鈣離子增敏劑對(duì)心衰治療帶來(lái)的治療革命

1、 鈣離子增敏劑于心衰治療 調(diào)節(jié)心臟做工新機(jī)制探討 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科白白 玲玲中國(guó)心力衰竭診治和診療指南. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2):98-122.急性心力衰竭患者預(yù)后很差，住院病死率為3%，而5年病死率高達(dá)60%急性心力衰竭(急性心衰綜合征)：成為成為65歲患者住院的主要原因，其中歲患者住院的主要原因，其中15-20%為新發(fā)心衰為新發(fā)心衰,大大部分為原有心衰的急性加重部分為原有心衰的急性加重病因：CHF急性加重、急性心肌壞死/損傷/血液動(dòng)力學(xué)障礙誘因：心律失常、ACS、急性肺栓、高血壓危象、感染、COPD、CKD、藥物急性心力衰竭是

2、心衰患者死亡的主要原因中國(guó)心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭59%所有其他因素41%據(jù)調(diào)查，我國(guó)心衰死亡患者有59%是死于急性心力衰竭！急性心衰治療的目標(biāo)：急性心衰的搶救與治療首先急性心衰的搶救與治療首先要達(dá)到穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀況的即刻目標(biāo)；要達(dá)到穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀況的即刻目標(biāo)；改善遠(yuǎn)期預(yù)后改善遠(yuǎn)期預(yù)后改善癥狀穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀況提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量提高生存率提高生存率贏得治療時(shí)機(jī)，能夠讓醫(yī)生做出更充分的準(zhǔn)備和綜合性治療方案贏得治療時(shí)機(jī)，能夠讓醫(yī)生做出更充分的準(zhǔn)備和綜合性治療方案急性心衰治療流程硝酸酯類藥物硝普鈉奈西利肽ACEI重組人松弛素-2靜脈使用正靜脈使用正性肌力藥物性肌力

3、藥物正性肌力藥物的推薦正性肌力藥物的推薦 適應(yīng)癥和作用機(jī)制適應(yīng)癥和作用機(jī)制適用于低心排血流綜合適用于低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血癥，如伴有癥狀性低血壓（壓（85mmHg）或心）或心搏量降低伴循環(huán)淤血患搏量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)臟器血液供應(yīng)正性肌力藥物的種類及在心衰治療中的地位洋地黃類正性肌力藥物洋地黃類正性肌力藥物 1997年發(fā)表的年發(fā)表的DIG試驗(yàn)試驗(yàn) ：地高辛確能縮短因心衰加重而入院的住院時(shí)間，但：地高辛確能縮短因心衰加重而入院的住院時(shí)間，但因心衰惡化而死亡發(fā)生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加

4、抵消，所因心衰惡化而死亡發(fā)生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以總死亡率兩組同以總死亡率兩組同 PROVED試驗(yàn)和試驗(yàn)和RADIANCE試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)結(jié)果顯示：地高辛能改善癥狀和心功能，地高辛能改善癥狀和心功能， 對(duì)總死亡率的影響為中性對(duì)總死亡率的影響為中性非洋地黃類正性肌力藥物非洋地黃類正性肌力藥物 B B腎上腺素激動(dòng)劑：腎上腺素激動(dòng)劑：多巴胺多巴胺 、多巴酚丁胺多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑：磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng)米力農(nóng) 細(xì)胞內(nèi)鈣離子增敏劑細(xì)胞內(nèi)鈣離子增敏劑 ：左西孟旦左西孟旦 正常心肌興奮-收縮偶聯(lián)Ca2+濃度是心臟搏動(dòng)時(shí)收縮力的主要因素Ca2+內(nèi)流增加的結(jié)局Ca2+內(nèi)流增

