放射的生物效應(yīng)(4)課件

1、放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)3. 電離輻射的生物效應(yīng)電離輻射的生物效應(yīng)一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)三、電離輻射對染色體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷 各類細(xì)胞對輻射的敏感性不一致各類細(xì)胞對輻射的敏感性不一致. .不斷生長、不斷生長、增殖、自我更新的細(xì)胞群對輻射敏感增

2、殖、自我更新的細(xì)胞群對輻射敏感, ,分化成熟分化成熟的細(xì)胞對輻射具有高度耐受性的細(xì)胞對輻射具有高度耐受性, , 淋巴細(xì)胞例外淋巴細(xì)胞例外, , 它分化成熟它分化成熟, ,但屬于高度敏感細(xì)胞但屬于高度敏感細(xì)胞. .造血細(xì)胞、生造血細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等高敏殖細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等高敏; ;膀胱、食道等上皮膀胱、食道等上皮細(xì)胞較敏細(xì)胞較敏; ; 結(jié)締組織、內(nèi)皮細(xì)胞等中敏結(jié)締組織、內(nèi)皮細(xì)胞等中敏; ; 而肌細(xì)而肌細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、成熟的軟骨和骨細(xì)胞低敏。胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、成熟的軟骨和骨細(xì)胞低敏。(一一) 細(xì)胞的輻射敏感性細(xì)胞的輻射敏感性 放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)

3、一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷 有增殖能力的哺乳動(dòng)物細(xì)胞有增殖能力的哺乳動(dòng)物細(xì)胞受一定照射受一定照射, ,一部分喪失增殖一部分喪失增殖能力能力, ,體外培養(yǎng)時(shí)不能形成細(xì)體外培養(yǎng)時(shí)不能形成細(xì)胞團(tuán)胞團(tuán); ;另一部分另一部分“活存活存”細(xì)胞細(xì)胞仍保持增殖能力仍保持增殖能力, ,體外培養(yǎng)時(shí)體外培養(yǎng)時(shí)形成細(xì)胞團(tuán)形成細(xì)胞團(tuán).“.“活存活存”細(xì)胞百細(xì)胞百分率隨照射劑量增加而降低分率隨照射劑量增加而降低. .(二二) 劑量劑量活存曲線活存曲線DqD0細(xì)胞存活百分?jǐn)?shù)細(xì)胞存活百分?jǐn)?shù)Gy放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷一、電離輻射對靶細(xì)胞

4、的損傷 細(xì)胞受到亞致死劑量照射后細(xì)胞受到亞致死劑量照射后, ,主要表現(xiàn)為有絲分裂主要表現(xiàn)為有絲分裂延遲延遲, , 損傷輕重取決于照射時(shí)細(xì)胞所處的周期階段損傷輕重取決于照射時(shí)細(xì)胞所處的周期階段. .不同階段的輻射敏感性不同不同階段的輻射敏感性不同. .處于處于M M期的細(xì)胞受照射期的細(xì)胞受照射很敏感很敏感, ,可引起細(xì)胞即刻死亡或染色體畸變可引起細(xì)胞即刻死亡或染色體畸變.G.G1 1期早期早期對輻射不敏感期對輻射不敏感, ,后期則較敏感后期則較敏感, ,周期較長的細(xì)胞在周期較長的細(xì)胞在G G1 1期受照射可能發(fā)生期受照射可能發(fā)生G G1 1抑制抑制, ,延遲進(jìn)入延遲進(jìn)入S S期期.S.S前期也較

5、前期也較敏感敏感, ,受照可使受照可使DNADNA合成速度變慢合成速度變慢, ,細(xì)胞延遲進(jìn)入細(xì)胞延遲進(jìn)入G G2 2期期.G.G2 2期是對輻射極敏感的階段期是對輻射極敏感的階段, ,處于此期即使較低處于此期即使較低劑量也會由于所需特異蛋白質(zhì)和劑量也會由于所需特異蛋白質(zhì)和RNARNA合成障礙引起長合成障礙引起長時(shí)間分裂延遲時(shí)間分裂延遲, ,也稱也稱“G G2 2阻斷阻斷”。(三三) 細(xì)胞周期的變化細(xì)胞周期的變化放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷 電離輻射作用于機(jī)體電離輻射作用于機(jī)體, ,經(jīng)過原初的物化變化和生經(jīng)過原

6、初的物化變化和生物大分子損傷階段物大分子損傷階段, ,進(jìn)而發(fā)展到細(xì)胞的損傷進(jìn)而發(fā)展到細(xì)胞的損傷, ,包括包括細(xì)胞死亡、有絲分裂延遲或抑制等細(xì)胞死亡、有絲分裂延遲或抑制等. .電離輻射所電離輻射所致哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的致哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的“死亡死亡”有有3 3種：種：1.數(shù)百數(shù)百Gy照射可使細(xì)胞的蛋白質(zhì)凝固照射可使細(xì)胞的蛋白質(zhì)凝固立即死亡立即死亡2.數(shù)十?dāng)?shù)十Gy大劑量照射使細(xì)胞立即終止代謝活動(dòng)大劑量照射使細(xì)胞立即終止代謝活動(dòng) 間期死亡間期死亡3.幾幾Gy照射可使增殖性強(qiáng)的細(xì)胞喪失繼續(xù)增殖的照射可使增殖性強(qiáng)的細(xì)胞喪失繼續(xù)增殖的 能力能力生殖死亡或分裂死亡生殖死亡或分裂死亡(四四) 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡放射的

