生產(chǎn)工藝驗證培訓

1、 工藝驗證工藝驗證 技技 術術 部部 2012年年5月月第一部分第一部分 驗證與確認的關系驗證與確認的關系第二部分第二部分 驗證的步驟驗證的步驟第三部分第三部分 驗證的文件管理驗證的文件管理第四部分第四部分 工藝驗證工藝驗證企業(yè)在驗證工作中可能存在的問題企業(yè)在驗證工作中可能存在的問題 對各種驗證之間、確認與驗證之間關系不明確對各種驗證之間、確認與驗證之間關系不明確 對對2010版版GMP的有關驗證和確認的要求不明確的有關驗證和確認的要求不明確 缺乏資源，特別是缺乏足夠經(jīng)驗和知識的人員缺乏資源，特別是缺乏足夠經(jīng)驗和知識的人員 缺乏完善的驗證文件體系，低水平的文件設計缺乏完善的驗證文件體系，低水平

2、的文件設計 驗證和確認工作不真實的問題驗證和確認工作不真實的問題第一部分第一部分 驗證與確認的關系驗證與確認的關系驗證或確認基本定義驗證或確認基本定義 驗證的定義：驗證的定義： 證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動。統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動。 確認的定義：確認的定義： 證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。期結果的一系列活動。驗證與確認的關系驗證與確認的關系 驗證和確認本質上是相同的概念驗證和確認本質上是相同的概念 確認通常用于（硬件）廠房、設施、設備和

3、確認通常用于（硬件）廠房、設施、設備和檢驗儀器檢驗儀器 驗證則用于（軟件）生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、驗證則用于（軟件）生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法或系統(tǒng)。檢驗方法或系統(tǒng)。 通常情況下，確認是驗證的前提，驗證是確通常情況下，確認是驗證的前提，驗證是確認的延伸。認的延伸。驗證或確認的作用驗證或確認的作用 保證產(chǎn)品安全有效，不使用戶承擔健保證產(chǎn)品安全有效，不使用戶承擔健康的風險康的風險 符合法律法規(guī)的要求符合法律法規(guī)的要求 降低質量成本降低質量成本 確保工藝的可靠性、重現(xiàn)性、可控性確保工藝的可靠性、重現(xiàn)性、可控性風險評估與風險評估與“確認或驗證確認或驗證”的關的關系系 “確認或驗證確認或驗證”的范圍：就是

4、通過風險評估，的范圍：就是通過風險評估，確定確認或驗證的項目。確定確認或驗證的項目。 “確認或驗證確認或驗證”的程度：即風險程度不同的的程度：即風險程度不同的項目，所需的關注程度不同，從而采取的項目，所需的關注程度不同，從而采取的確認或驗證的深度、廣度及手段也不同。確認或驗證的深度、廣度及手段也不同。第二部分第二部分 驗證的步驟驗證的步驟驗證步驟驗證步驟驗證主計劃：企業(yè)應制訂驗證主計劃，主計劃應包驗證主計劃：企業(yè)應制訂驗證主計劃，主計劃應包括：設備設施、生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、括：設備設施、生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證等中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)

5、的驗證等 驗證隊伍：驗證隊伍：專（兼）職人員。專（兼）職人員。 驗證計劃：驗證計劃：按驗證主計劃制訂工藝驗證方案。按驗證主計劃制訂工藝驗證方案。 驗證實施：驗證實施：打印輸出原始數(shù)據(jù)；顯示計算過程；記錄所有偏差。打印輸出原始數(shù)據(jù)；顯示計算過程；記錄所有偏差。 最終驗證報告：最終驗證報告：20分鐘規(guī)則。分鐘規(guī)則。 文件存檔：文件存檔： 再驗證及驗證維護：驗證后應建立日常監(jiān)控計劃。再驗證及驗證維護：驗證后應建立日常監(jiān)控計劃。驗證方案驗證方案 重現(xiàn)性（要驗證三批）和規(guī)模重現(xiàn)性（要驗證三批）和規(guī)模 進行進行“最差情況最差情況”下的挑戰(zhàn)性研究下的挑戰(zhàn)性研究 驗證方案應盡可能的簡捷、具體驗證方案應盡可能的

