生產(chǎn)設(shè)備上、容器內(nèi)產(chǎn)品產(chǎn)生危害？現(xiàn)場檢查生產(chǎn)設(shè)備上、容器內(nèi)壁、捕塵裝置內(nèi)腔可能會有粉塵、殘留物。壁、捕塵裝置內(nèi)腔可能會有粉塵、殘留物。 ( (壓縮空氣、真空捕塵不應(yīng)成為污染源壓縮空氣、真空捕塵不應(yīng)成為污染源) ) 6 6、設(shè)備的清洗和清潔應(yīng)有相應(yīng)的、設(shè)備的清洗和清潔應(yīng)有相應(yīng)的SOPSOP和記錄。和記錄。 清潔頻率、清潔后設(shè)備的干燥、存放方式。清潔頻率、清潔后設(shè)備的干燥、存放方式。 設(shè)備清洗區(qū)域的場所、清

18、潔設(shè)備的選型和使用設(shè)備清洗區(qū)域的場所、清潔設(shè)備的選型和使用方式方式( (避免這類設(shè)備成為污染源避免這類設(shè)備成為污染源) )。 7 7、所有用于藥品生產(chǎn)和檢驗的衡器、量具、所有用于藥品生產(chǎn)和檢驗的衡器、量具、儀器儀表應(yīng)在規(guī)定的量程內(nèi)工作。對于天平的儀器儀表應(yīng)在規(guī)定的量程內(nèi)工作。對于天平的稱量范圍和準確度評價稱量范圍和準確度評價( (準確度、精密度、量準確度、精密度、量程和線性程和線性) )不應(yīng)滿足于周期的強檢報告，企業(yè)不應(yīng)滿足于周期的強檢報告，企業(yè)應(yīng)配備相應(yīng)的標準法碼。應(yīng)配備相應(yīng)的標準法碼。 8 8、空調(diào)系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)對于防止污染至關(guān)、空調(diào)系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)對于防止污染至關(guān)重要，在現(xiàn)場檢查中常見問題

19、有：重要，在現(xiàn)場檢查中常見問題有： a. a.初中效過濾器、濾材選用不當。初中效過濾器、濾材選用不當。 ( (平板式過濾器反復(fù)使用，產(chǎn)生裂縫，無紡平板式過濾器反復(fù)使用，產(chǎn)生裂縫，無紡布濾袋式濾器材質(zhì)差布濾袋式濾器材質(zhì)差) )，初阻力未予確認。，初阻力未予確認。 b.b.初效、中效段壓差計安裝位置不當，指針初效、中效段壓差計安裝位置不當，指針抖動，壓差計量程與使用范圍不符。抖動，壓差計量程與使用范圍不符。 c. c.風量無法滿足要求風量無法滿足要求( (不注意監(jiān)測不注意監(jiān)測) )。 d.d.表冷段、冷凝水排放管道無水封裝置，積表冷段、冷凝水排放管道無水封裝置，積水盤未及時清潔、表冷段電動機皮帶盤

20、等養(yǎng)水盤未及時清潔、表冷段電動機皮帶盤等養(yǎng)護記錄過于簡單，回風口過濾器清潔養(yǎng)護無護記錄過于簡單，回風口過濾器清潔養(yǎng)護無記錄，加濕段水、氣質(zhì)量未加控制。制冷單記錄，加濕段水、氣質(zhì)量未加控制。制冷單元的使用記錄不能反映其致冷、除濕功能。元的使用記錄不能反映其致冷、除濕功能。 e. e.送風口有聚集水珠現(xiàn)象送風口有聚集水珠現(xiàn)象( (會引起微生物生會引起微生物生長長) ) f. f.致冷機組、中效過濾器、相關(guān)儀表的安裝致冷機組、中效過濾器、相關(guān)儀表的安裝不便于操作和觀察?；仫L口不易打開，進不便于操作和觀察?；仫L口不易打開，進風口不易調(diào)節(jié)。風口不易調(diào)節(jié)。 g.g.高效過濾器未定期維護，流速減慢會增加高效

21、過濾器未定期維護，流速減慢會增加污染，影響層流特性。污染，影響層流特性。 h.h.青霉素、激素、青霉素、激素、 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、抗腫瘤內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、抗腫瘤藥品以及生物制品生產(chǎn)區(qū)壓力梯度的設(shè)置，藥品以及生物制品生產(chǎn)區(qū)壓力梯度的設(shè)置，其排放氣體的凈化要求應(yīng)予監(jiān)控。其排放氣體的凈化要求應(yīng)予監(jiān)控。 注射劑車間、隧道烘箱進出口的壓差對溫注射劑車間、隧道烘箱進出口的壓差對溫度的影響，其高效過濾器對于高溫的耐受度的影響，其高效過濾器對于高溫的耐受性測試均需驗證。性測試均需驗證。 i. i.無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持持連續(xù)連續(xù)運行。運行。 g.g.在潔凈區(qū)進行設(shè)備維修時未遵守其潔凈要在潔凈區(qū)進行設(shè)備維修