氯吡格雷與PPI教程文件

1、氯吡格雷與PPI雙聯(lián)抗血小板的重要性雙聯(lián)抗血小板的重要性斑塊破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血級聯(lián)激活部分閉塞性動脈血栓形成&UA微小血栓栓塞 & Non-STEMI完全性動脈血栓栓塞& ST EMIAdapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.沒有血小板就沒有動脈血栓事件沒有血小板就沒有動脈血栓事件雙聯(lián)抗血小板的重要性雙聯(lián)抗血小板的重要性v指南推薦：指南推薦： 20122012非非STST段抬高型心肌梗死診斷治療指南段抬高型心肌梗死診斷治療指南 20122012中國經皮冠脈介入治療指南中國經皮冠脈介入治療指南 抗

2、血小板治療中國專家共識抗血小板治療中國專家共識 NSTE-ACSNSTE-ACS患者患者, ,無論是否接受無論是否接受PCIPCI，阿司匹林長期維持治療（，阿司匹林長期維持治療（I I，A A）；）； 保守治療的保守治療的NSTE-ACSNSTE-ACS患者，推薦聯(lián)合氯吡格雷至少患者，推薦聯(lián)合氯吡格雷至少1 1個月（個月（I I，A A），）， 最好能延長至最好能延長至1 1年（年（I I，B B）；）； 行行PCIPCI的患者（尤其是植入的患者（尤其是植入DESDES），雙聯(lián)抗血小板至少），雙聯(lián)抗血小板至少1212個月個月 ASA+ 1ASA+ 1種種P2Y12P2Y12受體拮抗劑受體拮抗劑

3、 （氯吡格雷；普拉格雷；替格瑞洛）（氯吡格雷；普拉格雷；替格瑞洛）雙聯(lián)抗血小板的重要性雙聯(lián)抗血小板的重要性v 左主干支架、長支架、重疊支架左主干支架、長支架、重疊支架 支架內血栓高危患者支架內血栓高?；颊遶 GRACEGRACE評分評分165165分，高危，住院期間及出院至分，高危，住院期間及出院至6 6個月病死個月病死率率8%8%v CRUSADECRUSADE出血評分：出血評分：3232分，分，中危中危，出血發(fā)生率，出血發(fā)生率8.6%8.6%雙聯(lián)抗血小板毋庸置疑！雙聯(lián)抗血小板毋庸置疑！抗血小板藥的消化道損傷抗血小板藥的消化道損傷v目前美國約有目前美國約有50005000萬患者服用阿司匹林，

4、萬患者服用阿司匹林，PCIPCI術后術后接受雙抗的患者接受雙抗的患者120120萬。萬。v國內因國內因PCIPCI而需要雙抗的患者而需要雙抗的患者20052005年登記數量為年登記數量為1010萬，萬，20082008年約為年約為1616萬，萬，20112011年超過年超過3030萬。萬?？寡“逅幍南罁p傷抗血小板藥的消化道損傷v雙聯(lián)抗血小板治療：雙聯(lián)抗血小板治療：雙刃劍雙刃劍v 研究表明研究表明, ,阿司匹林可使消化道損傷危險增加阿司匹林可使消化道損傷危險增加2 24 4倍。倍。 一級預防薈萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的發(fā)生一級預防薈萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的發(fā)生 率增加率增

5、加1.371.37倍倍v 幾項臨床研究均證實，雙聯(lián)抗血小板致消化道出血發(fā)生率幾項臨床研究均證實，雙聯(lián)抗血小板致消化道出血發(fā)生率明顯高于單用明顯高于單用1 1種抗血小板藥物，其風險增加種抗血小板藥物，其風險增加2323倍。倍。v 在在VALIANTVALIANT研究中，研究中，1470314703例雙聯(lián)抗血小板治療患者隨訪例雙聯(lián)抗血小板治療患者隨訪6 6個月時，上消化道出血發(fā)生率為個月時，上消化道出血發(fā)生率為0.370.37。v 新型新型ADPADP受體拮抗劑，如普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷受體拮抗劑，如普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷比較的大規(guī)模研究提示可進一步降低心血管事件風險，但比較的大規(guī)模研