5、加增加死亡率增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張傳統(tǒng)正性肌力藥物機(jī)制與弊端傳統(tǒng)正性肌力藥物機(jī)制與弊端洋地黃類多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑l安全范圍小l不能提高遠(yuǎn)期生存率l不能改善心室舒張功能l急性心衰使用，極易耐受l不能長(zhǎng)期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+內(nèi)流增加Ca2+內(nèi)流增加Ca2+內(nèi)流增加 Ca2+增敏作用-增加心肌收縮力 ATP敏感性K+通道開(kāi)放作用-血管擴(kuò)張 輕度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用機(jī)制左西孟旦屬左西孟旦屬型鈣增敏劑，直接與肌動(dòng)蛋白上的肌鈣蛋白型鈣增敏劑，直

6、接與肌動(dòng)蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力肌球蛋白肌球蛋白肌動(dòng)蛋白肌動(dòng)蛋白肌鈣蛋白肌鈣蛋白 當(dāng)收縮期細(xì)胞內(nèi)當(dāng)收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí)濃度升高時(shí), 此藥與此藥與cTnC結(jié)合結(jié)合,而當(dāng)而當(dāng) 舒張期舒張期Ca2+濃度下降時(shí)濃度下降時(shí),藥物從藥物從cTnC上解離下來(lái)上解離下來(lái),即所謂即所謂 “選擇性收縮期選擇性收縮期Ca2+增敏作用增敏作用”，因此，其在增加心肌，因此，其在增加心肌收收 縮力的同時(shí)縮力的同時(shí)不影響舒

7、張功能不影響舒張功能 增加心肌收縮力的同時(shí)不影響細(xì)胞內(nèi)增加心肌收縮力的同時(shí)不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，不引起濃度，不引起 因因細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常超載導(dǎo)致的心律失常 不需要增加細(xì)胞內(nèi)不需要增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)能，因而轉(zhuǎn)運(yùn)能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量 增加和交感神經(jīng)激活增加和交感神經(jīng)激活左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用為增敏作用為Ca2+ 濃度依賴性濃度依賴性 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收縮力增加心肌收縮力 ATP敏感性敏感性K+通道開(kāi)放作用通道開(kāi)放作用-血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 輕度抑制磷酸二酯酶作用輕度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用機(jī)制中國(guó)心力衰竭診斷和治療指

8、南中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志，中華心血管病雜志，2014，42（2）:98 血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道開(kāi)放，K+外流，超極化狀態(tài) 細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道（T型）難以激活，細(xì)胞外Ca2+ 內(nèi)流減少 同時(shí)又通過(guò)Na+-Ca2+ 交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 外流，增加細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲(chǔ)池中膜結(jié)合的Ca2+ 增加 最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度降低，致使血管平滑肌松弛細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5KATP其對(duì)微血管的擴(kuò)張作用逐級(jí)增強(qiáng)，左西孟旦擴(kuò)張心外膜冠狀動(dòng)脈的同時(shí)也擴(kuò)張心肌內(nèi)

9、阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP左獨(dú)特的作用硝酸酯類：小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T(mén)型鈣通道細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的 KATP左西孟旦對(duì)人冠狀動(dòng)脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用左西孟旦對(duì)人冠狀動(dòng)脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用研究方法研究方法 10例冠心病患者進(jìn)行左、右心導(dǎo)管檢查例冠心病患者進(jìn)行左、右心導(dǎo)管檢查 左西孟旦左西孟旦24ug/kg 10分鐘內(nèi)靜脈注射分鐘內(nèi)靜脈注射 定量冠脈造影定量冠脈造影 基線和用藥基線和用藥30分鐘后檢測(cè)冠脈血流（冠脈內(nèi)多普分鐘后檢測(cè)冠脈血流（冠脈內(nèi)多普 勒導(dǎo)絲）、血流動(dòng)力學(xué)和超聲