7、生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷 細(xì)胞接受輻射能量后所引起的損傷不足以細(xì)胞接受輻射能量后所引起的損傷不足以使細(xì)胞致死使細(xì)胞致死, 若給予足夠的時(shí)間若給予足夠的時(shí)間, 則細(xì)胞有可則細(xì)胞有可能對損傷進(jìn)行修復(fù)能對損傷進(jìn)行修復(fù),即亞致死損傷修復(fù)即亞致死損傷修復(fù)SLDR.照射后細(xì)胞暫未死亡照射后細(xì)胞暫未死亡, 但如不進(jìn)行干預(yù)但如不進(jìn)行干預(yù), 細(xì)胞細(xì)胞將會發(fā)生死亡將會發(fā)生死亡, 如果改變細(xì)胞所處狀態(tài)如果改變細(xì)胞所處狀態(tài), 將其將其放在不利于分裂的環(huán)境中放在不利于分裂的環(huán)境中,則受損傷細(xì)胞可得則受損傷細(xì)胞可得到修復(fù)而免于死亡到修復(fù)而

8、免于死亡,此稱為潛在致死損傷修復(fù)此稱為潛在致死損傷修復(fù)PLDR 。(五五) 細(xì)胞損傷后的修復(fù)細(xì)胞損傷后的修復(fù)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng) 輻射致癌是指受照后發(fā)生與所受照病因?qū)W聯(lián)系輻射致癌是指受照后發(fā)生與所受照病因?qū)W聯(lián)系的惡性腫瘤的惡性腫瘤, ,是照射后重要的遠(yuǎn)期效應(yīng)之一是照射后重要的遠(yuǎn)期效應(yīng)之一, ,包括包括實(shí)體瘤誘發(fā)、白血病、骨肉瘤和淋巴肉瘤等實(shí)體瘤誘發(fā)、白血病、骨肉瘤和淋巴肉瘤等, ,屬屬隨機(jī)效應(yīng)隨機(jī)效應(yīng). . 輻射輻射致突變和致癌效應(yīng)都是以遺傳物質(zhì)的改致突變和致癌效應(yīng)都是以遺傳物質(zhì)的改變?yōu)榛A(chǔ)變?yōu)榛?/p>

9、礎(chǔ), , 是輻射防護(hù)中是輻射防護(hù)中2 2項(xiàng)最重要的輻射隨項(xiàng)最重要的輻射隨機(jī)效應(yīng)機(jī)效應(yīng). .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng) 1.電離輻射致突變效應(yīng)電離輻射致突變效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng) 電離輻射引起遺傳物質(zhì)的變化不僅有點(diǎn)突電離輻射引起遺傳物質(zhì)的變化不僅有點(diǎn)突變變( (即指遺傳密碼的改變即指遺傳密碼的改變),),而且染色體結(jié)構(gòu)也而且染色體結(jié)構(gòu)也變化變化. .染色體由染色體由DNADNA和蛋白質(zhì)組成和蛋白質(zhì)組成, ,具有兩方面具有兩方面重要功能重要功能: :一是保持基因順序一是保持基因順序, ,二是保證遺傳二是保證遺傳物質(zhì)在子細(xì)胞中

10、的適當(dāng)分配物質(zhì)在子細(xì)胞中的適當(dāng)分配. .這兩方面變化都這兩方面變化都會引起細(xì)胞遺傳特性的改變會引起細(xì)胞遺傳特性的改變. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng) 2.電離輻射致癌效應(yīng)電離輻射致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng) 電離輻射使癌癥發(fā)病率增高電離輻射使癌癥發(fā)病率增高, ,其致癌效應(yīng)在人體其致癌效應(yīng)在人體細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都已證實(shí). .但輻射引起細(xì)胞惡但輻射引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未完全弄清性轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未完全弄清. .輻射可以是致癌的始動(dòng)輻射可以是致癌的始動(dòng)因子因子, ,也可是促進(jìn)因子也可是促進(jìn)因子. . 對前

11、者研究表明對前者研究表明, ,電離輻射對電離輻射對DNADNA的損傷可能是細(xì)的損傷可能是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要機(jī)制胞惡性轉(zhuǎn)化的重要機(jī)制, , 這與化學(xué)致癌劑的惡性轉(zhuǎn)這與化學(xué)致癌劑的惡性轉(zhuǎn)化效應(yīng)研究一致化效應(yīng)研究一致. .但惡性轉(zhuǎn)化并不等同癌癥但惡性轉(zhuǎn)化并不等同癌癥, ,不論癌不論癌癥起因于一個(gè)還是一群突變細(xì)胞癥起因于一個(gè)還是一群突變細(xì)胞, , 發(fā)展往往需要促發(fā)展往往需要促進(jìn)因子的作用進(jìn)因子的作用, ,比如催乳素僅需小劑量照射就能引比如催乳素僅需小劑量照射就能引起乳腺癌起乳腺癌. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng) 3.電離輻射致癌的劑量電離輻射致癌的劑量效應(yīng)曲線效應(yīng)曲

