單次口服氟伏沙明后,人腦內Sigma-1受體的高結合率：采用[11C]SA4503的正電子發(fā)射斷層掃描

1、BIOL PSYCHIATRY 2007;62:878883 專科臨床應用文獻匯編單次口服氟伏沙明后，人腦內Sigma-1受體的高結合率：采用11CSA4503的正電子發(fā)射斷層掃描Masatomo Ishikawa, Kiichi Ishiwata, Kenji Ishii, Yuichi Kimura, Muneyuki Sakata, Mika Naganawa, Keiichi Oda, Ryousuke Miyatake, Mihisa Fujisaki, Eiji Shimizu, Yukihiko Shirayama, Masaomi Iyo and Kenji Hashimoto

2、背景：Sigma-1受體可能與精神病的病理生理學及一些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的作用機制有關。在幾種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑中，氟伏沙明與sigma-1受體的親和力最高（Ki=36nM），帕羅西汀與sigma-1受體的親和力較低（Ki=1893nM）。本研究考察了氟伏沙明是否與人腦內的sigma-1受體結合。方法：使用選擇性sigma-1受體配基11CSA4503，對動脈血樣進行動態(tài)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)數(shù)據(jù)采集，以定量評價在15例健康男性志愿者體內11CSA4503與sigma-1受體的結合。每例受試者在隨機服用單劑量氟伏沙明（50、100、150或200mg）或

3、帕羅西丁（20mg）前后，均進行兩次正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。采用2-組織3-隔室模型，計算在大腦的9個區(qū)域內11CSA4503的結合力。另外，我們考察了sigma-1受體(SIGMAR1)基因的功能多態(tài)性對11CSA4503結合力的作用。結果：氟伏沙明可與所有腦區(qū)域的sigma-1受體結合，具有劑量依賴性，而帕羅西汀不能與sigma-1受體結合。不過，SIGMAR1基因多態(tài)性GC-241-240TT與結合力無關。結論：研究表明治療劑量的氟伏沙明可與人腦內的sigma-1受體結合。這些發(fā)現(xiàn)表明sigma-1受體可能在氟伏沙明的作用機制中發(fā)揮重要作用。關鍵詞：氟伏沙明、占領、帕羅西丁、PET

4、、sigma-1受體、SSRIHigh Occupancy of Sigma-1 Receptors in the Human Brain after Single Oral Administration of Fluvoxamine:A Positron Emission Tomography Study Using11CSA4503Masatomo Ishikawa, Kiichi Ishiwata, Kenji Ishii, Yuichi Kimura, Muneyuki Sakata, Mika Naganawa,Keiichi Oda, Ryousuke Miyatake, Mihi

5、sa Fujisaki, Eiji Shimizu, Yukihiko Shirayama, Masaomi Iyo,and Kenji HashimotoBackground: Sigma-1 receptors might be implicated in the pathophysiology of psychiatric diseases, as well as in the mechanisms of action of some selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Among the several SSRIs, flu

6、voxamine has the highest affinity for sigma-1 receptors(Ki _ 36 nM), whereas paroxetine shows low affinity (Ki _ 1893 nM). The present study was undertaken to examine whether fluvoxamine binds to sigma-1 receptors in living human brain. Methods: A dynamic positron emission tomography (PET) data acqu

7、isition using the selective sigma-1 receptor ligand 11CSA4503 was performed with arterial blood sampling to evaluate quantitatively the binding of 11CSA4503 to sigma-1 receptors in 15 healthy male volunteers. Each subject had two PET scans before and after randomly receiving a single dose of either

8、fluvoxamine (50, 100, 150, or 200 mg) or paroxetine (20 mg). The binding potential of 11CSA4503 in 9 regions of the brain was calculated by a 2-tissue 3-compartment model. In addition, we examined the effects of functional polymorphisms of the sigma-1 receptor (SIGMAR1) gene on the binding potential

9、 of 11CSA4503. Results: Fluvoxamine bound to sigma-1 receptors in all brain regions in a dose-dependent manner, whereas paroxetine did not bind to sigma-1 receptors. However, there was no association between the SIGMAR1 gene polymorphism GC-241-240TT and binding potential. Conclusions: The study dem