10、心動(dòng)圖勒導(dǎo)絲）、血流動(dòng)力學(xué)和超聲心動(dòng)圖Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509超聲心動(dòng)圖指標(biāo)改變超聲心動(dòng)圖指標(biāo)改變左室射血分?jǐn)?shù)增加左室射血分?jǐn)?shù)增加20%，收縮期室壁應(yīng)力減低，收縮期室壁應(yīng)力減低48%Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509冠脈血流增加冠脈血流增加45%冠脈阻力減低冠脈阻力減低36%冠脈內(nèi)徑增加冠脈內(nèi)徑增加10%-11%對(duì)冠脈的影響對(duì)冠脈的影響心肌氧攝取減低心肌氧攝取減低9% 心肌缺血預(yù)處理樣的保護(hù)作用 抑制心肌細(xì)胞凋亡線粒體線粒體KATP通道開(kāi)放具

11、有心肌保護(hù)作用通道開(kāi)放具有心肌保護(hù)作用左西孟旦可激活線粒體左西孟旦可激活線粒體KATP通道，使線粒體內(nèi)膜對(duì)通道，使線粒體內(nèi)膜對(duì)K+通透性增加，通透性增加，線粒體上線粒體上KATP電流增加，可防止線粒體基質(zhì)攣縮和膜間隙擴(kuò)張，促電流增加，可防止線粒體基質(zhì)攣縮和膜間隙擴(kuò)張，促進(jìn)線粒體基質(zhì)膨脹。線粒體基質(zhì)膨脹可刺激電子轉(zhuǎn)換、脂肪酸氧化及進(jìn)線粒體基質(zhì)膨脹。線粒體基質(zhì)膨脹可刺激電子轉(zhuǎn)換、脂肪酸氧化及增加增加ATP的合成，從而改善細(xì)胞的氧化代謝，抵抗心肌缺血的合成，從而改善細(xì)胞的氧化代謝，抵抗心肌缺血/再灌注損再灌注損傷。左西孟旦可通過(guò)開(kāi)放傷。左西孟旦可通過(guò)開(kāi)放KATP通道，預(yù)防鈣超載，穩(wěn)定細(xì)胞膜和線通道，

12、預(yù)防鈣超載，穩(wěn)定細(xì)胞膜和線粒體膜結(jié)構(gòu)，減少氧自由基的產(chǎn)生粒體膜結(jié)構(gòu)，減少氧自由基的產(chǎn)生 姜慧芳，連燕虹，方軍，張永強(qiáng)，高春霖，呂國(guó)義姜慧芳，連燕虹，方軍，張永強(qiáng)，高春霖，呂國(guó)義 心腦血管病防治，心腦血管病防治，2009年年10月月9卷卷5期期左西孟旦的作用European Heart Journal (2006) 27, 19081920 雙重機(jī)制雙重機(jī)制顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀Ca2+濃度依賴性結(jié)合濃度依賴性結(jié)合TnC-激活激活A(yù)TP敏感性敏感性K+通通道道- 不影響細(xì)胞內(nèi)不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度濃度不影響心臟舒張功能不影響心臟舒張功能

13、不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量不增加心肌耗氧量開(kāi)放平滑肌細(xì)胞膜開(kāi)放平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性敏感性K通通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷，擴(kuò)張微血管，降低冠脈循負(fù)荷，擴(kuò)張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量環(huán)阻力，增加冠脈血流量開(kāi)放線粒體膜開(kāi)放線粒體膜ATP敏感性敏感性K通道保通道保護(hù)心肌護(hù)心肌左西孟旦臨床研究左西孟旦臨床研究國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVELIDO 研究設(shè)計(jì) 研究人群 203例嚴(yán)重低排心衰患者（例嚴(yán)重低排心衰患者（LVEF0.35，心指數(shù)