12、線二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)1 2 3 4 5 6 7 Gy白血病發(fā)生率白血病發(fā)生率 %小劑量小劑量腫瘤誘發(fā)腫瘤誘發(fā)占優(yōu)勢；占優(yōu)勢；大劑量大劑量癌變細(xì)胞癌變細(xì)胞滅活占優(yōu)；滅活占優(yōu)；頂峰頂峰二者持平二者持平放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng) 4.電離輻射致癌的潛伏期電離輻射致癌的潛伏期二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)腫瘤類型腫瘤類型最最 低低平平 均均全部表現(xiàn)期全部表現(xiàn)期白白 血血 病病骨骨 肉肉 瘤瘤甲狀腺癌甲狀腺癌乳乳 腺腺 癌癌其他實(shí)體瘤其他實(shí)體瘤2424510 51510101520232030253025

13、30 40 40 40表表3： 輻射誘發(fā)人體惡性腫瘤的潛伏期（年）輻射誘發(fā)人體惡性腫瘤的潛伏期（年）放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng) 5. 影響影響電離輻射致的主要因素電離輻射致的主要因素二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng)二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng) （1 1）敏感性因素）敏感性因素 （2 2）年齡因素）年齡因素 （3 3）性別因素）性別因素 （4 4）其他因素）其他因素放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)三、電離輻射對染色體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷 人類體細(xì)胞染色體對輻射非常敏感，即使人類體細(xì)胞染色體對輻射非常敏感，即使劑量低于劑量低

14、于0.01Gy,0.01Gy,也能觀察到染色體畸變也能觀察到染色體畸變, ,而而且隨劑量線性增加且隨劑量線性增加. .在一定條件下在一定條件下, ,依據(jù)染色依據(jù)染色體畸變率可估算受照者所受劑量體畸變率可估算受照者所受劑量. .故在輻射防故在輻射防護(hù)中護(hù)中, ,染色體畸變可用做生物劑量指示計(jì)染色體畸變可用做生物劑量指示計(jì). . 染色體是遺傳物質(zhì)的重要載體染色體是遺傳物質(zhì)的重要載體, ,主要由主要由DNADNA和蛋白質(zhì)組成和蛋白質(zhì)組成. .在細(xì)胞分裂時(shí)在細(xì)胞分裂時(shí), ,用堿性染料染用堿性染料染色呈絲狀或棒狀小體色呈絲狀或棒狀小體. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)三

15、、電離輻射對染色體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷 每一物種染色體的形態(tài)每一物種染色體的形態(tài)和數(shù)目是恒定的和數(shù)目是恒定的. .進(jìn)行有性進(jìn)行有性繁殖的生物繁殖的生物, ,體細(xì)胞的染色體細(xì)胞的染色體一般含有體一般含有2 2個(gè)染色體組個(gè)染色體組, ,稱二倍體稱二倍體(2n).(2n).成熟的生殖成熟的生殖細(xì)胞中細(xì)胞中, ,精細(xì)胞和成熟的卵精細(xì)胞和成熟的卵子由于減數(shù)分裂子由于減數(shù)分裂, ,只含一個(gè)只含一個(gè)染色體組染色體組, ,稱單倍體稱單倍體(n),(n),成成熟卵受精成受精卵時(shí)熟卵受精成受精卵時(shí), ,染色染色體恢復(fù)二倍體數(shù)體恢復(fù)二倍體數(shù). .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物

16、效應(yīng)三、電離輻射對染色體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷 電離輻射誘發(fā)染色體畸變的意義目前受到電離輻射誘發(fā)染色體畸變的意義目前受到廣泛重視廣泛重視. .新的輻射效應(yīng)新的輻射效應(yīng)“靶子靶子”學(xué)說學(xué)說, ,正是正是以染色體損傷為基礎(chǔ)的以染色體損傷為基礎(chǔ)的. .細(xì)胞死亡、輻射致細(xì)胞死亡、輻射致癌效應(yīng)、輻射遺傳危害都被看作是細(xì)胞染色癌效應(yīng)、輻射遺傳危害都被看作是細(xì)胞染色體和在染色體上基因突變的結(jié)果體和在染色體上基因突變的結(jié)果. .這種新理這種新理論趨向把輻射損傷的根本原理論趨向把輻射損傷的根本原理, ,歸結(jié)為染色歸結(jié)為染色體損害一元論解釋體損害一元論解釋. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生

17、物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)三、電離輻射對染色體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷 輻射誘發(fā)染輻射誘發(fā)染色體畸變主要色體畸變主要為結(jié)構(gòu)和數(shù)目為結(jié)構(gòu)和數(shù)目改變改變. . 數(shù)目改數(shù)目改變包括變包括 “ “多多倍體倍體”和和“非非整倍體整倍體”. .結(jié)結(jié)構(gòu)的改變最初構(gòu)的改變最初是斷裂是斷裂, ,結(jié)果結(jié)果有原位愈合、有原位愈合、缺失并游離斷缺失并游離斷片、斷端交叉片、斷端交叉重接三個(gè)結(jié)局重接三個(gè)結(jié)局. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)三、電離輻射對染色體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷 電離輻射可誘發(fā)生殖細(xì)胞的染色體畸變電離輻射可誘發(fā)生殖細(xì)胞的染色體畸變, ,也可誘發(fā)體細(xì)胞的染色