10、onstrated that fluvoxamine bound to sigma-1 receptors in living human brain at therapeutic doses. These findings suggest that sigma-1 receptors may play an important role in the mechanism of action of fluvoxamine.Key Words: Fluvoxamine, occupancy, paroxetine, PET, sigma-1 receptor,SSRI9選擇性5-羥色胺再攝取抑制

11、劑(SSRIs)的出現(xiàn)使精神藥理學有了很大的治療進展。由于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的有效性、安全性、耐受性和過量服藥的低毒性及患者順應性（1,2），它們可用于治療很多適應癥，包括嚴重抑郁癥、精神抑郁癥、強迫性神經官能癥和強制性障礙譜群疾?。ò只虐Y、進食障礙疾患及其它）。盡管所有的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑均可以阻斷5-羥色胺轉運蛋白，導致中樞神經系統(tǒng)內的5-羥色胺水平增加，但是眾所周知其在藥理學上是完全異源的（3-11）。sigma-1受體作為中樞神經系統(tǒng)的特異性結合位點，對大量神經遞質系統(tǒng)（包括谷氨酸能系統(tǒng)、去甲腎上腺素能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)）均有潛在調

12、節(jié)作用。幾個證據(jù)表明sigma-1受體影響應激反應和精神?。ò▏乐匾钟簟⒕穹至寻Y、認知和上癮（12-17）的病理生理學。在細胞生物學上，sigma-1受體主要存在于內質網(wǎng)上，調節(jié)Ca2+信號（18）。此外，sigma-1受體可與細胞骨架銜接蛋白質錨蛋白形成復合體，當刺激sigma-1受體時，它轉移到核膜和質膜，表明sigma-1受體對神經可塑性有重要作用（19）。Narita等（3）報道了一些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與大鼠腦內sigma-1受體具有高度至中度的親和力。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與sigma-1受體親和力的大小排序如下：氟伏沙明（Ki=36nM）舍曲林（Ki=57nM）

13、氟西汀（Ki=120nM）西酞普蘭（Ki=292nM）。相反，帕羅西?。↘i=1893nM）與sigma-1受體的親和力很低（3）。因此，似乎sigma-1受體在一些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（如，氟伏沙明）的作用機制中發(fā)揮作用（3,15,20）。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）是評價人腦中藥物對受體結合率的最有效技術（21,22）。最近已證實11CSA4503是大腦內sigma-1受體的選擇性正電子發(fā)射斷層掃描（PET）配基（23-26）。SA4503與sigma-1受體的親和力約為17.3nm（IC50），其比與sigma-2、1-腎上腺素能、多巴胺D2、5-羥色胺(5-HT)1A、5-HT

14、2、組胺H1、毒蕈堿的M1和毒蕈堿M2受體的親和力約高100倍，且與其它29個受體、離子通道和第二信使系統(tǒng)無親和力（27）。與sigma-1受體激動劑（+）-3-PPP和（+）-噴他佐辛（27）相似，當GTPS存在時，SA4503與3H(+)噴他佐辛結合的抑制曲線向右移動。另外，與sigma-1受體激動劑（+）-3-PPP和（+）-噴他佐辛相似，SA4503顯著增加了Kd值，而Bmax值并未增加，因為3H(+)噴他佐辛與sigma-1受體激動劑特異性結合（27）。這些發(fā)現(xiàn)表明SA4503是sigma-1受體激動劑（27）。在阿爾茨海默癥或帕金森患者腦內11CSA4503的結合低于正常對照組（1

15、5,28）。此外，Ishiwata等（29）報道了單劑量口服給入典型抗精神病藥氟哌啶醇（3mg）后，人腦內sigma-1受體的結合率（約80%）和多巴胺D2受體的結合率（約60%）都很高，表明采用11CSA4503的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究可用于評價人腦中治療藥物對受體的結合率（29）。本研究目的是采用11CSA4503和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）測定兩種SSRIs，氟伏沙明和帕羅西汀，是否與人腦內sigma-1受體結合。另外，由于SIGMAR1基因多態(tài)性(T-485A和GC-241-240TT; rs1799729)表現(xiàn)為功能多態(tài)性（30），我們也考察了sigma-1受體(SIGM

