向院方提交開展無創(chuàng)的可研報告

1、無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測的臨床應用可行性報告無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測的臨床應用可行性報告一、 我國出生缺陷的現狀及危害衛(wèi)生部2012年9月12日在其官方網站公布中國出生缺陷防治報告2012問答，問答支出，出生缺陷不但是造成兒童殘疾的重要原因，也日漸成為兒童死亡的主要原因。在全國嬰兒死亡中的構成比順位有2000年的第4為上升至2011年的第2位，達到19.1%。出生缺陷是指嬰兒出生時就存在各種身體結構、智力或代謝方面的異常。隨著傳染性疾病的逐步預防和控制，出生缺陷已逐漸成為發(fā)展中國家嬰兒和兒童死亡的主要原因。我國每年約有80萬至120萬出生缺陷兒出生，占全部出生人口的4%到6%，其中

2、約有22萬例先天性心臟病，10萬例神經管畸形，5萬例唇腭裂及3萬例唐氏綜合征。這就意味著我國每30秒就有一個缺陷兒出生，出生缺陷的發(fā)生給國家經濟社會發(fā)展造成沉重的經濟負擔。據統(tǒng)計，我國目前累計約有3000萬個家庭曾經生育過出生缺陷兒，占到全國家庭總數的1/10。另有報告顯示，我國嚴重出生缺陷患兒中除20-30%經早期診斷和治療可以獲得較好的生活質量外，約30-40%在出生后死亡，約40%將成為終生殘疾。這就意味著每年將有40萬家庭、近百萬人口被卷入到與疾病長期相伴的人生痛苦中。我國每年主要出生缺陷患兒的治療費用高達數百億元；維持最基本生活費用高達數百億元；給國家造成的間接費用約數千億元。目前，

3、對于出生缺陷的發(fā)生主要以預防為主，我國對于出生缺陷采取三級預防措施：一級預防防止出生缺陷兒的出生：二級預防減少出生缺陷兒的發(fā)生；三級預防是對出生缺陷兒及早發(fā)現和治療。在出生缺陷兒中染色體畸形占有重要的部分。我們最常見的就是21-三體綜合征，又稱唐氏綜合征。唐氏綜合征的發(fā)病率大約為1/600-1/800，以中國為例，大約每20分鐘就有一位唐氏兒出生。唐氏患兒由于智力嚴重后果低下，生活完全不能自理，并且攜帶多系統(tǒng)并發(fā)癥，終生無法治愈，因此給家庭帶來沉重的精神和經濟負擔。二、 國內產前篩查與診斷的發(fā)展現狀及存在的問題我國現行的篩查方法有以下幾種：1、 孕11-13+6周頸部透明層（NT值）頸部透明層

4、（NT值）是指胎兒頸后皮下組織內液體積聚的厚度，即超聲觀察到的胎兒頸后皮下組織內的無回聲。在妊娠11-13+6周NT3mm發(fā)生胎兒異常的可能性增加。頸后透明層增厚的胎兒中約10%合并有染色體異常，其中最常見的是21-三體綜合征。NT越厚，染色體異常的風險越高，NT增厚與胎兒畸形和不良妊娠結局密切相關；NT增厚的胎兒先天性心臟病的危險度為NT正常兒的6倍。當妊娠10-13周時NT3mm，妊娠14周時NF6mm，大約50%的胎兒為21-三體、大約25%的胎兒為18-三體，均有NT和NF增厚。2、 孕15-20周唐氏綜合征篩查唐氏篩查通常采用孕婦的年齡-血液-體重按末次月經計算的孕周進行，唐氏篩查的

