向院方提交開(kāi)展無(wú)創(chuàng)的可研報(bào)告

1、無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)的臨床應(yīng)用可行性報(bào)告無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)的臨床應(yīng)用可行性報(bào)告一、 我國(guó)出生缺陷的現(xiàn)狀及危害衛(wèi)生部2012年9月12日在其官方網(wǎng)站公布中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告2012問(wèn)答，問(wèn)答支出，出生缺陷不但是造成兒童殘疾的重要原因，也日漸成為兒童死亡的主要原因。在全國(guó)嬰兒死亡中的構(gòu)成比順位有2000年的第4為上升至2011年的第2位，達(dá)到19.1%。出生缺陷是指嬰兒出生時(shí)就存在各種身體結(jié)構(gòu)、智力或代謝方面的異常。隨著傳染性疾病的逐步預(yù)防和控制，出生缺陷已逐漸成為發(fā)展中國(guó)家嬰兒和兒童死亡的主要原因。我國(guó)每年約有80萬(wàn)至120萬(wàn)出生缺陷兒出生，占全部出生人口的4%到6%，其中

2、約有22萬(wàn)例先天性心臟病，10萬(wàn)例神經(jīng)管畸形，5萬(wàn)例唇腭裂及3萬(wàn)例唐氏綜合征。這就意味著我國(guó)每30秒就有一個(gè)缺陷兒出生，出生缺陷的發(fā)生給國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前累計(jì)約有3000萬(wàn)個(gè)家庭曾經(jīng)生育過(guò)出生缺陷兒，占到全國(guó)家庭總數(shù)的1/10。另有報(bào)告顯示，我國(guó)嚴(yán)重出生缺陷患兒中除20-30%經(jīng)早期診斷和治療可以獲得較好的生活質(zhì)量外，約30-40%在出生后死亡，約40%將成為終生殘疾。這就意味著每年將有40萬(wàn)家庭、近百萬(wàn)人口被卷入到與疾病長(zhǎng)期相伴的人生痛苦中。我國(guó)每年主要出生缺陷患兒的治療費(fèi)用高達(dá)數(shù)百億元；維持最基本生活費(fèi)用高達(dá)數(shù)百億元；給國(guó)家造成的間接費(fèi)用約數(shù)千億元。目前，

3、對(duì)于出生缺陷的發(fā)生主要以預(yù)防為主，我國(guó)對(duì)于出生缺陷采取三級(jí)預(yù)防措施：一級(jí)預(yù)防防止出生缺陷兒的出生：二級(jí)預(yù)防減少出生缺陷兒的發(fā)生；三級(jí)預(yù)防是對(duì)出生缺陷兒及早發(fā)現(xiàn)和治療。在出生缺陷兒中染色體畸形占有重要的部分。我們最常見(jiàn)的就是21-三體綜合征，又稱唐氏綜合征。唐氏綜合征的發(fā)病率大約為1/600-1/800，以中國(guó)為例，大約每20分鐘就有一位唐氏兒出生。唐氏患兒由于智力嚴(yán)重后果低下，生活完全不能自理，并且攜帶多系統(tǒng)并發(fā)癥，終生無(wú)法治愈，因此給家庭帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。二、 國(guó)內(nèi)產(chǎn)前篩查與診斷的發(fā)展現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題我國(guó)現(xiàn)行的篩查方法有以下幾種：1、 孕11-13+6周頸部透明層（NT值）頸部透明層

4、（NT值）是指胎兒頸后皮下組織內(nèi)液體積聚的厚度，即超聲觀察到的胎兒頸后皮下組織內(nèi)的無(wú)回聲。在妊娠11-13+6周NT3mm發(fā)生胎兒異常的可能性增加。頸后透明層增厚的胎兒中約10%合并有染色體異常，其中最常見(jiàn)的是21-三體綜合征。NT越厚，染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)越高，NT增厚與胎兒畸形和不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)；NT增厚的胎兒先天性心臟病的危險(xiǎn)度為NT正常兒的6倍。當(dāng)妊娠10-13周時(shí)NT3mm，妊娠14周時(shí)NF6mm，大約50%的胎兒為21-三體、大約25%的胎兒為18-三體，均有NT和NF增厚。2、 孕15-20周唐氏綜合征篩查唐氏篩查通常采用孕婦的年齡-血液-體重按末次月經(jīng)計(jì)算的孕周進(jìn)行，唐氏篩查的