6、究提示可進一步降低心血管事件風險，但同時帶來出血風險增加。同時帶來出血風險增加?？寡“逅幍南罁p傷抗血小板藥的消化道損傷阿司匹林消化道損傷機理阿司匹林消化道損傷機理胃粘膜損傷胃粘膜損傷作用于胃黏膜的磷脂層破壞胃粘膜疏水保護屏障，胃內崩解使白三烯等細胞毒性物質釋放抗血小板藥的消化道損傷抗血小板藥的消化道損傷氯吡格雷消化道損傷機理氯吡格雷消化道損傷機理并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生 長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子。長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子。從而阻礙了新生血管生成，妨礙胃潰瘍的愈合。從而阻礙了新生血管生成，妨礙胃潰瘍的愈合。

7、抗血小板藥的消化道損傷抗血小板藥的消化道損傷抗血小板治療消化道損傷風險評估與預防抗血小板治療消化道損傷風險評估與預防評估消化道出血風險（符合下列下列 1項）項） 潰瘍及并發(fā)癥病史 消化道出血史 雙重抗血小板治療或 同時接受抗凝治療需要長期抗血小板治療評估消化道危險因素檢測幽門螺桿菌，若有感染需治療預防性使用PPI或H2RA2種以上危險因素：年齡65歲使用糖皮質激素消化不良或胃食管反流癥狀是是是否抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識. . 中華內科雜志中華內科雜志. 2013:52(3):264-70. 2013:52(3):264-70抑

8、抑酸酸藥藥必必不不可可少少氯吡格雷抵抗定義氯吡格雷抵抗定義v 患者在應用氯吡格雷時血小板未能得到充分的抑制，導患者在應用氯吡格雷時血小板未能得到充分的抑制，導致嚴重不良心血管事件的發(fā)生，這種現象稱為氯吡格雷致嚴重不良心血管事件的發(fā)生，這種現象稱為氯吡格雷抵抗抵抗(Clopidogrel Resistance, CR) 。v目前國際公認的定義：目前國際公認的定義：在光學比濁法的測定方法下，使在光學比濁法的測定方法下，使用用5umol/L5umol/L的的ADPADP作為誘導劑，使用氯吡格雷后最大血小作為誘導劑，使用氯吡格雷后最大血小板聚集較基線值下降板聚集較基線值下降1010定義為氯吡格雷抵抗。

9、定義為氯吡格雷抵抗。 10%-29% 10%-29%稱為低反應；稱為低反應；30%30%為正常反應為正常反應v 氯吡格雷抵抗發(fā)生率的報道從氯吡格雷抵抗發(fā)生率的報道從4.24.2-31-31不等不等 氯吡格雷抵抗危害氯吡格雷抵抗危害CRCR發(fā)生率及臨床意義發(fā)生率及臨床意義Meta分析2525項研究項研究36883688例冠脈支架術后病人例冠脈支架術后病人 CR發(fā)生率21% (95% CI:17%25%)亞急性血栓亞急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11臨床缺血事件臨床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌壞死

10、心肌壞死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P0.00001Am Heart J2007;154:221-231氯吡格雷抵抗的可能機制氯吡格雷抵抗的可能機制臨床危險因素臨床危險因素依從性差依從性差氯吡格雷的生物利用度低氯吡格雷的生物利用度低氯吡格雷使用劑量過低氯吡格雷使用劑量過低藥物藥物- -藥物相互作用藥物相互作用（最重最重 要的因素要的因素 ）內部因素內部因素外部因素外部因素 基因的多態(tài)性（重要因素）基因的多態(tài)性（重要因素）血小板激活途徑的變異血小板激活途徑的變異 氯吡格雷抵抗機制之一

11、氯吡格雷抵抗機制之一v藥物與藥物之間相互作用：藥物與藥物之間相互作用： 他汀與氯吡格雷：他汀與氯吡格雷：爭議爭議 PPIPPI與氯吡格雷：與氯吡格雷： 氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19代謝代謝活性代謝產物活性代謝產物PPI、西咪替丁西咪替丁氯吡格雷與氯吡格雷與PPIv由于不同由于不同PPIPPI對對CYP2C19CYP2C19的親和力不同，抑制強度的親和力不同，抑制強度不同：不同：v 奧美拉唑奧美拉唑= =埃索美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑蘭索拉唑雷貝拉唑泮托拉唑蘭索拉唑雷貝拉唑v 盡管盡管PPIPPI與氯吡格雷在藥代動力學上存在相互作用，并且與氯吡格雷在藥代動力學上存在相互作用，并且體