5、結果我國普遍使用的是1:270，如果大于270則認為是低風險，如果小于270則認為是高風險，高風險應進一步做產前診斷（如羊水穿刺）。需要明確的是，唐氏篩查只能幫助判斷胎兒患有唐氏綜合征的機會有多大，但不能明確胎兒是否是唐氏兒。唐氏篩查結果高風險時，懷有唐氏兒的機會較高，但并不代表胎兒一定是。另一方面即使低風險，也不能保證胎兒肯定不是唐氏兒。一方面是檢驗方法的靈敏度差異造成計算的風險假陽性高；另一方面如果孕周測算不準確的話，出來的結果也會跟實際情況大相徑庭；再有計算風險用的數據庫也很重要，如果數據庫不可靠，計算出來的風險當然也不可靠?，F今絕大多數醫(yī)院采用的篩查方式，唐篩準確率僅60%左右。3、

6、羊水穿刺對于以下情況我國建議做產前診斷（羊穿）：（1）35歲以上（不限于35歲）（2）產前篩查后高危人群（3）生育過染色體病患兒的孕婦（4）孕婦可能為某種X連鎖遺傳病的攜帶者（5）產前檢查懷疑為胎兒患染色體病的孕婦（6）有不明原因反復死胎或流產的孕婦（7）生育過不明原因智力低下或多發(fā) 畸形的孕婦（8）有明確遺傳病家族史者（9）其他需進行產前診斷者對于B超發(fā)現異常的建議做產前診斷（羊穿）（1）羊水過多，伴有胎兒發(fā)育受限（2）股骨短（3）頸部透明層增厚或頸部水囊瘤，后顱窩增擴大（4）腦積水或側腦室擴大（5）唇腭裂（6）單臍動脈（7）先心病（8）腸強回聲（白腸）（9）短鼻骨（10）多發(fā)畸形（11）其

7、他可能與胎兒畸形有關的情況目前認為羊水穿刺是診斷染色體畸形的金標準，但是羊水穿刺也有它的缺點，即為有創(chuàng)檢查，因此存在羊膜腔感染、臍帶血腫、流產等風險；羊水穿刺的最高孕周不能超過23周，同時具有此項技術的醫(yī)生有限，具有可作染色體診斷的技術部門有限，就使得許多有意愿作羊水穿刺的孕婦因排不上隊，或錯過孕周，即使應該做羊穿但在此條件下許多孕婦害怕對胎兒造成傷害望而卻步。三、 開展無創(chuàng)產前檢測技術的國家政策“控制出生缺陷，提高出生人口素質”為我國的基本國策之一。1994年頒布實施中華人民共和國母嬰保健法，2002年啟動了中國提高出生人口素質、減少出生缺陷和殘疾行動計劃（2002-2010），同年衛(wèi)生部頒

8、布了產前診斷技術管理辦法，2004年衛(wèi)生部組織成立全國產前診斷技術專家組，加強了相關領域的基礎研究和應用研究。國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要（2006年-2020年）將“出生缺陷防治”列為優(yōu)先主題，提出“重點開發(fā)高效無創(chuàng)出生缺陷早期篩查，檢測及診斷技術，遺傳疾病生物治療技術等”，為實現“出生缺陷率低于3%”的目標提供有效科技保障。四、 無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢查技術的產生背景及理論基礎面對我國新生兒產前檢查的巨大需求與現有產前篩查、診斷技術的不足這一顯著矛盾，（深圳華大臨床檢驗中心有限公司，以下簡稱“華大基因”，）研發(fā)一種新型、無創(chuàng)傷且準確率高的產前檢測技術來造福廣大孕婦，降低我國的新生

9、兒出生缺陷率。“無創(chuàng)產前基因檢測技術”便是在這樣的背景下應運而生。“無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測”（以下簡稱“無創(chuàng)產前基因檢測”）利用新一代測序技術，對母體外周血血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA片段）進行高通量測序，并將測序結果進行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而準確檢測胎兒染色體的倍性。它的無創(chuàng)性避免了流產和感染風險，極大地降低孕婦及其家屬的心理負擔，代表了當前產前檢測和防止先天性缺陷兒出生技術的最新發(fā)展方向。這一技術真正意義上實現了基因組學從科研向臨床應用領域的突破。它也將改變其他遺傳疾病乃至癌癥的檢測。五、 無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測技術的優(yōu)勢無創(chuàng)胎兒染色體