5、結(jié)果我國(guó)普遍使用的是1:270，如果大于270則認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)，如果小于270則認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)進(jìn)一步做產(chǎn)前診斷（如羊水穿刺）。需要明確的是，唐氏篩查只能幫助判斷胎兒患有唐氏綜合征的機(jī)會(huì)有多大，但不能明確胎兒是否是唐氏兒。唐氏篩查結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，懷有唐氏兒的機(jī)會(huì)較高，但并不代表胎兒一定是。另一方面即使低風(fēng)險(xiǎn)，也不能保證胎兒肯定不是唐氏兒。一方面是檢驗(yàn)方法的靈敏度差異造成計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)假陽(yáng)性高；另一方面如果孕周測(cè)算不準(zhǔn)確的話，出來(lái)的結(jié)果也會(huì)跟實(shí)際情況大相徑庭；再有計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)用的數(shù)據(jù)庫(kù)也很重要，如果數(shù)據(jù)庫(kù)不可靠，計(jì)算出來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)然也不可靠。現(xiàn)今絕大多數(shù)醫(yī)院采用的篩查方式，唐篩準(zhǔn)確率僅60%左右。3、

6、羊水穿刺對(duì)于以下情況我國(guó)建議做產(chǎn)前診斷（羊穿）：（1）35歲以上（不限于35歲）（2）產(chǎn)前篩查后高危人群（3）生育過(guò)染色體病患兒的孕婦（4）孕婦可能為某種X連鎖遺傳病的攜帶者（5）產(chǎn)前檢查懷疑為胎兒患染色體病的孕婦（6）有不明原因反復(fù)死胎或流產(chǎn)的孕婦（7）生育過(guò)不明原因智力低下或多發(fā) 畸形的孕婦（8）有明確遺傳病家族史者（9）其他需進(jìn)行產(chǎn)前診斷者對(duì)于B超發(fā)現(xiàn)異常的建議做產(chǎn)前診斷（羊穿）（1）羊水過(guò)多，伴有胎兒發(fā)育受限（2）股骨短（3）頸部透明層增厚或頸部水囊瘤，后顱窩增擴(kuò)大（4）腦積水或側(cè)腦室擴(kuò)大（5）唇腭裂（6）單臍動(dòng)脈（7）先心病（8）腸強(qiáng)回聲（白腸）（9）短鼻骨（10）多發(fā)畸形（11）其

7、他可能與胎兒畸形有關(guān)的情況目前認(rèn)為羊水穿刺是診斷染色體畸形的金標(biāo)準(zhǔn)，但是羊水穿刺也有它的缺點(diǎn)，即為有創(chuàng)檢查，因此存在羊膜腔感染、臍帶血腫、流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)；羊水穿刺的最高孕周不能超過(guò)23周，同時(shí)具有此項(xiàng)技術(shù)的醫(yī)生有限，具有可作染色體診斷的技術(shù)部門有限，就使得許多有意愿作羊水穿刺的孕婦因排不上隊(duì)，或錯(cuò)過(guò)孕周，即使應(yīng)該做羊穿但在此條件下許多孕婦害怕對(duì)胎兒造成傷害望而卻步。三、 開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)的國(guó)家政策“控制出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)”為我國(guó)的基本國(guó)策之一。1994年頒布實(shí)施中華人民共和國(guó)母嬰保健法，2002年啟動(dòng)了中國(guó)提高出生人口素質(zhì)、減少出生缺陷和殘疾行動(dòng)計(jì)劃（2002-2010），同年衛(wèi)生部頒