18、體畸變也可誘發(fā)體細(xì)胞的染色體畸變. .從潛在危機(jī)從潛在危機(jī)考慮考慮, ,生殖細(xì)胞的染色體畸變具有更重要的生殖細(xì)胞的染色體畸變具有更重要的意義意義. .實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, ,輻射可誘發(fā)精原細(xì)胞易輻射可誘發(fā)精原細(xì)胞易位位, ,劑量越大易位率越高劑量越大易位率越高. .人類某些常染色體人類某些常染色體的部分丟失除導(dǎo)致子代身體和智力的嚴(yán)重缺的部分丟失除導(dǎo)致子代身體和智力的嚴(yán)重缺陷外陷外, ,通常是致命的通常是致命的. .在自發(fā)性流產(chǎn)和死胎中在自發(fā)性流產(chǎn)和死胎中, ,染色體異常的發(fā)病率顯著染色體異常的發(fā)病率顯著. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)三、電離輻射對染色

19、體的損傷三、電離輻射對染色體的損傷 體細(xì)胞染色體畸變的意義體細(xì)胞染色體畸變的意義主要著眼于它和各個(gè)主要著眼于它和各個(gè)疾病之間的關(guān)系疾病之間的關(guān)系, ,包括代謝缺陷、細(xì)胞死亡、壽命包括代謝缺陷、細(xì)胞死亡、壽命縮短以及免疫缺陷等縮短以及免疫缺陷等. .其中最引人注目的是腫瘤與其中最引人注目的是腫瘤與畸變的關(guān)系畸變的關(guān)系. .凡能誘發(fā)惡性腫瘤的各種射線也能誘凡能誘發(fā)惡性腫瘤的各種射線也能誘發(fā)染色體畸變發(fā)染色體畸變, ,而且在許多腫瘤研究中畸變可深入而且在許多腫瘤研究中畸變可深入到染色體和亞染色體水平到染色體和亞染色體水平. .目前已明確腫瘤細(xì)胞均目前已明確腫瘤細(xì)胞均有染色體異?；蚧蚪Y(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常

20、有染色體異?；蚧蚪Y(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常. .深入機(jī)制深入機(jī)制還有待進(jìn)一步研究還有待進(jìn)一步研究. . 目前有人提出了原發(fā)畸變和即發(fā)畸變的概念目前有人提出了原發(fā)畸變和即發(fā)畸變的概念, ,用用以解釋腫瘤染色體復(fù)雜性多樣性和癌變中的意義以解釋腫瘤染色體復(fù)雜性多樣性和癌變中的意義. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 電離輻射作用于機(jī)體后電離輻射作用于機(jī)體后, ,出現(xiàn)形態(tài)變化最早的是造出現(xiàn)形態(tài)變化最早的是造血系統(tǒng)血系統(tǒng). .造血系統(tǒng)包括造血干細(xì)胞、造血微環(huán)境和造造血系統(tǒng)包括造血干細(xì)胞、造血微環(huán)境和造血刺激因子血刺激因子. .輻

21、射對造血器官損傷主要是抑制或破壞輻射對造血器官損傷主要是抑制或破壞造血干細(xì)胞和增殖池細(xì)胞的增殖能力造血干細(xì)胞和增殖池細(xì)胞的增殖能力. .輻射敏感組織輻射敏感組織, ,電離輻射主要是破壞或抑制造血細(xì)胞的增殖能力電離輻射主要是破壞或抑制造血細(xì)胞的增殖能力, ,干干細(xì)胞和幼稚血細(xì)胞的增殖活動(dòng)受射線抑制破壞細(xì)胞和幼稚血細(xì)胞的增殖活動(dòng)受射線抑制破壞, ,引起引起間期死亡或生殖死亡間期死亡或生殖死亡, ,因而增殖池的細(xì)胞數(shù)目大幅減因而增殖池的細(xì)胞數(shù)目大幅減少少. .這是照射后造血細(xì)胞嚴(yán)重缺乏的主要原因。這是照射后造血細(xì)胞嚴(yán)重缺乏的主要原因。(一一) 造血器官造血器官 放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射

22、的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 造血器官各類細(xì)胞輻射敏感程度不同造血器官各類細(xì)胞輻射敏感程度不同. .淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 幼紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞 幼單核細(xì)胞幼單核細(xì)胞 幼粒細(xì)胞幼粒細(xì)胞 巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞 各成熟各成熟血細(xì)胞血細(xì)胞 網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞. . 輻射對機(jī)體損傷輻射對機(jī)體損傷的主要征候是出血的主要征候是出血, ,發(fā)生時(shí)間、部位和嚴(yán)重程度及對發(fā)生時(shí)間、部位和嚴(yán)重程度及對機(jī)體影響都有一定規(guī)律機(jī)體影響都有一定規(guī)律, ,稱電離輻射出血綜合癥稱電離輻射出血綜合癥. . 典典型急性放射病出血主要在皮膚和黏膜型急性放射病出血主要在皮膚和