16、AR1；OMIM No.601978)基因的多態(tài)性對人腦內11CSA4503結合力的影響。方法和材料受試者本研究已由東京都老年醫(yī)學研究所倫理委員會和千葉大學醫(yī)學研究所倫理委員會批準。15個健康男性志愿者參與了本研究（平均年齡=34.7歲，標準偏差=4.6，范圍=28-41）。向受試者充分解釋了各過程后，每個受試者均簽署了知情同意書。所有受試者均無神經疾病或心理疾病，在兩次正電子發(fā)射斷層掃描（PET）間進行的腦部核磁共振成像（MRI）掃描時也未出現(xiàn)異常。所有受試者均未接受任何藥物治療，均無酒精中毒史。11CSA4503和PET 每個志愿者參與兩次11CSA4503-PET掃描，口服SSRI前后各

17、進行一次。在第一次PET掃描結束后5分鐘內口服SSRI。服用SSRI后4-4.5小時，血藥濃度水平達一定程度，此時進行第二次PET掃描。據(jù)報道健康受試者口服單劑量氟伏沙明(50mg）后約5-6小時，血藥濃度達峰值（31,32）。因此，在第二次PET掃描注射示蹤物前，收集血漿樣品，以監(jiān)測氟伏沙明的濃度。采用高效液相色譜儀串聯(lián)質譜測定氟伏沙明的血藥濃度。隨機給予志愿者氟伏沙明（50、100、150或200mg，n=3; 氟伏沙明片劑(Astellas Ltd, Tokyo, Japan)或帕羅西?。?0mg，n=3；帕羅西汀(GlaxoSmithKline Ltd, Tokyo, Japan)。所

18、有藥片均密封在相同的膠囊內，志愿者和給藥者均看不到內容物。在東京大都會老年醫(yī)學研究所的正電子醫(yī)療中心，采用SET2400W掃描儀 (Shimadzu Co., Kyoto, Japan) 進行正電子發(fā)射斷層掃描（PET）（30，33）?？臻g分辨率為橫向半高全寬4.4mm，軸向半高全寬6.5mm；圖像矩陣為128×128×50，體素尺寸為2×2×3.125mm。按照之前描述的方法制備11CSA4503（21,23）。11CSA4503的注射劑量為9.3±2.1MBq/.18±.16nmol/kg(特定活度79±42TBq/mm

19、ol)。在給予示蹤物前，需用68Ga/68Ge旋轉棒狀源透射掃描5min,以進行衰減校正。從靜脈快速濃注11CSA4503時開始，進行一系列衰減-校正的PET動態(tài)數(shù)據(jù)采集，以2維模式采集90分鐘。架構為10sec×6幀，30sec×3幀，60sec×5幀，150sec×5幀和300sec×14幀。采用巴特沃思濾波器（1.25次循環(huán)/cm，2級），運用濾波反投影算法重建動態(tài)圖像。讓每個受試者閉眼仰臥。在快速濃注后的2分鐘內，每隔10秒采集一次動脈血樣，采集12次，然后在30秒內，每隔15秒采集一次血樣，采集2次，之后以更長的時間間隔采集12個樣品

20、，共26個樣品。所有樣品均手動采集。將血漿分離、稱重，并用碘化鈉(TI) 井型閃爍計數(shù)器測定活度。用高效液相色譜儀進一步處理于3、10、20、30和40分鐘收集的5個樣品，以分析代謝產物（23，24）。數(shù)據(jù)分析采用O2工作站(Silicon Graphics Inc., Mountain View, California)和醫(yī)學圖像處理應用程序包“Dr. View,”5.2版(AJS Co. Ltd., Tokyo, Japan)，進行圖像處理。同時參考配準MRI，其可以指導解剖，將興趣區(qū)確定為額部、顳、頂骨、枕骨和大腦前扣帶回皮層、尾狀核頭、硬膜、丘腦、和小腦。用文獻（34）中描述的方法，計