8、布了產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法，2004年衛(wèi)生部組織成立全國(guó)產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組，加強(qiáng)了相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究。國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006年-2020年）將“出生缺陷防治”列為優(yōu)先主題，提出“重點(diǎn)開(kāi)發(fā)高效無(wú)創(chuàng)出生缺陷早期篩查，檢測(cè)及診斷技術(shù)，遺傳疾病生物治療技術(shù)等”，為實(shí)現(xiàn)“出生缺陷率低于3%”的目標(biāo)提供有效科技保障。四、 無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢查技術(shù)的產(chǎn)生背景及理論基礎(chǔ)面對(duì)我國(guó)新生兒產(chǎn)前檢查的巨大需求與現(xiàn)有產(chǎn)前篩查、診斷技術(shù)的不足這一顯著矛盾，（深圳華大臨床檢驗(yàn)中心有限公司，以下簡(jiǎn)稱“華大基因”，）研發(fā)一種新型、無(wú)創(chuàng)傷且準(zhǔn)確率高的產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)來(lái)造福廣大孕婦，降低我國(guó)的新生

9、兒出生缺陷率。“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)”便是在這樣的背景下應(yīng)運(yùn)而生?！盁o(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)”（以下簡(jiǎn)稱“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)”）利用新一代測(cè)序技術(shù)，對(duì)母體外周血血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA片段）進(jìn)行高通量測(cè)序，并將測(cè)序結(jié)果進(jìn)行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而準(zhǔn)確檢測(cè)胎兒染色體的倍性。它的無(wú)創(chuàng)性避免了流產(chǎn)和感染風(fēng)險(xiǎn)，極大地降低孕婦及其家屬的心理負(fù)擔(dān)，代表了當(dāng)前產(chǎn)前檢測(cè)和防止先天性缺陷兒出生技術(shù)的最新發(fā)展方向。這一技術(shù)真正意義上實(shí)現(xiàn)了基因組學(xué)從科研向臨床應(yīng)用領(lǐng)域的突破。它也將改變其他遺傳疾病乃至癌癥的檢測(cè)。五、 無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)無(wú)創(chuàng)胎兒染色體

10、非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)利用新一代測(cè)序技術(shù)，抽取母體外周血進(jìn)行檢測(cè)分析，從而準(zhǔn)確檢測(cè)出胎兒染色體的倍性，該技術(shù)具有如下優(yōu)勢(shì)：1. 非侵入性只需抽取5ml母體外周血即可進(jìn)行檢測(cè)，無(wú)流產(chǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)。2. 靈敏度/特異性高目前國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)表明，該技術(shù)靈敏度/特異性均可穩(wěn)定達(dá)到99%以上。3. 孕早期檢測(cè)孕12周以上均可檢測(cè)4. 檢測(cè)周期短云南地區(qū)7個(gè)工作日出檢測(cè)結(jié)果。5. DNA水平檢測(cè)，比傳統(tǒng)染色體檢測(cè)更加直觀并具有很大可擴(kuò)展性。DNA是染色體的構(gòu)成，直接進(jìn)行DNA水平檢測(cè)更加科學(xué)。未來(lái)隨著技術(shù)的進(jìn)一步提高，有望可以拓展到DNA片段的缺失、重排、移位等結(jié)構(gòu)性異常診斷和DNA遺傳突變檢測(cè)，具有極高的拓

11、展價(jià)值。6. 易于自動(dòng)化操作，通量高，質(zhì)控容易。完全在DNA分子水平上進(jìn)行操作，測(cè)序過(guò)程和數(shù)據(jù)判讀完全自動(dòng)化，降低人為干預(yù)，有利于提高數(shù)據(jù)的均一性，適合大規(guī)模操作。尤其適合大樣本量集中檢測(cè)服務(wù)的商業(yè)模式。跟傳統(tǒng)產(chǎn)前診治需要有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)肉眼觀察判斷相比，大大降低了質(zhì)量控制的難度。六、 國(guó)內(nèi)外開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)新技術(shù)現(xiàn)狀2008年香港中文大學(xué)和美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究者相繼發(fā)表了應(yīng)用第二代測(cè)序技術(shù)從母體血漿DNA中檢測(cè)出胎兒21-三體的論文。2009年香港中文大學(xué)和美國(guó)sequenom公司先后開(kāi)展了一定規(guī)模的臨床試驗(yàn)。香港中文大學(xué)檢測(cè)了753例高危孕婦血漿，準(zhǔn)確診斷出86例唐氏綜合征胎兒，靈敏度