10、非整倍體產前檢測技術利用新一代測序技術，抽取母體外周血進行檢測分析，從而準確檢測出胎兒染色體的倍性，該技術具有如下優(yōu)勢：1. 非侵入性只需抽取5ml母體外周血即可進行檢測，無流產、感染風險。2. 靈敏度/特異性高目前國內外臨床試驗表明，該技術靈敏度/特異性均可穩(wěn)定達到99%以上。3. 孕早期檢測孕12周以上均可檢測4. 檢測周期短云南地區(qū)7個工作日出檢測結果。5. DNA水平檢測，比傳統(tǒng)染色體檢測更加直觀并具有很大可擴展性。DNA是染色體的構成，直接進行DNA水平檢測更加科學。未來隨著技術的進一步提高，有望可以拓展到DNA片段的缺失、重排、移位等結構性異常診斷和DNA遺傳突變檢測，具有極高的拓

11、展價值。6. 易于自動化操作，通量高，質控容易。完全在DNA分子水平上進行操作，測序過程和數據判讀完全自動化，降低人為干預，有利于提高數據的均一性，適合大規(guī)模操作。尤其適合大樣本量集中檢測服務的商業(yè)模式。跟傳統(tǒng)產前診治需要有經驗的實驗人員通過肉眼觀察判斷相比，大大降低了質量控制的難度。六、 國內外開展無創(chuàng)產前檢測新技術現狀2008年香港中文大學和美國斯坦福大學的研究者相繼發(fā)表了應用第二代測序技術從母體血漿DNA中檢測出胎兒21-三體的論文。2009年香港中文大學和美國sequenom公司先后開展了一定規(guī)模的臨床試驗。香港中文大學檢測了753例高危孕婦血漿，準確診斷出86例唐氏綜合征胎兒，靈敏度

12、達100%，無假陰性，3例假陽性，該結果于2011年發(fā)表在英國醫(yī)學雜志（british medical journal），sequenom公司發(fā)布的消息與香港中文大學的結果相似。國內大規(guī)模臨床試驗揭示了無創(chuàng)產前基因檢測技術作為一項新型的產前檢測技術，具有安全、準確、快速的特點，明顯優(yōu)于現在血清學篩查技術。同時由于該技術僅需抽取孕婦的外周血即可準確判斷胎兒是否患有染色體非整倍體疾病，因而可有效避免侵入性產前檢測帶來的感染和流產風險，極大地降低孕婦及其家屬的心理負擔，代表了當前產前檢測和防止先天性缺陷兒出生技術的最新發(fā)展方向。這是20多年來基因組學首個真正意義上能夠進入臨床應用領域的創(chuàng)新型突破，也

13、是人類基因組工程在實踐應用上的第一個范例。從而奠定了華大在臨床基因檢測領域的國內領軍地位。無論從檢測的準確性還是能夠檢測的染色體種類來看，華大基因都位于世界領先水平。無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測作為一種更安全、更準確的新的檢測方法很好的補充和完善了目前的產前篩查和產前診斷體系。受到了廣大臨床工作者的認可，也使得孕婦有很好的依從性，避免了孕婦因恐懼羊水穿刺拒絕產前診斷導致唐氏患兒出生的家庭悲劇。極大地滿足了臨床上的迫切需求。專家組認為無創(chuàng)產前基因檢測技術的發(fā)展符合國內產前篩查及產前診斷未來的發(fā)展方向，有利于建立適合中國國情的產前篩查與診斷模式和體系。七、 無創(chuàng)產前基因檢測技術在云南省的運用情況

14、目前已經開展此項業(yè)務的醫(yī)院有云南省第一人民醫(yī)院、云南省第二人民醫(yī)院、云南省第三人民醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院、昆明市婦幼保健院、曲靖市婦幼保健院、文山州婦幼保健院、德宏州婦幼保健院、大理州婦幼保健院、玉溪市婦幼保健院、昆明瑪莉亞醫(yī)院、云南省交通中心醫(yī)院等。其他如云南省婦幼保健院、昆明市延安醫(yī)院等也已于華大基因建立了合作關系。如果我院能和華大基因合作開展無創(chuàng)產前基因檢測新技術，將讓來我院就診的孕媽媽們真正得到實惠，能夠享受到科技進步帶來的真真切切的好處。為提高服務質量，華大基因采取了國際上通用的運作方法，為每位受檢客戶都購買了40萬的中國人壽母嬰安康險。同時由保險公