6、簡捷、具體 提供的檢測報告提供的檢測報告應包括所有信息應包括所有信息 盡可能的確定關鍵變量和變化范圍盡可能的確定關鍵變量和變化范圍 具體的取樣方法具體的取樣方法 可靠的檢測方法可靠的檢測方法 明確操作人員并進行培訓明確操作人員并進行培訓 （尤其是增加的特定項目）（尤其是增加的特定項目） 驗證方案可以采取多種形式：驗證方案可以采取多種形式： 按實際情況設計驗證方案按實際情況設計驗證方案 第三部分第三部分 驗證文件的管理驗證文件的管理驗證文件管理驗證文件管理 驗證方案應當明確規(guī)定所要進行的驗證類型驗證方案應當明確規(guī)定所要進行的驗證類型（回顧性驗證、預驗證、同步驗證）和驗（回顧性驗證、預驗證、同步驗

7、證）和驗證批的批數(shù)。證批的批數(shù)。 驗證過程中出現(xiàn)的偏差，應在驗證報告中進驗證過程中出現(xiàn)的偏差，應在驗證報告中進行充分的解釋。應闡述結論和整改措施。行充分的解釋。應闡述結論和整改措施。對于影響產(chǎn)品質量或者導致產(chǎn)品質量不合對于影響產(chǎn)品質量或者導致產(chǎn)品質量不合格的重大偏差應該在驗證報告中進行充分格的重大偏差應該在驗證報告中進行充分地解釋。地解釋。驗證文件管理驗證文件管理 驗證文件包括：程序、計劃、方案、操作指驗證文件包括：程序、計劃、方案、操作指導、運行記錄、結論等所有與驗證活動有導、運行記錄、結論等所有與驗證活動有關的書面和電子化的、可作為證據(jù)的文檔。關的書面和電子化的、可作為證據(jù)的文檔。 驗證方

8、案的審核應當包括質量部門和其他指驗證方案的審核應當包括質量部門和其他指定的部門，并且要有支持驗證的授權。定的部門，并且要有支持驗證的授權。 應在驗證方案中規(guī)定驗證參數(shù)可接受的標準應在驗證方案中規(guī)定驗證參數(shù)可接受的標準, 以衡量驗證是否成功或失敗。以衡量驗證是否成功或失敗。驗證文件管理驗證文件管理 驗證完成后應當形成一份對應于驗證方案的驗證完成后應當形成一份對應于驗證方案的驗證報告，概括得到的結果，說明發(fā)現(xiàn)的驗證報告，概括得到的結果，說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差，并做出必要的結論，包括為整任何偏差，并做出必要的結論，包括為整改而必須做的變更。改而必須做的變更。 驗證方案、驗證報告以及驗證過程中的各種驗證方

9、案、驗證報告以及驗證過程中的各種記錄，原件由記錄，原件由QA 部整理存檔。驗證方案及部整理存檔。驗證方案及驗證報告可復印發(fā)給驗證小組成員，其發(fā)驗證報告可復印發(fā)給驗證小組成員，其發(fā)放、收回、使用、存檔、修訂及銷毀。放、收回、使用、存檔、修訂及銷毀。第四部分第四部分 工工 藝藝 驗驗 證證工藝驗證工藝驗證 工藝驗證的定義：工藝驗證的定義： 收集并評估從工藝設計階段一直到商業(yè)化收集并評估從工藝設計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學證據(jù)，生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質產(chǎn)證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質產(chǎn)品。品。 工藝驗證的目標：工藝驗證的目標： 證