12、達(dá)100%，無(wú)假陰性，3例假陽(yáng)性，該結(jié)果于2011年發(fā)表在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（british medical journal），sequenom公司發(fā)布的消息與香港中文大學(xué)的結(jié)果相似。國(guó)內(nèi)大規(guī)模臨床試驗(yàn)揭示了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)作為一項(xiàng)新型的產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)，具有安全、準(zhǔn)確、快速的特點(diǎn)，明顯優(yōu)于現(xiàn)在血清學(xué)篩查技術(shù)。同時(shí)由于該技術(shù)僅需抽取孕婦的外周血即可準(zhǔn)確判斷胎兒是否患有染色體非整倍體疾病，因而可有效避免侵入性產(chǎn)前檢測(cè)帶來(lái)的感染和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，極大地降低孕婦及其家屬的心理負(fù)擔(dān)，代表了當(dāng)前產(chǎn)前檢測(cè)和防止先天性缺陷兒出生技術(shù)的最新發(fā)展方向。這是20多年來(lái)基因組學(xué)首個(gè)真正意義上能夠進(jìn)入臨床應(yīng)用領(lǐng)域的創(chuàng)新型突破，也

13、是人類基因組工程在實(shí)踐應(yīng)用上的第一個(gè)范例。從而奠定了華大在臨床基因檢測(cè)領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)領(lǐng)軍地位。無(wú)論從檢測(cè)的準(zhǔn)確性還是能夠檢測(cè)的染色體種類來(lái)看，華大基因都位于世界領(lǐng)先水平。無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)作為一種更安全、更準(zhǔn)確的新的檢測(cè)方法很好的補(bǔ)充和完善了目前的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷體系。受到了廣大臨床工作者的認(rèn)可，也使得孕婦有很好的依從性，避免了孕婦因恐懼羊水穿刺拒絕產(chǎn)前診斷導(dǎo)致唐氏患兒出生的家庭悲劇。極大地滿足了臨床上的迫切需求。專家組認(rèn)為無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展符合國(guó)內(nèi)產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷未來(lái)的發(fā)展方向，有利于建立適合中國(guó)國(guó)情的產(chǎn)前篩查與診斷模式和體系。七、 無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)在云南省的運(yùn)用情況

14、目前已經(jīng)開(kāi)展此項(xiàng)業(yè)務(wù)的醫(yī)院有云南省第一人民醫(yī)院、云南省第二人民醫(yī)院、云南省第三人民醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、昆明市婦幼保健院、曲靖市婦幼保健院、文山州婦幼保健院、德宏州婦幼保健院、大理州婦幼保健院、玉溪市婦幼保健院、昆明瑪莉亞醫(yī)院、云南省交通中心醫(yī)院等。其他如云南省婦幼保健院、昆明市延安醫(yī)院等也已于華大基因建立了合作關(guān)系。如果我院能和華大基因合作開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)新技術(shù)，將讓來(lái)我院就診的孕媽媽們真正得到實(shí)惠，能夠享受到科技進(jìn)步帶來(lái)的真真切切的好處。為提高服務(wù)質(zhì)量，華大基因采取了國(guó)際上通用的運(yùn)作方法，為每位受檢客戶都購(gòu)買了40萬(wàn)的中國(guó)人壽母嬰安康險(xiǎn)。同時(shí)由保險(xiǎn)公

15、司承保，為每一位檢測(cè)結(jié)果異常的客戶提供免費(fèi)的羊水穿刺的經(jīng)費(fèi)報(bào)銷，免去了醫(yī)院和患者的后顧之憂。八、 開(kāi)展此項(xiàng)新技術(shù)具有以下四方面的意義1. 臨床應(yīng)用擴(kuò)大院方產(chǎn)前篩查項(xiàng)目?jī)?nèi)容，滿足一些特殊患者的需要（例如：1. 年齡過(guò)大，心理壓力過(guò)大，拒絕羊穿2. 胎盤前置3. 孕囊低置4. 病毒攜帶者5. 流產(chǎn)史6. 珍貴兒7. 羊水過(guò)少8. RH陽(yáng)性等患者），防止病源流失，為擴(kuò)大診療能力、豐富臨床資源、提高產(chǎn)前診斷技術(shù)平臺(tái)提供有力補(bǔ)充。2. 學(xué)術(shù)意義隨著基因組學(xué)的發(fā)展，DNA測(cè)序技術(shù)已成為臨床研究中重要的研究手段，我院可利用自身豐富的臨床樣本資源以合作方式進(jìn)行高通量測(cè)序技術(shù)平臺(tái)的科學(xué)研究（例如開(kāi)展各類人類遺傳