15、司承保，為每一位檢測結果異常的客戶提供免費的羊水穿刺的經費報銷，免去了醫(yī)院和患者的后顧之憂。八、 開展此項新技術具有以下四方面的意義1. 臨床應用擴大院方產前篩查項目內容，滿足一些特殊患者的需要（例如：1. 年齡過大，心理壓力過大，拒絕羊穿2. 胎盤前置3. 孕囊低置4. 病毒攜帶者5. 流產史6. 珍貴兒7. 羊水過少8. RH陽性等患者），防止病源流失，為擴大診療能力、豐富臨床資源、提高產前診斷技術平臺提供有力補充。2. 學術意義隨著基因組學的發(fā)展，DNA測序技術已成為臨床研究中重要的研究手段，我院可利用自身豐富的臨床樣本資源以合作方式進行高通量測序技術平臺的科學研究（例如開展各類人類遺傳

16、疾病病因學、流行病學研究，各類先進的分子診斷方法研發(fā)等科研項目），提升我院基因組學相關科研能力及學術影響力。3. 經濟效益在現階段我院尚未開展產前診斷的情況下，孕婦需在他院做羊水穿刺，費用在2500元-3000元左右，如果能在我院采血，費用只需2400元。再者羊水穿刺的結果需要1個月左右的時間，1個月后孕婦還需要到他院領取報告，無形中加重了孕婦及家屬的等待焦急和經濟負擔。如能開展無創(chuàng)產前基因檢測，在滿足孕婦需要的同時，也將給醫(yī)院帶來可觀的經濟效益。4. 社會效益鑒于目前無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測的國內臨床結果已經得到權威專家的一致認可與好評，相信醫(yī)院通過開展無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體產前檢測項

17、目，經過3至5年的努力，可以使嚴重致殘、致死、致愚的染色體非整倍體疾病患兒的出生率得到顯著降低，大大減輕社會與患者家庭的醫(yī)療負擔，提供優(yōu)生質量和人口素質，這將使我們的努力具有不可限量的科學意義和社會意義。附錄：公司簡介華大基因（BGI）成立于1999年9月9日，目前已經發(fā)展成為全球最大的基因組研究中心之一。華大基因總部位于中國深圳，在京、津、滬、杭、漢、穗、港等全國主要城市均有分支機構，并在歐美、亞太設有多個海外中心，十多年來，華大基因先后完成了“國際人類基因組計劃”中國部分（1%）、國際人類單體型圖計劃（10%）、首個亞洲人基因組圖譜“炎黃一號”（100%）、家蠶基因組計劃、家雞基因組計劃等

18、多項具有國際先進水平的科研工作，還積極參與了抗SARS研究、2011年德國大腸桿菌疫情研究等公共衛(wèi)生項目，在Nature和Science等國際一流的雜志上發(fā)表多篇論文，為中國和世界基因組科學的發(fā)展做出了突出貢獻，奠定了中國基因組科學在國際上的領先地位。技術優(yōu)勢華大基因是世界上第一個開展21號、18號、13號三大染色體檢測的機構。除了采用相同的測序平臺，其他生產環(huán)節(jié)和同行公司都大相徑庭。我們采用國際公認的美國Streck公司提供的BCTTM采血管保存血液，最大程度保證血漿DNA的穩(wěn)定，我們的EZ-PALO®可將數據處理速度提高10倍。試驗失敗率為1/4010，遠低于國際同行設定的3%的目標。技術上的領先時穩(wěn)定而準確結果的可靠保障，在每個環(huán)節(jié)核心技術的把控下，我們的結果CV值很小，數據穩(wěn)定性更優(yōu)異。強大的專家團隊認可及支持我們兩期臨床