10、明一批產(chǎn)品內部和批與批之間的質量的證明一批產(chǎn)品內部和批與批之間的質量的均一性、重復性、穩(wěn)定性、可控性。均一性、重復性、穩(wěn)定性、可控性。 FDA指南將工藝驗證分為以下三個階段指南將工藝驗證分為以下三個階段 第一階段第一階段- 工藝設計：根據(jù)工藝開發(fā)及放大工藝設計：根據(jù)工藝開發(fā)及放大活動所獲得的知識，確定商業(yè)生產(chǎn)工藝。活動所獲得的知識，確定商業(yè)生產(chǎn)工藝。 第二階段第二階段- 工藝確認：確認商業(yè)化生產(chǎn)工藝工藝確認：確認商業(yè)化生產(chǎn)工藝重現(xiàn)性能力的階段（現(xiàn)國內理解的驗證）。重現(xiàn)性能力的階段（現(xiàn)國內理解的驗證）。 第三階段第三階段- (持續(xù)工藝核查持續(xù)工藝核查)，持續(xù)保證常規(guī)，持續(xù)保證常規(guī)生產(chǎn)工藝處于受控

11、狀態(tài)生產(chǎn)工藝處于受控狀態(tài)(核對，確定，證實核對，確定，證實)，因此，第三階段可理解為生產(chǎn)工藝的日常因此，第三階段可理解為生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)控及改進。監(jiān)控及改進。工藝驗證的生命周期工藝驗證的生命周期 工藝驗證生命周期的概念：將產(chǎn)品與工藝驗證生命周期的概念：將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝確認、日常工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝確認、日常商業(yè)生產(chǎn)中處于受控狀態(tài)連接在一起。商業(yè)生產(chǎn)中處于受控狀態(tài)連接在一起。 工藝驗證必須體現(xiàn)工藝驗證必須體現(xiàn)3大理念大理念 現(xiàn)代藥品研發(fā)的理念；現(xiàn)代藥品研發(fā)的理念； 質量風險管理；質量風險管理； 質量管理體系的理念。質量管理體系的理念。 工藝驗證的地位工藝驗證的地位 驗證是藥品生產(chǎn)

12、及質量管理中一個全驗證是藥品生產(chǎn)及質量管理中一個全方位的質量活動，是實施方位的質量活動，是實施GMP的基礎。的基礎。 工藝和系統(tǒng)驗證是達到藥品安全、有工藝和系統(tǒng)驗證是達到藥品安全、有效、質量可控的目標的根本條件。效、質量可控的目標的根本條件。工藝驗證的關聯(lián)性工藝驗證的關聯(lián)性摘自摘自10版版GMP原文原文(部分部分)： 工藝規(guī)程應當包括對生產(chǎn)場所和所用設備的說明工藝規(guī)程應當包括對生產(chǎn)場所和所用設備的說明（如操作間的位置和編號、設備型號和編號等）；（如操作間的位置和編號、設備型號和編號等）； 批生產(chǎn)記錄的內容應當包括：相關生產(chǎn)操作或活批生產(chǎn)記錄的內容應當包括：相關生產(chǎn)操作或活動，動， 以及所用主要

13、生產(chǎn)設備的編號；以及所用主要生產(chǎn)設備的編號； 用于驗證的批生產(chǎn)記錄，應在記錄中進行標記。用于驗證的批生產(chǎn)記錄，應在記錄中進行標記。 待（工藝和系統(tǒng)等）驗證工作結束后，依據(jù)驗證待（工藝和系統(tǒng)等）驗證工作結束后，依據(jù)驗證報告的結果，得出結論。需要重新進行驗證，或報告的結果，得出結論。需要重新進行驗證，或是符合預期驗證結果下發(fā)工藝規(guī)程（操作規(guī)程）。是符合預期驗證結果下發(fā)工藝規(guī)程（操作規(guī)程）。工藝驗證的種類、運行次數(shù)：工藝驗證的種類、運行次數(shù)： 前驗證（預驗證）：工藝正式投入使用前必須完前驗證（預驗證）：工藝正式投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。（原料藥生產(chǎn)工藝）成并達到設定要求的驗證。（原料藥