12、外血小板功能研究證實體外血小板功能研究證實PPIPPI減弱氯吡格雷的抗血小板作減弱氯吡格雷的抗血小板作用。但是，目前并沒有大規(guī)模臨床研究證實用。但是，目前并沒有大規(guī)模臨床研究證實PPIPPI增加服用增加服用氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率。專家共識：專家共識：v H H2 2RARA：療效差于：療效差于PPIPPI、費用低、替代、費用低、替代PPIPPI 法莫替丁，避免使用西咪替丁法莫替丁，避免使用西咪替丁v PPIPPI：是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的：是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選首選藥物藥物 在隨機對照臨床試驗中，在隨機對照

13、臨床試驗中，PPIPPI可使雙聯(lián)抗血小板治可使雙聯(lián)抗血小板治 療患者消化道出血減少療患者消化道出血減少8787。 對于消化道出血高?；颊撸孕枰?lián)合對于消化道出血高?；颊?，仍需要聯(lián)合PPIPPI，建議避，建議避免使用免使用奧美拉唑、埃索美拉唑。奧美拉唑、埃索美拉唑。氯吡格雷說明書氯吡格雷說明書氯吡格雷抵抗的處理策略氯吡格雷抵抗的處理策略去除外因去除外因替代治療替代治療加大劑量(負荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等)其他抗血小板藥(替格瑞洛、普拉格雷）抗凝治療(LMWH等）強化治療強化治療停用拮抗藥物(PPI等)換用影響小的PPI氯吡格雷抵抗的處理策略氯吡格雷抵抗的處理策略P=0.041P=

14、0.56N=129N=126PCI術前氯吡格雷負荷量300mg vs 600mg增加氯吡格雷負荷量：ARMYDA-2研究30天MACE減少而血腫未增加Circulation 2005; 111: 2099 - 2106ISAR-CHOICE-2ISAR-CHOICE-2結果：結果：150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強ADP誘導的血小板聚集率誘導的血小板聚集率P2Y12作用單位作用單位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. 氯吡格雷抵抗的處理策略氯吡格雷抵抗的處理策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑雙聯(lián)三聯(lián)三聯(lián)雙聯(lián)降低降低P2Y12

15、反應單位反應單位增加血小板抑制率增加血小板抑制率我們的治療思路我們的治療思路v 將氯吡格雷劑量加倍將氯吡格雷劑量加倍v 停用經停用經CYP2C19CYP2C19代謝的奧美拉唑，改用抑制代謝的奧美拉唑，改用抑制CYP2C19CYP2C19作用作用小的雷貝拉唑小的雷貝拉唑v 觀察病情變化觀察病情變化v 復查血小板聚集率復查血小板聚集率v 仍為低反應，可考慮換用直接起效的仍為低反應，可考慮換用直接起效的P2Y12P2Y12受體拮抗劑，受體拮抗劑，如替格瑞洛如替格瑞洛總結總結v 高危高危ACSACS患者，雙聯(lián)抗血小板必須的；患者，雙聯(lián)抗血小板必須的；v 使用抗血小板治療，應關注消化道損傷的問題，特別是使用抗血小板治療，應關注消化道損傷的問題，特別是出血高?；颊撸ǔ鲅呶；颊撸?565歲，潰瘍病史、出血史、歲，潰瘍病史、出血史、HPHP感染等感染等），應首選），應首選PPIPPI；v 警惕氯吡格雷與警惕氯吡格雷與PPIPPI相互作用，避免氯吡格雷與相互作用，避免氯吡格雷與奧美拉奧美拉唑、埃索美拉唑唑、埃索美拉唑合用；可選用合用；可選用雷貝拉唑雷貝拉唑v 對于高危、復雜對于高危、復雜PCIPCI術后，建議行血小板聚集率監(jiān)測，術后，建議行血小板聚集率監(jiān)測，早