21、算11CSA4503與sigma-1受體的結合力。簡而言之，采用2-組織3-隔室模型計算結合力（35）。計算每個興趣區(qū)內SSRI對sigma-1受體的結合率（%），計算公式為：（基線結合力SSRI結合力）/基線結合力×100%。采用Logan曲線法計算11CSA4503的分布體積的影像（34,36）?？梢杂梅匠淌絆cc=a(F/(FED50)，確定sigma-1受體結合率與氟伏沙明的劑量或血藥濃度的關系，其中，Occ指結合率，F(xiàn)指氟伏沙明的劑量或血藥濃度，a指最大受體結合率，ED50指引起50%最大受體結合率的氟伏沙明血藥濃度?；蛐头治龈鶕?jù)之前描述的方法，分析所有志愿者體內SIGM

22、AR1基因的5'非翻譯區(qū)內T-485A和GC-241-240TT的基因型（30,37）。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)以平均值±標準偏差表示。采用SPSS軟件（SPSS 12.0J;SPSS,Inc.,Tokyo,Japan）進行統(tǒng)計分析。采用單因素方差分析與多重比較，評價劑量依賴關系。采用單因素方差分析，對基線結合力與SIGMAR1基因的基因型的關系進行分析。將結果顯著性設定為P.05。圖1.基線處11CSA4503-PET分布體積的代表性圖像及相應的MRI圖像。PET,正電子發(fā)射斷層掃描；MRI,核磁共振影像。結果靜脈注射11CSA4503后，放射性遍布全腦?；€處11CSA4503分布體

23、積的代表性參數(shù)圖像用相應的MRI圖像表示，見圖1。這些結果表明sigma-1受體集中在邊緣系統(tǒng)的腦區(qū)，包括運動功能區(qū)域、感知覺區(qū)域和內分泌功能區(qū)域，與之前的報道一致（29,34）。給予氟伏沙明和帕羅西汀后，11CSA4503分布體積的代表性圖像如圖2所示。單次給予氟伏沙明（200mg）可顯著減少11CSA4503的分布體積，而給予帕羅西汀卻未出現(xiàn)此情況（圖2）。在9個腦區(qū)的結合力和結合率如表1所示。在整個腦部都有11CSA4503結合，其中在小腦內的結合力最高。我們分析了氟伏沙明對sigma-1受體的結合率是否具有劑量依賴性。采用對比分析（多項式），分析表明氟伏沙明與額皮層（P.021）、頂葉

24、皮層（P.024）、枕葉皮質（P.011）、尾狀核頭（P.012）、丘腦（P.008）和小腦（P.037）的sigma-1受體的結合具有顯著的劑量依賴性。與顳皮層（P.069）、帶狀前回（P.073）、殼核（P.067）的sigma-1受體的結合似乎也有劑量依賴性，但在這些部位的相關性無統(tǒng)計學意義。氟伏沙明的血藥濃度與腦區(qū)內的結合率有顯著相關性（顳皮層：r=.62,P.05;頂葉皮層：r=.70,P.05;枕葉皮質：r=.63,P.05;尾狀核頭：r=.70,P.05;殼核：r=.67,P.05;丘腦：r=.62,P.05;小腦：r=.77,P.01）。氟伏沙明的血藥濃度與其它兩個區(qū)域內的結合

25、率有弱相關性（額皮層;r=.54,.05P.1;扣帶回;r=.564,.05P.1）。圖3顯示了頂葉皮層和小腦的代表性數(shù)據(jù)。這兩個腦區(qū)內sigma-1受體結合率與氟伏沙明的劑量或血藥濃度之間具有統(tǒng)計學意義的相關性（圖3）。然后，我們考察了人腦內SIGMAR1基因多態(tài)性是否影響sigma-1受體結合力。所有受試者在T-485A位點均顯示TT基因型。由于GC-241-240TT具有多態(tài)性，有8個受試者有GC/GC基因型，5個受試者有GC/TT基因型，2個受試者有TT/TT基因型。在所考察的任一腦區(qū)內，GC-241-240TT的多態(tài)性與sigma-1受體的基線結合力均無關聯(lián)（附錄1）。討論本研究的重