16、疾病病因?qū)W、流行病學(xué)研究，各類先進(jìn)的分子診斷方法研發(fā)等科研項(xiàng)目），提升我院基因組學(xué)相關(guān)科研能力及學(xué)術(shù)影響力。3. 經(jīng)濟(jì)效益在現(xiàn)階段我院尚未開(kāi)展產(chǎn)前診斷的情況下，孕婦需在他院做羊水穿刺，費(fèi)用在2500元-3000元左右，如果能在我院采血，費(fèi)用只需2400元。再者羊水穿刺的結(jié)果需要1個(gè)月左右的時(shí)間，1個(gè)月后孕婦還需要到他院領(lǐng)取報(bào)告，無(wú)形中加重了孕婦及家屬的等待焦急和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如能開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，在滿足孕婦需要的同時(shí)，也將給醫(yī)院帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。4. 社會(huì)效益鑒于目前無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)的國(guó)內(nèi)臨床結(jié)果已經(jīng)得到權(quán)威專家的一致認(rèn)可與好評(píng)，相信醫(yī)院通過(guò)開(kāi)展無(wú)創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前檢測(cè)項(xiàng)

17、目，經(jīng)過(guò)3至5年的努力，可以使嚴(yán)重致殘、致死、致愚的染色體非整倍體疾病患兒的出生率得到顯著降低，大大減輕社會(huì)與患者家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提供優(yōu)生質(zhì)量和人口素質(zhì)，這將使我們的努力具有不可限量的科學(xué)意義和社會(huì)意義。附錄：公司簡(jiǎn)介華大基因（BGI）成立于1999年9月9日，目前已經(jīng)發(fā)展成為全球最大的基因組研究中心之一。華大基因總部位于中國(guó)深圳，在京、津、滬、杭、漢、穗、港等全國(guó)主要城市均有分支機(jī)構(gòu)，并在歐美、亞太設(shè)有多個(gè)海外中心，十多年來(lái)，華大基因先后完成了“國(guó)際人類基因組計(jì)劃”中國(guó)部分（1%）、國(guó)際人類單體型圖計(jì)劃（10%）、首個(gè)亞洲人基因組圖譜“炎黃一號(hào)”（100%）、家蠶基因組計(jì)劃、家雞基因組計(jì)劃等

18、多項(xiàng)具有國(guó)際先進(jìn)水平的科研工作，還積極參與了抗SARS研究、2011年德國(guó)大腸桿菌疫情研究等公共衛(wèi)生項(xiàng)目，在Nature和Science等國(guó)際一流的雜志上發(fā)表多篇論文，為中國(guó)和世界基因組科學(xué)的發(fā)展做出了突出貢獻(xiàn)，奠定了中國(guó)基因組科學(xué)在國(guó)際上的領(lǐng)先地位。技術(shù)優(yōu)勢(shì)華大基因是世界上第一個(gè)開(kāi)展21號(hào)、18號(hào)、13號(hào)三大染色體檢測(cè)的機(jī)構(gòu)。除了采用相同的測(cè)序平臺(tái)，其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)和同行公司都大相徑庭。我們采用國(guó)際公認(rèn)的美國(guó)Streck公司提供的BCTTM采血管保存血液，最大程度保證血漿DNA的穩(wěn)定，我們的EZ-PALO®可將數(shù)據(jù)處理速度提高10倍。試驗(yàn)失敗率為1/4010，遠(yuǎn)低于國(guó)際同行設(shè)定的3%的目標(biāo)。技術(shù)上的領(lǐng)先時(shí)穩(wěn)定而準(zhǔn)確結(jié)果的可靠保障，在每個(gè)環(huán)節(jié)核心技術(shù)的把控下，我們的結(jié)果CV值很小，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性更優(yōu)異。強(qiáng)大的專家團(tuán)隊(duì)認(rèn)可及支持我們兩期臨床