14、，心指數(shù)15mmHg） 隨機(jī)、雙盲、隨機(jī)、雙盲、 分為左西孟旦組（分為左西孟旦組（n=103）和多巴酚丁胺組（）和多巴酚丁胺組（n=100）用藥方法 左西孟旦：左西孟旦：24g/kg，10min靜推，靜推，0.1g/kg/min 24小小 時(shí)，多巴酚丁胺：時(shí)，多巴酚丁胺：5-10g/kg/min持續(xù)靜點(diǎn)持續(xù)靜點(diǎn)研究終點(diǎn)一級(jí)終點(diǎn)：一級(jí)終點(diǎn)：24小時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改善，主要指標(biāo)為心排量小時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改善，主要指標(biāo)為心排量30%，肺楔壓降低，肺楔壓降低25%Lancet 2002; 360: 196202LIDO 研究研究：一級(jí)終點(diǎn)：一級(jí)終點(diǎn)28%15%血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率（%）0%5%10%15%20%2

15、5%30%左西孟旦組左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組多巴酚丁胺組(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦組24H血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率1顯著高于多巴酚丁胺組P = 0022注釋1：血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率指患者心輸出量增加30%且肺動(dòng)脈揳壓降低25%LIDO研究研究左西孟旦提高患者長(zhǎng)期生存率左西孟旦提高患者長(zhǎng)期生存率Lancet 2002; 360: 196202兩組用藥6個(gè)月后死亡率比較20%25%30%35%40%左西孟旦組左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組多巴酚丁胺組(n=100)降低降低31.58%26%38%患者死亡率（患者死亡率（%）P =0.029LIDO研

16、究：研究：安全性良好安全性良好Lancet 2002; 360: 19620271302468101214心絞痛、胸痛和心梗心絞痛、胸痛和心梗心律失常心律失常左西孟旦組（n=103）多巴酚丁胺組（n=100）04事件發(fā)生例數(shù)（人）左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組CASINO試驗(yàn)試驗(yàn) 600例急性失代償性例急性失代償性低低心排心衰心排心衰的患者隨機(jī)比的患者隨機(jī)比較左西孟旦較左西孟旦、多巴酚丁、多巴酚丁胺和安慰劑的療效，胺和安慰劑的療效，主要終點(diǎn)為死亡和因心主要終點(diǎn)為死亡和因心衰惡化再住院。衰惡化再住院。結(jié)束結(jié)束6個(gè)月時(shí)，左西孟旦個(gè)月時(shí)，左西孟旦299例明顯獲益。死亡例明顯獲益。死亡率左西

17、孟旦率左西孟旦 15.3%，多，多巴酚丁胺巴酚丁胺 24.7%，安慰，安慰劑組劑組 39.6% （P 0.05）,故故試驗(yàn)提前終止試驗(yàn)提前終止。RUSSLAN研究研究-左西孟旦左西孟旦治療急性心肌梗死左心衰患者的療效和安全性研究治療急性心肌梗死左心衰患者的療效和安全性研究RUSSLAN研究結(jié)果研究結(jié)果-左西孟旦降低左西孟旦降低24小時(shí)死小時(shí)死亡和心衰惡化聯(lián)合終點(diǎn)亡和心衰惡化聯(lián)合終點(diǎn) RUSSLAN研究結(jié)果研究結(jié)果-左西孟旦降低左西孟旦降低14天死亡率天死亡率 201245項(xiàng)研究，項(xiàng)研究，5480例患者例患者入組人群入組人群左西孟旦左西孟旦對(duì)照對(duì)照左西孟旦組死左西孟旦組死亡率下降亡率下降20%外

18、科外科:左西孟旦組左西孟旦組死亡率下降死亡率下降48%（5.8%vs12.9%)內(nèi)科內(nèi)科:左西孟旦組左西孟旦組死亡率下降死亡率下降33%（20%vs25.6%)17項(xiàng)研究項(xiàng)研究729例患者例患者2011左西孟旦左西孟旦 vs vs 對(duì)照組顯著減低擇期和急癥搭橋死亡率對(duì)照組顯著減低擇期和急癥搭橋死亡率左西孟旦左西孟旦 vs vs 多巴胺、磷酸二酯酶抑制劑、安慰劑多巴胺、磷酸二酯酶抑制劑、安慰劑心指數(shù)心指數(shù)vs 多巴胺多巴胺vs 安慰劑安慰劑vs 磷酸二磷酸二酯酶抑制劑酯酶抑制劑Todd NealeLevoRep研究研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究院外嚴(yán)重心