26、大發(fā)現(xiàn)是，單次口服氟伏沙明后，其與人腦內sigma-1受體呈劑量依賴性結合。據(jù)我們所知，這是第一次報道治療劑量的氟伏沙明可與人腦內sigma-1受體結合，與之前采用大鼠腦部進行的研究結果一致（3）。Suhara等（38）報道了健康受試者單次口服氟伏沙明（50mg）后，其對5-羥色胺運載體的結合率很高（約80%）。這些結果表明，治療劑量的氟伏沙明可與人腦內sigma-1受體及5-羥色胺運載體結合?？傊@些結果表明sigma-1受體可能與氟伏沙明的作用機制有關。最近的研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗物苯環(huán)利定(PCP)誘導的小鼠認知缺陷可以通過隨后持續(xù)給予氟伏沙明而得到改善，而聯(lián)合給予選

27、擇性sigma-1受體拮抗劑NE-100(20)可拮抗氟伏沙明的作用。此外，選擇性sigma-1受體激動劑SA4503和內源性sigma-1受體激動劑硫酸脫氫表雄酮可以改善PCP誘導的小鼠認知缺陷，聯(lián)合給予NE-100也可拮抗SA4503和硫酸脫氫表雄酮對PCP誘導的認知缺陷的作用(20)。這些研究表明，氟伏沙明激動sigma-1受體可能與氟伏沙明的作用機制有關(20)。因此，氟伏沙明激動sigma-1受體，或許表明該藥有可能用于治療抑郁和精神分裂癥患者的認知缺陷。圖2.單次口服SSRI前后11CSA4503-PET的分布體積圖像。上組為同一受試者的基線處分布體積圖像（左）和給予帕羅西?。?0

28、mg）后的分布體積圖像（右）。下組為另一受試者的基線處分布體積圖像（左）和給予氟伏沙明（200mg）后的分布體積圖像（右）。PET,正電子發(fā)射斷層掃描；SSRI，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。表1.人腦區(qū)域內11CSA4503-PET的結合力與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的結合率（%）額皮層顳皮層頂葉皮層枕葉皮質基線 SSRI基線 SSRI 基線 SSRI 基線 SSRIF50 結合力結合率（%）15.9±5.2 10.0±3.035.5±11.8 19.5±6.1 14.0±6.027.3±20.0 15.3±4.3 9.

29、57±3.036.2±13.9 14.7±4.8 10.1±4.5 30.8±19.3F100結合力結合率（%）11.7±3.0 6.56±0.141.7±13.0 14.3±2.6 8.93±2.736.1±22.6 13.6±1.7 7.10±1.247.0±12.8 12.9±0.9 6.69±0.8 48.0±7.3 F150結合力結合率（%）20.9±3.7 7.50±1.262.8±1

30、2.7 26.9±4.9 10.0±1.0 61.7±8.6 20.6±1.9 7.39±0.5 63.8±5.9 19.2±5.3 6.86±0.3 62.3±10.7 F200結合力結合率（%）17.0±5.1 6.35±0.159.9±13.6 20.8±7.0 9.89±2.950.2±14.9 16.7±4.4 6.27±0.459.9±14.5 15.0±6.0 5.18±1.063.

31、0±11.5P20結合力結合率（%）16.5±2.9 17.1±1.6 -4.40±9.1 20.9±5.6 20.6±1.2 -2.2±22.1 18.4±3.6 15.7±2.213.8±5.6 15.6±3.5 14.8±3.0 4.70±4.8 數(shù)值以平均值±三個受試者的標準偏差表示。F50，氟伏沙明(50 mg)；F100，氟伏沙明(100 mg)；F150，氟伏沙明(150 mg)；F200，氟伏沙明(200 mg)；P20，帕羅西汀(20 m

32、g)；SSRI,氟伏沙明或帕羅西汀表1（續(xù)）帶狀前回尾狀核頭殼核丘腦小腦基線 SSRI基線 SSRI基線 SSRI基線 SSRI基線 SSRI18.3±6.1 11.5±2.634.0±17.6 13.8±3.8 9.32±2.231.2±11.2 14.1±4.3 9.06±1.934.0±8.8 16.4±6.4 11.1±3.529.1±15.1 23.5±8.5 16.5±6.528.2±16.315.3±4.0 8.38

33、77;1.440.1±28.9 12.3±0.8 6.19±0.349.6±1.9 12.6±1.5 6.05±0.4 51.7±4.0 13.7±1.4 8.21±0.439.6±9.1 20.3±6.6 10.1±2.447.1±18.5 22.2±3.0 9.23±1.658.1±10.0 17.4±0.4 6.05±2.365.1±14.2 18.6±2.3 7.88±1.356