23、黏膜, ,嚴(yán)重程度與照嚴(yán)重程度與照射劑量成正比射劑量成正比. . 嚴(yán)重病人出血可遍及全身嚴(yán)重病人出血可遍及全身, ,最終導(dǎo)致最終導(dǎo)致貧血貧血. .電離輻射致出血綜合癥主要病變是凝血功能障電離輻射致出血綜合癥主要病變是凝血功能障礙礙. .最后誘發(fā)再生障礙性貧血最后誘發(fā)再生障礙性貧血, ,骨髓纖維化和白血病骨髓纖維化和白血病. .(一一) 造血器官造血器官 放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 胃腸道也是輻射敏感器官之一胃腸道也是輻射敏感器官之一, 尤以小腸尤以小腸最敏感最敏感,胃和結(jié)腸次之胃和結(jié)腸次之. 輻射對胃腸道影

24、響是輻射對胃腸道影響是多方面的多方面的, 最顯著的是受照后早期惡心嘔吐、最顯著的是受照后早期惡心嘔吐、腹瀉及小腸黏膜上皮的損傷腹瀉及小腸黏膜上皮的損傷.輻射對胃腸道的輻射對胃腸道的運(yùn)動(dòng)、吸收、分泌功能也有影響運(yùn)動(dòng)、吸收、分泌功能也有影響,如胃排空延如胃排空延遲遲, 胃酸分泌減少胃酸分泌減少;早期小腸收縮和張力增高早期小腸收縮和張力增高,分泌亢進(jìn)分泌亢進(jìn),腸激酶活力增強(qiáng)腸激酶活力增強(qiáng),但吸收功能降低但吸收功能降低.(二二) 胃腸道胃腸道放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 電離輻射對免疫系統(tǒng)的作用是放射損傷救治的電離輻

25、射對免疫系統(tǒng)的作用是放射損傷救治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)關(guān)鍵環(huán)節(jié), ,受大劑量照射的人在造血障礙的同時(shí)免受大劑量照射的人在造血障礙的同時(shí)免疫系統(tǒng)的功能也嚴(yán)重低下疫系統(tǒng)的功能也嚴(yán)重低下. .表現(xiàn)為免疫活性細(xì)胞數(shù)表現(xiàn)為免疫活性細(xì)胞數(shù)目減少目減少, ,抗體形成抑制或紊亂抗體形成抑制或紊亂, , 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失常失常. .這種異?？沙掷m(xù)數(shù)月這種異常可持續(xù)數(shù)月數(shù)十年數(shù)十年, ,且使病人處于且使病人處于對細(xì)菌、病毒等病原體對細(xì)菌、病毒等病原體, ,和其他損傷因子的高敏狀和其他損傷因子的高敏狀態(tài)態(tài). .因此因此, ,輻射引起的免疫系統(tǒng)效應(yīng)輻射引起的免疫系統(tǒng)效應(yīng), ,愈來愈受到重愈來愈受到重視視. .(

26、三三) 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 系統(tǒng)總體上對電離輻射十分敏感系統(tǒng)總體上對電離輻射十分敏感, ,但不同組織、不同但不同組織、不同細(xì)胞成分和不同免疫反應(yīng)的輻射敏感性有明顯差異細(xì)胞成分和不同免疫反應(yīng)的輻射敏感性有明顯差異. .中中樞免疫器官樞免疫器官( (骨髓、胸腺、淚囊器官骨髓、胸腺、淚囊器官) )和外周免疫器官和外周免疫器官( (淋巴結(jié)、脾臟淋巴結(jié)、脾臟) )都是輻射敏感器官都是輻射敏感器官, ,照射后對液體免疫照射后對液體免疫和器官免疫都有影響和器官免疫都有影響. .但液體免疫較器官免疫

27、敏感性高。但液體免疫較器官免疫敏感性高。 大量照射后胸腺、脾臟和淋巴結(jié)均萎縮大量照射后胸腺、脾臟和淋巴結(jié)均萎縮, ,但程度不同但程度不同: :胸腺發(fā)生雙相變化胸腺發(fā)生雙相變化( (大小和重量大小和重量24h24h最小最小,12,12日恢復(fù)日恢復(fù),20,20日在下降日在下降, ,后緩慢恢復(fù)后緩慢恢復(fù)););脾臟輕于胸腺脾臟輕于胸腺(70%(70%淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞););淋巴結(jié)局部照射后再生迅速淋巴結(jié)局部照射后再生迅速, ,全身照射恢復(fù)慢于脾臟。全身照射恢復(fù)慢于脾臟。(三三) 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器