14、生產(chǎn)工藝）連續(xù)合格連續(xù)合格3批。批。 同步驗證（前驗證的特殊形式）：生產(chǎn)中在某項同步驗證（前驗證的特殊形式）：生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。連續(xù)合格工藝運行的同時進行的驗證。連續(xù)合格3批。批。 回顧性驗證：用歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎，證回顧性驗證：用歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎，證實正式生產(chǎn)工藝條件使用性的驗證。所有批次中實正式生產(chǎn)工藝條件使用性的驗證。所有批次中20-30批（至少批（至少20批）。批）。 再驗證：一項工藝經(jīng)過驗證并在使用一個階段以再驗證：一項工藝經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。后進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移?；仡櫺则炞C回顧

15、性驗證 回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應有足夠多的批次生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充?；仡櫺则炞C獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充?；仡櫺则炞C適用于下列情況：適用于下列情況： 關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定； 已設定合適的中間控制項目和合格標準；已設定合適的中間控制項目和合格標準； 除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的除操作人員失誤或設備故障外，從未

16、出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；工藝或產(chǎn)品不合格的問題； 已明確原料藥的雜質情況。已明確原料藥的雜質情況。需重新進行工藝驗證的類型需重新進行工藝驗證的類型 原輔料變更原輔料變更 與藥品直接接觸的包裝材料變更與藥品直接接觸的包裝材料變更 生產(chǎn)設備（影響藥品質量的、主要的）生產(chǎn)設備（影響藥品質量的、主要的）變更變更 生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）變更生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）變更 生產(chǎn)工藝（包括批次量）生產(chǎn)工藝（包括批次量） 檢驗方法檢驗方法工藝驗證周期的關聯(lián)因素工藝驗證周期的關聯(lián)因素 生產(chǎn)量生產(chǎn)量 風險評估結果風險評估結果 設備驗證設備驗證未到再驗證或確認時限的，不必在申未到再驗證或確認時限的，不必在申請請201

17、0版版GMP認證時，全部進行一次認證時，全部進行一次再驗證或確認再驗證或確認企業(yè)可依據(jù)自身情況自定企業(yè)可依據(jù)自身情況自定工藝驗證實施的前提準備條件工藝驗證實施的前提準備條件空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)已經(jīng)空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)已經(jīng)過驗證合格；過驗證合格；生產(chǎn)設備已完成儀器的校正、安裝確認與運生產(chǎn)設備已完成儀器的校正、安裝確認與運行確認行確認檢驗方法已通過驗證檢驗方法已通過驗證原輔料、內包裝材料、外包裝材料供應商已原輔料、內包裝材料、外包裝材料供應商已經(jīng)過質量審計經(jīng)過質量審計人員培訓結束人員培訓結束標準規(guī)程和操作過程（標準規(guī)程和操作過程（“工藝工藝”）已建立）已建立關鍵工藝步驟

18、關鍵工藝步驟 并不是所有的工藝步驟都需要驗證并不是所有的工藝步驟都需要驗證 要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上 關鍵步驟包括：關鍵步驟包括： 任何改變產(chǎn)品形狀的步驟任何改變產(chǎn)品形狀的步驟 所有影響產(chǎn)品均一性的步驟所有影響產(chǎn)品均一性的步驟 所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟 包括延長儲存的步驟包括延長儲存的步驟關鍵工藝參數(shù)關鍵工藝參數(shù) 工藝驗證中應對工藝驗證中應對“關鍵工藝參數(shù)關鍵工藝參數(shù)”進行監(jiān)測進行監(jiān)測并以記錄形式存放在驗證文件中。并以記錄形式存放在驗證文件中。 “關鍵工藝參數(shù)關鍵工藝參數(shù)”包括如下幾個方面：溫度、包括如下幾個方面：溫度、壓力（真空）、重量、質量、體積、程度、壓力（真空）、重量、質量、體積、程度、濃度、濃度、pH 值