34、.7±12.1 17.8±1.6 8.57±1.052.4±8.1 29.6±8.5 9.88±1.9 65.5±6.9 19.9±6.0 7.11±1.261.7±14.0 14.3±3.4 5.01±1.062.1±18.7 15.5±5.7 6.11±1.155.8±20.5 14.9±4.4 6.16±1.157.1±8.9 22.8±8.4 8.22±2.458.5±

35、22.218.0±4.6 18.4±3.8 -5.20±26.8 15.5±2.9 15.0±5.15.10±14.4 16.8±4.4 15.5±1.55.43±14.2 14.7±3.0 15.9±3.1-11.7±35.3 23.3±6.8 23.7±1.9-7.15±28.7圖3. 頂葉皮層和小腦內sigma-1受體結合率與氟伏沙明的劑量或血藥濃度的關系。圖中各點的顏色對應各給藥劑量。心境障礙（包括嚴重抑郁癥和雙相性精神障礙）的精神病理學

36、核心均為認知缺損。有假說稱認知功能障礙緩解后仍然存在，特別是對于躁狂型雙相性精神障礙（39），產生了不良的社會影響。氟伏沙明可能通過其與sigma-1受體的作用，來治療認知缺陷，因此，它可能對有認知缺陷的心境障礙有效。經常在抗精神病治療方案中加入一種輔助藥物以改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知缺陷。一些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，如氟伏沙明和氟西汀，可改善慢性精神分裂癥患者初期的陰性癥狀（40,41）。目前，氟伏沙明對陰性癥狀的詳細作用機制尚不明確。然而，sigma-1受體很可能在氟伏沙明的作用機制中發(fā)揮著作用，當然，為了證實這個觀點，需要進行進一步的研究?？傊?，這些結果也表明，s

37、igma-1受體激動劑（如氟伏沙明）的增加有助于治療有持續(xù)陰性癥狀和認知缺陷的精神分裂癥患者。精神抑郁癥是很難治愈的疾病，其伴隨著高度功能障礙，死亡率顯著高于非精神性抑郁癥（42,43）。有趣的是，已證實氟伏沙明的單一療法可有效治療這種障礙的精神病和抑郁癥狀（44-46）。相反，帕羅西汀的單一療法卻沒有顯示出與氟伏沙明相同的有效性（47）?；谶@些發(fā)現(xiàn)，猜測氟伏沙明的有效性可能歸功于其與腦內sigma-1受體特定的親和力（48,49），表明sigma-1受體在精神抑郁癥中發(fā)揮作用。因此，研究在精神抑郁癥患者腦內11CSA4503與sigma-1受體的結合是否發(fā)生改變可能會很有趣。Miyatak

38、e等（30）報道了SIGMAR1 基因的啟動子區(qū)具有功能性多態(tài)現(xiàn)象（T-485A）。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在健康男性受試者的任何腦區(qū)內，SIGMAR1 基因型與11CSA4503的結合力都無關。這些發(fā)現(xiàn)表明，SIGMAR1 基因多態(tài)性GC-241-240TT可能沒有引起人腦內sigma-1受體的差異，當然，有必要采用更大的樣本進行進一步研究。最后，本研究表明治療劑量的氟伏沙明可與人腦內sigma-1受體結合。這些研究表明sigma-1受體在氟伏沙明的作用機制中發(fā)揮重要作用。(26,33)部分研究得到了日本生物醫(yī)學創(chuàng)新健康科學研究所的促進基礎研究項目的資助（KH和KI，No:06-46）。Dr. H

39、ashimoto報道已收到Solvay Pharmaceuticals的謝禮。Drs.Ishikawa, Ishiwata, Ishii, Kimura, Sakata, Naganawa, Oda,Miyatake, Fujisaki, Shimizu, Shirayama和 Iyo 聲明無利益沖突。我們感謝Masaya Hashimoto博士和Hiroko Tsukinari女士提供的技術援助。本文引用的補充材料可以在網(wǎng)上搜索。參考文獻 1. Owens MJ (2004): Selectivity of antidepressants: from the monoamine hypoth

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