28、官的作用 急性全身照射急性全身照射對免疫功能影響取決于照射劑量對免疫功能影響取決于照射劑量.一般一般0.5Gy以以上即可顯示輻射對免疫的抑制作用上即可顯示輻射對免疫的抑制作用, ,半數(shù)致死半數(shù)致死量以上的照射后出現(xiàn)免疫功能的全面抑制量以上的照射后出現(xiàn)免疫功能的全面抑制. . 并發(fā)感染是急性放射病死亡的重要原因之一并發(fā)感染是急性放射病死亡的重要原因之一. .受照機(jī)受照機(jī)體的并發(fā)感染主要是體內(nèi)致病菌引起的內(nèi)源性感染體的并發(fā)感染主要是體內(nèi)致病菌引起的內(nèi)源性感染: :電電離輻射使外周血細(xì)胞數(shù)極度下降離輻射使外周血細(xì)胞數(shù)極度下降, ,機(jī)體的免疫系統(tǒng)高度機(jī)體的免疫系統(tǒng)高度抑制抑制, ,喪失對外界的抗病能力

29、喪失對外界的抗病能力, ,使病原微生物繁殖和入使病原微生物繁殖和入侵侵, ,致病作用增強(qiáng)致病作用增強(qiáng). .(三三) 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 慢性低劑量全身照射慢性低劑量全身照射對免疫功能影響取決于每次照對免疫功能影響取決于每次照射劑量、照射量率和累積劑量以及生物種類和觀察的射劑量、照射量率和累積劑量以及生物種類和觀察的免疫學(xué)參數(shù)免疫學(xué)參數(shù).小量值會出現(xiàn)免疫刺激效應(yīng)小量值會出現(xiàn)免疫刺激效應(yīng); 反之可引起反之可引起免疫抑制效應(yīng)免疫抑制效應(yīng)(介入放射人員血液免疫學(xué)指標(biāo)有抑制介入放射人員血液免疫

30、學(xué)指標(biāo)有抑制). 分析輻射致免疫功能遠(yuǎn)期效應(yīng)分析輻射致免疫功能遠(yuǎn)期效應(yīng), ,應(yīng)注意應(yīng)注意2 2種可能性種可能性: :一一是輻射損傷恢復(fù)時(shí)是輻射損傷恢復(fù)時(shí), ,免疫系統(tǒng)功能也恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能也恢復(fù), ,但隨后的老但隨后的老齡化過程加速齡化過程加速, ,因此生命晚期機(jī)體免疫力低于同齡個(gè)體因此生命晚期機(jī)體免疫力低于同齡個(gè)體; ;二是某些情況下二是某些情況下, ,輻射損傷后免役系統(tǒng)并未完全恢復(fù)輻射損傷后免役系統(tǒng)并未完全恢復(fù), ,并隨年齡增長進(jìn)一步衰退并隨年齡增長進(jìn)一步衰退. .兩情況目前尚難完全區(qū)別兩情況目前尚難完全區(qū)別. .(三三) 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放

31、射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 就形態(tài)而言神經(jīng)細(xì)胞對輻射不敏感就形態(tài)而言神經(jīng)細(xì)胞對輻射不敏感, ,需很大劑量需很大劑量才能引起間期死亡才能引起間期死亡. .在亞致死量和致死量照射后在亞致死量和致死量照射后, ,高高級神經(jīng)的活動(dòng)出現(xiàn)先興奮而后抑制級神經(jīng)的活動(dòng)出現(xiàn)先興奮而后抑制, , 最后恢復(fù)的變最后恢復(fù)的變化化. .各階段長短和照射劑量有關(guān)各階段長短和照射劑量有關(guān), , 較小劑量時(shí)較小劑量時(shí), ,興奮興奮期較長期較長, ,或不出現(xiàn)抑制或不出現(xiàn)抑制; ;劑量較大時(shí)劑量較大時(shí), ,則興奮期短則興奮期短, ,較較快轉(zhuǎn)入抑制期快轉(zhuǎn)入抑制期. .自主神經(jīng)系統(tǒng)相似自主神經(jīng)系

32、統(tǒng)相似, ,照射后初期丘腦照射后初期丘腦下部生物電增強(qiáng)下部生物電增強(qiáng), ,興奮性增高興奮性增高, ,神經(jīng)分泌核的分泌增神經(jīng)分泌核的分泌增強(qiáng)強(qiáng). .(四四) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 內(nèi)分泌腺除性腺外形態(tài)上對輻射也不敏感內(nèi)分泌腺除性腺外形態(tài)上對輻射也不敏感.在致死量照射后在致死量照射后,垂體、腎上腺、甲狀腺等功垂體、腎上腺、甲狀腺等功能都出現(xiàn)初期增強(qiáng)能都出現(xiàn)初期增強(qiáng), 分泌增多分泌增多, 隨后功能降低隨后功能降低.損傷的極期腎上腺功能可再次升高損傷的極期腎上腺功能可再次升高.低劑

33、量率低劑量率慢照射時(shí)慢照射時(shí), 腎上腺皮質(zhì)功能常降低腎上腺皮質(zhì)功能常降低, 血漿皮質(zhì)血漿皮質(zhì)醇含量和尿中醇含量和尿中17-烴類固醇排除量減少烴類固醇排除量減少.(四四) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)四、輻射對組織和器官的作用四、輻射對組織和器官的作用 心臟對輻射的敏感性較低，小血管和毛細(xì)心臟對輻射的敏感性較低，小血管和毛細(xì)血管對輻射較敏感血管對輻射較敏感,照射后早期即有毛細(xì)血管照射后早期即有毛細(xì)血管擴(kuò)張，短暫的血流加速后，即出現(xiàn)血流緩慢。擴(kuò)張，短暫的血流加速后，即出現(xiàn)血流緩慢。臨床可見皮膚充血、紅斑等。臨床可見皮膚充血、紅斑等。(五