19、衰患者間歇重復(fù)注射左西孟旦的院外嚴(yán)重心衰患者間歇重復(fù)注射左西孟旦的有效性和安全性有效性和安全性歐洲心衰大會(huì)，里斯本歐洲心衰大會(huì)，里斯本 2013研究為研究為26周，包括周，包括6周治療和周治療和20周的隨訪周的隨訪間歇給藥，每間歇給藥，每2周給藥周給藥1次，次，研究方案研究方案入組了入組了120120例例 IIIIII或或級(jí)患級(jí)患者，在最佳治者，在最佳治療的基礎(chǔ)上至療的基礎(chǔ)上至少穩(wěn)定少穩(wěn)定3 3個(gè)月，個(gè)月，平均年齡平均年齡7070歲，歲，1/31/3為女性，為女性，LVEF=24%LVEF=24%主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 一級(jí)終點(diǎn)：一級(jí)終點(diǎn)： * * 2424周時(shí)周時(shí)6 6分鐘步行距離增加分鐘步行距離

20、增加20%20%以上以上 * * 生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量提高15%15% 二級(jí)終點(diǎn)：二級(jí)終點(diǎn)： * * 8 8周和周和2424周時(shí)無(wú)事件（心血管死亡和心衰住院）生存率周時(shí)無(wú)事件（心血管死亡和心衰住院）生存率 * * 6 6分鐘步行距離和生活質(zhì)量分鐘步行距離和生活質(zhì)量 * * 心血管死亡（分為心律失常死亡和心衰死亡）心血管死亡（分為心律失常死亡和心衰死亡）結(jié)結(jié) 果果8周和周和24周時(shí)周時(shí)6分鐘步行距離和生活質(zhì)量分鐘步行距離和生活質(zhì)量2組無(wú)差異組無(wú)差異24周時(shí)無(wú)事件生存率周時(shí)無(wú)事件生存率（死亡、心臟移植、左室輔助裝置或（死亡、心臟移植、左室輔助裝置或 急性心衰）急性心衰）左西孟旦組顯著高于對(duì)照組左西

21、孟旦組顯著高于對(duì)照組（ 17.4% versus 35.1%, P=0.037 ）8周時(shí)周時(shí)proBNP左西孟旦組顯著低于對(duì)照組左西孟旦組顯著低于對(duì)照組（ 45.5% versus 23.3%, P=0.006 ），），24周時(shí)周時(shí)2組無(wú)差異組無(wú)差異2組組總體不良事件無(wú)顯著性差異總體不良事件無(wú)顯著性差異（左西孟旦組（左西孟旦組 25% vs 對(duì)對(duì) 照組照組16%, P=0.26)，左西孟旦組，左西孟旦組有低血壓傾向有低血壓傾向(24% vs 14%, P=0.25)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進(jìn)展性心衰專家共識(shí)來(lái)自15個(gè)國(guó)家的30位專家，在復(fù)習(xí)和討論了現(xiàn)

22、有資料的基礎(chǔ)上，對(duì)左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行了推薦2014薈萃分析重復(fù)使用左西孟旦顯著降低死亡率Meta-analysis: reduction in mortality rates using repetitive levosimendan therapy.共識(shí)于共識(shí)于2015年年2月月25日在線發(fā)表日在線發(fā)表http:/ 6.175心臟手術(shù)術(shù)前和圍術(shù)期推薦使用左西孟旦的專家共識(shí)心功能不全心功能不全顯著增加心臟手術(shù)患者死亡率顯著增加心臟手術(shù)患者死亡率Wkly., 139 (2009), pp. 110116患者死亡率的多變量分析建議哪些患者人群使用？建議哪些患者人群使用？哪種心臟手術(shù)