34、五) 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (一一).).電離輻射對生物大分子的作用電離輻射對生物大分子的作用t生物分子的損傷生物分子的損傷是一切輻射生物效應(yīng)的物質(zhì)是一切輻射生物效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)基礎(chǔ). 生物分子損傷與自由基生成密切相關(guān)生物分子損傷與自由基生成密切相關(guān). 所謂自由基是指一些獨(dú)立存在的所謂自由基是指一些獨(dú)立存在的,帶有多個(gè)不帶有多個(gè)不成對電子的原子、分子、基團(tuán)或離子成對電子的原子、分子、基團(tuán)或離子.自由基自由基最大的特點(diǎn)是壽命短而化學(xué)性質(zhì)異?；钴S最大的特點(diǎn)是壽命短而化學(xué)性質(zhì)異常活躍.比

35、比如如OH(氫氧自由基氫氧自由基)的平均壽命是的平均壽命是 10-9 10-8s,生物分子自由基也多在生物分子自由基也多在10-6 10-4s之間之間.放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (一一).).電離輻射對生物大分子的作用電離輻射對生物大分子的作用1.1. 輻射對生物大分子作用方式輻射對生物大分子作用方式t直接作用直接作用 電離輻射直接引起靶分子電離和激發(fā)電離輻射直接引起靶分子電離和激發(fā)而發(fā)生物理化學(xué)變化而發(fā)生物理化學(xué)變化, ,造成結(jié)構(gòu)和功能損傷的過程造成結(jié)構(gòu)和功能損傷的過程. .t間接作用間接作用 電離輻

36、射作用于生物分子的周圍介質(zhì)電離輻射作用于生物分子的周圍介質(zhì)( (主要是水主要是水) )生成水解自由基生成水解自由基, ,這些自由基再作用于這些自由基再作用于生物分子發(fā)生物理化學(xué)變化生物分子發(fā)生物理化學(xué)變化, ,如生成生物分子自由如生成生物分子自由基基( (次級自由基次級自由基), ), 造成結(jié)構(gòu)和功能損傷的過程造成結(jié)構(gòu)和功能損傷的過程. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (一一).).電離輻射對生物大分子的作用電離輻射對生物大分子的作用2.2.生物分子的損傷與修復(fù)生物分子的損傷與修復(fù)t生物分子自由基生成后迅速

37、起化學(xué)反應(yīng)生物分子自由基生成后迅速起化學(xué)反應(yīng), ,兩個(gè)兩個(gè)自由基不配對電子互相配對自由基不配對電子互相配對, ,或是不配對電子或是不配對電子轉(zhuǎn)移給另一個(gè)分子轉(zhuǎn)移給另一個(gè)分子, ,造成化學(xué)鍵的變化造成化學(xué)鍵的變化, , 引起引起生物分子破壞生物分子破壞. .自由基反應(yīng)能不斷生成新自由自由基反應(yīng)能不斷生成新自由基基, ,繼續(xù)與原反應(yīng)物起反應(yīng)繼續(xù)與原反應(yīng)物起反應(yīng), ,形成連鎖反應(yīng)形成連鎖反應(yīng), ,使使生物分子損傷的數(shù)量不斷擴(kuò)大生物分子損傷的數(shù)量不斷擴(kuò)大, ,直到出現(xiàn)歧化直到出現(xiàn)歧化反應(yīng)反應(yīng), ,生成兩個(gè)穩(wěn)定分子生成兩個(gè)穩(wěn)定分子. .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電

38、離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (一一).).電離輻射對生物大分子的作用電離輻射對生物大分子的作用2.2.生物分子的損傷與修復(fù)生物分子的損傷與修復(fù)t被損傷的生物分子被損傷的生物分子, ,可以通過各種方式進(jìn)可以通過各種方式進(jìn)行修復(fù)行修復(fù). .在自由基反應(yīng)階段若介質(zhì)中存在在自由基反應(yīng)階段若介質(zhì)中存在能供氧的分子能供氧的分子, ,如含巰基化合物如含巰基化合物, , 則生物則生物分子自由基可被修復(fù)分子自由基可被修復(fù). .在有在有O2的情況下的情況下, ,生物分子自由基可被氧化成生物分子自由基可被氧化成 超氧自由基而難以修復(fù)超氧自由基而難以修復(fù). .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放

39、射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (二二).).電離輻射對電離輻射對DNADNA的作用的作用1. DNA分子損傷分子損傷 輻射生物效應(yīng)可造成輻射生物效應(yīng)可造成DNA分子的堿基變分子的堿基變化化, ,使堿基環(huán)破壞、堿基脫落丟失、堿基替使堿基環(huán)破壞、堿基脫落丟失、堿基替代或形成嘧啶二聚體等代或形成嘧啶二聚體等, ,導(dǎo)致導(dǎo)致DNA鏈斷裂和鏈斷裂和DNA交聯(lián)等變化交聯(lián)等變化.DNA鏈斷裂是輻射損傷主鏈斷裂是輻射損傷主要形式要形式. . DNA分子受損傷后分子受損傷后, ,在堿基之間或在堿基之間或堿基與蛋白質(zhì)間形成了共價(jià)鍵堿基與蛋白質(zhì)間形成了共價(jià)鍵, ,

40、發(fā)生發(fā)生 DNA- DNA交聯(lián)交聯(lián), , DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)蛋白質(zhì)交聯(lián), ,即即DNA交聯(lián)交聯(lián). .放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (二二).).電離輻射對電離輻射對DNADNA的作用的作用2. DNA合成抑制合成抑制 DNA合成抑制是敏感的輻射生物效應(yīng)指合成抑制是敏感的輻射生物效應(yīng)指標(biāo)。照射后標(biāo)。照射后DNA合成抑制與合成合成抑制與合成DNA所需所需的的4 4種脫氧核苷酸形成障礙、酶活力受抑制、種脫氧核苷酸形成障礙、酶活力受抑制、DNA模板損傷、啟動(dòng)和調(diào)控模板損傷、啟動(dòng)和調(diào)控DNA合成合成的復(fù)的復(fù)制子減少及

41、能量障礙等均有關(guān)。制子減少及能量障礙等均有關(guān)。放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (二二).).電離輻射對電離輻射對DNADNA的作用的作用3. DNA分解增強(qiáng)分解增強(qiáng) 在在DNA合成抑制的同時(shí)，分解代謝明顯增合成抑制的同時(shí)，分解代謝明顯增強(qiáng)。原因可能是輻射破壞了溶酶體和細(xì)胞核強(qiáng)。原因可能是輻射破壞了溶酶體和細(xì)胞核的膜結(jié)構(gòu)的膜結(jié)構(gòu),DNA酶釋放直接與酶釋放直接與DNA接觸接觸,增加增加了了DNA的降解的降解.在一定劑量范圍內(nèi)在一定劑量范圍內(nèi),降解的程降解的程度確定于照射劑量度確定于照射劑量. 照射后尿中的照射后尿

42、中的DNA代謝代謝產(chǎn)物排出量明顯增多。產(chǎn)物排出量明顯增多。放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (三三).).電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用1. 分子破壞分子破壞 蛋白質(zhì)和酶分子在照射后可發(fā)生結(jié)構(gòu)的破壞蛋白質(zhì)和酶分子在照射后可發(fā)生結(jié)構(gòu)的破壞,包包括肽鍵電離、斷裂括肽鍵電離、斷裂,巰基氧化巰基氧化, 二硫鍵還原二硫鍵還原,旁側(cè)旁側(cè)羥基被氧化等羥基被氧化等, 從而導(dǎo)致蛋白分子功能的改變。從而導(dǎo)致蛋白分子功能的改變。放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平

43、作用五、電離損傷的分子水平作用( (三三).).電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用2. 對合成的影響對合成的影響 輻射對蛋白質(zhì)生物合成的影響較復(fù)雜輻射對蛋白質(zhì)生物合成的影響較復(fù)雜, 可被可被激活激活,也可被抑制也可被抑制,有的呈雙向變化有的呈雙向變化,即先抑制后即先抑制后增強(qiáng)增強(qiáng).但在血清蛋白方面但在血清蛋白方面,照射后血清白蛋白和照射后血清白蛋白和球蛋白含量球蛋白含量 ,和和球蛋白含量球蛋白含量 ,因而蛋白質(zhì)凈因而蛋白質(zhì)凈合成量合成量 。放射的生物效應(yīng)(4)第四章第四章 放射的生物效應(yīng)放射的生物效應(yīng)五、電離損傷的分子水平作用五、電離損傷的分子水平作用( (三三).).電離輻

44、射對蛋白質(zhì)和酶的作用電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用3. 分解代謝增強(qiáng)分解代謝增強(qiáng) 照射后蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)是非常顯著的照射后蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)是非常顯著的,主要是主要是許多蛋白質(zhì)水解酶活力增強(qiáng)許多蛋白質(zhì)水解酶活力增強(qiáng). 比如照射后由于溶酶體比如照射后由于溶酶體被破壞被破壞, 組織蛋白酶釋放組織蛋白酶釋放, 活力明顯增加活力明顯增加,促使細(xì)胞內(nèi)促使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)和細(xì)胞外蛋白質(zhì)分解增強(qiáng).同時(shí)同時(shí),照射后肌體攝取食物照射后肌體攝取食物減少減少,加劇了蛋白質(zhì)分解代謝加劇了蛋白質(zhì)分解代謝,釋放出大量游離氨基酸釋放出大量游離氨基酸. 一部分生糖氨基酸通過作用轉(zhuǎn)化成葡萄糖一部分生糖氨基酸通過作用轉(zhuǎn)

45、化成葡萄糖, 一部分代一部分代謝尿素或其它非蛋白氮謝尿素或其它非蛋白氮,整個(gè)機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)整個(gè)機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài).放射的生物效應(yīng)(4)2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUq!t*

46、w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUl

47、Xo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaM

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49、KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnY(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-

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